全 文 ：≈v 蒋新国 1药物的鼻腔黏膜吸收 1 中国新药杂志 oussv otukttl }
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≈w 石森林 o徐莲英 1 脑部疾病的鼻腔给药研究 1 中药新药与临床
药理 oussw otxkul }twx1
≈x 郑俊民 1 经皮给药新剂型 1北京 }人民卫生出版社 ot||z1usx1
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±¤¶¤¯ °∏¦²¶¤²©µ¤·1 Ιντ ϑ πηαρµ ot|{t okzl }vtz1
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≈{ 罗明生 o高天惠 1 药剂辅料大全 1 成都 }四川科学技术出版社 o
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Πρεπαρατιον οφ Ξιονγγυι νασαλσπραψσ ανδ ιτσ εϖαλυατιον ιν ρελεασε
ιν ϖιτρο ανδ αβσορπτιον ιν ϖιϖο
≤∞≠¤±2∏±t o¬2¬¬¤±t o ≠ ²±ª2∏±o u¨ o∞ ¬±ªv
(t1 Ινστιτυτε οφ Χινεσε Ματερια Μεδιχα , Χηινα Αχαδεµψ οφ Χηινεσε Μεδιχαλ Σχιενχεσ , Βειϕινγ tsszss , Χηινα ;
u1 Χαπιταλ Υνιϖερσιτψ οφ Μεδιχαλ Σχιενχεσ , Βειϕινγ tsssxw , Χηινα ;
v1 Γυανγξι Υνιϖερσιτψ οφ Τραδιτιοναλ Χηινεσε Μεδιχινε , Ναννινγ xvssst , Χηινα)
[ Αβστραχτ] Οβϕεχτιϖε : ײ¶·∏§¼ ÷¬²±ªª∏¬±¤¶¤¯ ¶³µ¤¼¶¤±§¬·¶ √¨¤¯∏¤·¬²±¬± µ¨¯¨ ¤¶¨ ιν ϖιτρο ¤±§¤¥¶²µ³·¬²± ιν ϖιϖο1 Μετηοδ : ∞¶·¤¥2
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¶²µ³·¬²±1 Ρεσυλτ : ׫¨ ²³·¬°∏° ³µ¨¶¦µ¬³·¬²± º¤¶}°¨ °∏¯ ±¨ ×2t s1vx h o∞⁄× s1u h o°∞wss t h o¬¤±·«¤± ª∏° s1u h ~·µ²¯¤°¬±¨ }µ¬ª«·
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[ Κεψ ωορδσ] ÷¬²±ªª∏¬±¤¶¤¯ ¶³µ¤¼¶~µ¨¯¨ ¤¶¨ ιν ϖιτρο ~¤¥¶²µ³·¬²± ιν ϖιϖο
≈责任编辑 刘
≈收稿日期 ussx2sy2s{
≈基金项目 国家自然科学基金项目kvswzut|{l ~国家中医药管理局项目ksw2sx°xsl ~广东省自然科学基金项目kswtsxwxsl
≈通讯作者 3袁旭江 oר¯ }ksuslvwszw{ts o∞2°¤¬¯}¬¼∏¤±1¬ tyv1¦²°
复方丹参缓释片中水溶性成分体外释放度研究
朱盛山 o袁旭江 3 o李苑新
k广东药学院 中药开发研究所 o广东 广州 xtsuuwl
≈摘要 目的 }研究复方丹参缓释片溶出度 o探索中药复方缓释制剂的评价方法 ∀方法 }采用转篮法和高效液
相色谱指纹图谱评价 ∀结果 }通过对 y个时间点进行取样测定 o丹参缓释片水溶性成分能够比较均衡的释放出来 o
具有一致的均衡释放行为 o从丹酚酸
的释放行为来看较符合 ¬ª∏¦«¬方程释放 o以人参皂苷 ªt的释放行为来看
较符合零级释放 ∀结论 }丹参缓释片水溶性成分溶出度具有良好的缓释行为 ∀方法快速 !简便稳定 o可用于评价复
方丹参缓释片水溶性成分体外释放度 ∀
≈关键词 复方丹参缓释片 ~体外释放度 ~°≤
≈中图分类号 u{v ≈文献标识码 ≈文章编号 tsst2xvsukussylst2ssvz2sw
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第 vt卷第 t期
ussy年 t月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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¤±∏¤µ¼oussy
复方丹参片由上海中药二厂于 t|zx年研制 o
5中国药典6usss年版一部收载品种 o由丹参 !三七 !
冰片组成 o具有活血化瘀 o理气止痛之功能 o用于治
疗冠心病 !心绞痛≈t ∀复方丹参缓释片是在复方丹
参片的基础上进行剂型改进而成 o由丹参提取物 !三
七提取物和冰片以及相关辅料组成 ∀采用高效液相
色谱指纹图谱法对中药缓释制剂中的水溶性成分进
行均衡释放评价 o以考察丹参 !三七中的主要成分是
否能够均衡溶出释放 o试图阐明中药复方缓释制剂
多种成分的释放行为和机制等 ∀
1 仪器和试药
°¯ s¯s高效液相色谱仪 }四元泵 o在线脱气体 o
自动进样器 o柱温箱 o可变波长检测器 o°≤∞ 色
谱工作站 ∀电子天平k德国 ≥¤µ·²µ¬∏¶
≥tuw≥l !智能
溶出试验仪k天津大学无线电厂 ≥ p {l ∀
丹参酮 µ 对照品kszyy2usssttl !丹酚酸
对
照品 kszyw2usswsul !人参皂苷 ªt 对照品 kszsv2
usssuutlk中国药品生物制品检定所l o甲醇 !乙腈为
色谱试剂 o其余试剂均为分析纯 o水为双蒸水 ∀丹参
提取物k美晨药业有限公司l o复方丹参片k市售产
品l o复方丹参缓释片k批号 ussxwustl !三七提取物 !
冰片k广东药学院中药开发研究所l ∀
2 方法
211 对照品溶液的制备
分别取丹酚酸
!人参皂苷 ªt对照品适量 o精
密称取 o加甲醇溶解并稀释制成含量为每毫升含
|{ ot{s Λªo作为对照品溶液 ∀
分别取缺三七样品和缺丹参样品适量 o加水制
成一定含量的溶液 o作为阴性对照品溶液 ∀
212 供试品溶液的制备
取丹参缓释片 t片 o碾碎 o加水 t sss °o搅拌
至全部溶解 o取 t °水液用 s1wx Λ微孔滤膜滤过 o
作为供试品溶液 ∀
213 方法学考察
21311 色谱条件 ° ⁄≥柱kw1y °° ≅ txs °° ox
Λ°l o流动相乙腈2s1sx h酸水溶液k按一定的比例洗
脱l o流速 t1s °#°¬±pt o柱温 vs ε ∀
21312 波长的选择 三七的成分主要为人参皂苷 o
其吸收波长在末端 o最大吸收为 usv ±° ~丹参水溶
性成分为丹酚酸 o其波长为 uss ∗ vss ±°均有吸收 o
因此通过比较不同波长的分析图谱 o最终选定以
usv ±°为分析测定波长 o能够同时对丹酚酸和人参
皂苷等多种成分进行测定 !分析评价 ∀
21313 精密度试验 取供试品 o置自动进样器中并
依法重复进样 y次 o结果各峰的峰面积和保留时间
≥⁄均小于 u1s h k ν yl ∀表明精密度良好 ∀
21314 稳定性试验 取供试品 o置自动进样器中并
依法在 t ou ow oy ots ouw «进样测定 o结果各峰的峰面
积和保留时间 ≥⁄均小于 t1x h k ν yl ∀表明稳定
性良好 ∀
21315 重复性试验 取同一样品 x份 o按照供试品
制备方法制备 o并分别置自动进样器中并依法进样
测定 o结果各峰的峰面积和保留时间 ≥⁄均小于
v1t h k ν yl ∀表明重复性良好 ∀
21316 专属性试验 主要考察三七成分与丹参水
溶性成分之间的专属性 ∀分别取人参皂苷 ªt !丹
酚酸
对照品 !缺三七阴性对照品 !缺丹参阴性对
照品溶液 o置自动进样器中依法进样测定 o比较不
同成分的分离情况和专属性 o结果表明 o人参皂苷
ªt与丹酚酸
等丹参水溶性成分能够达到完全分
离 o互不干扰 o丹参和三七各自的阴性对照品也无干
扰 o三七和丹参均具有专属性 ∀如图 t ∗ x ∀
图 t 复方丹参缓释片 °≤ 图
图 u 丹酚酸
对照品 °≤ 图
图 v 人参皂苷 ªt对照品 °≤ 图
214 溶出度测定
按照5中国药典6ussx年版第二部附录 ÷ ⁄项
下释放度测定法第一法对丹参缓释片进行体外释放
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第 vt卷第 t期
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中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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图 w 缺三七阴性样品 °≤ 图
图 x 缺丹参阴性样品 °≤ 图
度初步试验 o以 t sss °纯化水为溶出介质 o转速
tss µ#°¬±pt o温度kvz1s ? s1xl ε o转篮进入释放池
计时 o在第 t ou ow oy o{ ots «后取样 o每次取样 x °
k同时补充等体积相同温度的溶出介质l o用 s1wx
Λ°微孔滤膜滤过 o依法按照高效液相色谱法分别对
各个时间点样品进行测定 ∀复方丹参片选择在 ts o
us ovs ows °¬±进行溶出测定 ∀
3 结果
311 复方丹参缓释片溶出度结果 对高效液相色
谱法所测定得到的图谱和数据进行统计 o分析 o结果
表明 o高效液相色谱图中主要由 |个成分峰组成 o所
有峰分离度良好 o稳定性高 o响应灵敏 o塔板数均在
x sss以上 ∀其中 o保留时间 y1z °¬±处为人参皂苷
ªt o保留时间 {1u °¬±处为丹酚酸
∀由于 ts «后
溶出基本完成 o因此只对前 x个取样点进行计算 !分
析 o描绘出累积释放百分率2时间的体外释放曲线 ∀
结果如图 y和图 z ∀
图 y 复方丹参缓释片水溶性成分释放曲线
1|个水溶性成分累积释放曲线 ~
1ªt !丹酚酸
的累积释放曲线
图 z 复方丹参缓释片水溶性成分 y个时间
释放点 °≤图谱比较
由图 y释放曲线和图 z总峰图谱可以看出 o复
方丹参缓释片中三七皂苷 ªt和丹酚酸
等 |个水
溶性成分释放曲线基本呈现一致释放速率 o表明复
方丹参缓释片水溶性成分能够比较均衡的释放出
来 o具有一致的均衡释放行为 ∀对所有峰的释放曲
线进行零级方程 !一级方程和 ¬ª∏¦«¬方程等释药模
型的拟合 o以主要成分 ªt !丹酚酸
为例 o结果如
表 t ∀
表 t ªt !丹酚酸
释药模型的拟合结果
拟合方式 ªt 丹酚酸
零级方程 ψ s1s|z wzξ n s1tsw tw , Ρu s1||w t ψ s1tsx vuξ n s1s|ww z , Ρu s1||u x
一级方程 ψ s1uw| wξ p s1tw{ t , Ρu s1|zs v ψ s1vts vξ p s1uzu , Ρu s1|ww v
¬ª∏¦«¬方程 ψ s1vzx tzξ p s1utv zt , Ρu s1||v v ψ s1wsy ywξ p s1uxt wt , Ρu s1||z |
可见 o从 ªt的缓释行为来看较符合零级方程 o
以丹酚酸
的释放行为来看则符合 ¬ª∏¦«¬方程 o表
明了复方丹参缓释片的水溶性成分具有良好的缓释
行为 o以 ¬ª∏¦«¬方程释放行为较为接近 ∀
312 复方丹参片溶出结果 复方丹参普通片的溶
出高效液相色谱图与缓释片基本一致 o在 u{ °¬±全
部溶解完成 o其中 ªt !丹酚酸
的累积释放曲线如
图 { ∀
4 讨论
复方丹参缓释片是在复方丹参片的基础上进行
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Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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图 { 复方丹参普通片中 ªt !丹酚酸
的累积释放曲线
剂型改进而成 o由丹参提取物 !三七提取物和冰片组
成 ∀ 5中国药典6一部没有相关的缓释制剂及其释放
度收载 o故笔者按5中国药典6ussx年版第二部附录
÷÷ ⁄项下采用转篮法对复方丹参缓释片溶出度进
行初步研究 o并试图阐明中药复方缓释制剂多种成
分的释放行为和机制 ∀由于中药复方成分复杂 o如
何科学评价中药缓释制剂体外释药过程是一个急待
解决的问题 ∀
中药成分复杂 o用一般的化学缓释制剂技术研
究复方丹参缓释片中发现 o三七成分 !丹参成分以及
冰片各自的释放行为存在很大的差别 o往往有些成
分释放快 o有的慢 o必定影响了片剂的疗效 o因此 o首
先对复杂成分均衡释放进行研究 o单独一个成分的
释放行为难以体现整个片剂中成分的的释放行为 ∀
如果片剂中大多成分甚至全部成分能够按等比
例的释放出来 o将有利于控制整个片剂的质量 ∀本
研究采用 °≤指纹图谱法对复方丹参缓释片释放
度进行测定 ∀
采用 °≤对中药缓释制剂中的水溶性成分进
行评价 o以考察丹参 !三七等所含的主要成分是否能
够均衡溶出释放 ∀结果表明 o研制的复方丹参缓释
片中水溶性成分具有较好的释放度 o基本能够表现
出一致的释放行为 ∀特别是采用高效液相指纹图谱
法进行分离分析 o能够同时评价丹酚酸和三七皂苷
等多种成分的释放情况 o体现了复杂成分的均衡释
放 ∀对主要成分 ªt !丹酚酸
等水溶性成分的释
放曲线进行释药模型的拟合 o结果比较接近 ¬ª∏¦«¬
方程释放行为 ∀数据统计未将第 y个时间点进行统
计 o因为 { «制剂溶出已到了 {x h以上 o{ «后溶出
变缓 o因此未将其列入统计 ∀
复方丹参缓释片还含有另一部分难溶于水的
主要成分k冰片和丹参酮类等l o挥发性成分特别
是水溶性差的成分由于药典没有相应的测定方
法 o拟采用萃取法联合 ≤2≥联用技术对冰片进
行评价 o同时采用紫外分光光度法对丹参酮进行
同步评价 o该部分成分的体外释放度评价有待进
一步研究报道 ∀
≈参考文献
≈t 中国药典 1 一部 1usss1xt{1
Στυδψ ον τηε ωατερ2σολυβλε χοµ ποσιτιον ρελεασε οφ χοµ πουνδ
∆ανσηεν συσταινεδ2ρελεασεταβλετ
≥«¨ ±2¶«¤±ªo ≠÷∏2¬¤±ªo ≠∏¤±2¬¬±
( Γυανγδονγ Χολλεγε οφ Πηαρµαχψ, Γυανγζηου xtsuuw , Χηινα)
[ Αβστραχτ] Οβϕεχτιϖε : ײ¶·∏§¼ ²±·«¨ µ¨¯¨ ¤¶¨ ²©¦²°³²∏±§⁄¤±¶«¨ ±¶∏¶·¤¬±¨ §2µ¨¯¨ ¤¶¨ ·¤¥¯ ·¨¤±§·«¨ √¨¤¯∏¤·¨ ° ·¨«²§²©≤«¬±¨ ¶¨ °¤·¨2
µ¬¤¯ ° §¨¬¦¤¦²°³²∏±§¶∏¶·¤¬±¨ §2µ¨¯¨ ¤¶¨ ³µ¨³¤µ¤·¬²±1 Μετηοδ : ²·¤·¬±ª¥¤¶®¨·° ·¨«²§¤±§°≤ º µ¨¨ °¨³¯²¼¨ §1 Ρεσυλτ : ׫µ²∏ª«·«¨ §¨·¨µ2
°¬±¤·¬²± ²©y·¬° 2¨³²¬±·¶¤°³¯ ¶¨o·«¨ º¤·¨µ2¶²¯∏¥¯¨¦²°³²¶¬·¬²±¶²©¦²°³²∏±§ ⁄¤±¶«¨ ± ¶∏¶·¤¬±¨ §2µ¨¯¨ ¤¶¨ ·¤¥¯ ·¨«¤§¤ • ¨¯ 2¯¥¤¯¤±¦¨§µ¨¯¨ ¤¶¨
¥¨ «¤√¬²µº¬·«¤½¨ µ²2ªµ¤§¨ µ¨¯¨ ¤¶¨ °²§¨¯²µ¬ª∏¦«¬µ¨¯¨ ¤¶¨ °²§¨ 1¯ Χονχλυσιον : ≤²°³²∏±§⁄¤±¶«¨ ±¶∏¶·¤¬±¨ §2µ¨¯¨ ¤¶¨ ·¤¥¯ ·¨«¤§¤½¨ µ²2ªµ¤§¨
µ¨¯¨ ¤¶¨ °²§¨ 1¯ ׫¨ ° ·¨«²§º¤¶µ¤³¬§¤±§¶·¤¥¯¨¤±§¦²∏¯§¥¨ ¤³³¯¬¨§·² √¨¤¯∏¤·¨·«¨ º¤·¨µ2¶²¯∏¥¯¨¦²°³²¶¬·¬²± µ¨¯¨ ¤¶¨ ²©¦²°³²∏±§⁄¤±¶«¨ ±
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[ Κεψ ωορδσ] ¦²°³²∏±§⁄¤±¶«¨ ± ¶∏¶·¤¬±¨ §2µ¨¯¨ ¤¶¨ ·¤¥¯ ·¨~¶∏¶·¤¬±¨ §2µ¨¯¨ ¤¶¨ ~ °≤
≈责任编辑 刘
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第 vt卷第 t期
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中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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