全 文 ：关于缓控释制剂的处方优化指标
洪燕龙t o冯 怡u 3 o徐德生t
kt1上海中医药大学 附属曙光医院 o上海 usssut ~
u1上海中医药大学 中药学院 o上海 ustusv l
≈摘要  体外释放度是固体制剂质量控制的重要指标之一 ∀它是生物等效性评价的重要指标 o也是缓控释制
剂处方优化 !稳定性考察 !生产过程的质量控制等方面的重要参数 ∀本研究对近年来国内缓控释制剂处方优化的
指标 o包括相似因子和偏离度的应用进行了比较 ∀
≈关键词  缓控释制剂 ~处方优化 ~体外释放度 ~相似因子 ~偏离度
≈中图分类号  • u{v ≈文献标识码  „ ≈文章编号  tsst2xvsukussylst2sstx2sv
≈收稿日期  ussx2sz2tv
≈通讯作者  3冯怡 oר¯ }ksutlxtvuuw|v o∞2°¤¬¯}©¼¬ƒ √¬³1
¶¬±¤1¦²°
缓释控释制剂 k¶∏¶·¤¬±¨ § µ¨¯¨ ¤¶¨ ¤±§ ¦²±·µ²¯¯¨ § µ¨¯¨ ¤¶¨
³µ¨³¤µ¤·¬²±¶l是指与普通制剂相比 o药物治疗作用持久 o毒副
作用低 o用药次数减少的制剂 ∀体外释放度kµ¨¯¨ ¤¶¨ ιν ϖιτροl
是缓释控释制剂质量评价的重要指标之一 o同时也是缓控释
制剂处方优化的重要参数 ∀
由于缓控释制剂在释药过程中释药速率不断发生变化 o
只能用非线性体外释放曲线或符合一定模式的方程来表示 o
因此在实际的缓控释制剂处方优化过程中 o虽然多采用正交
试验设计 !均匀试验设计或者结合多元线性回归分析 o但都
需要用一个简单的参数进行量化评价 ∀很多药学工作者通
过对体外释放度的深入考察 o提出了不同的优化指标 o使处
方优化更容易量化并进行相应的数据分析 o从而取得一定的
优化结果 ∀
1 单点优化法
单点优化法是指在释放曲线上选择一个时间点的累积
释放度为优化指标的方法 o多选择 Θu≈ Θν为药物在第/ ν0时
间k«l的累积释放百分率 o以下同 或 Θx或 Θ{等为指标 o也有
选择 Τxs为指标 ∀如磷酸川芎嗪缓释片≈t 的研制以 Θu 越小
越好为标准 o选择了正交试验的最佳处方 o但以此配方的片
剂作了全面性质考察 o发现 y «时的释放度为 wy1z h otu «时
的释放度为 y|1s h o均不符合药典要求 o后又进行了相应的
处方调整 ∀曾环想等≈u 以 Τxs越大越好为判断标准 o优选正
交试验的最佳处方 o取得了较好的实验结果 ∀
2 双点优化法
双点优化法是指在释放曲线上选择 u个时间点的累积
释放度为优化指标的方法 o但在时间点的选择上有所差异 ∀
如臧志和等在研究芦丁控释片≈v 和诺贝酯缓释片≈w 中 Θu和
Θts o兼顾了处方是否有突释和是否释放完全两个方面 o即综
合评分 Ψ€ tss p Θu n Θts o取得了满意得结果 ∀赵瑞芝在研
究大黄控释片≈x 也采用了相同的评价指标 ∀陈晓燕等在研
制布洛芬缓释片≈y 和尼美舒利缓释片≈z 时评价指标的选择
除考虑 Θu 和 Θz 外 o还考虑了相关系数和外观 o并赋予相应
的权重系数 o即 Ψ€ k Θtr Θt最大值 ≅ usl n k Θzr Θz最大值 ≅ vsl n
k相关系数r相关系数最大值 ≅ usl n k外观值r外观值最大
值 ≅ vsl ∀
3 释放区间优化法
释放区间是反映各点的释放度偏离规定释放度或理想
释放度的程度大小的综合指标≈{  ∀它的建立是基于制剂理
想释放度的规定 o如5中国药典6usss年版二部对缓控释制剂
的体外释放度有相应的要求 }第一点 ou ∗ v «累积释放率约
vs h ~第二点 o累积释放率约 xs h ~最后的取样时间点 o累积
释放率约 zx h ∀美国药典k ½ ½ µl也有相应的要求 }在 v oy o
tu «的累积释放率分别为 us h ∗ ws h owx h ∗ zx h和 zx h以
上 ∀如蔡翠芳等≈|  选择指标 Ψ € ρ Θu p vx ρ n ρ Θy p
zs ρ n ρ Θts p |s ρ ~王琳等≈ts 选择 Ψ€ ρ Θu p vz1x ρ n ρ Θw p
xz1x ρ n ρ Θ{ p {u1x ρ ~而邓蓉玲等≈tt 则选择 Ψ € k Θu p
tsl ≅ kvsp Θul n k Θ{ p wsl ≅ kys p Θ{l n k Θtw p zsl ≅ ktss p
Θtwl o虽然在选择时间点和对应的标准不尽一致 o但都不仅兼
顾了突释点和释放完全点 o还考虑了释药特性 o且 ≠ 得分越
低 o表明与所选的标准接近 ∀高迎春等≈tu 以 Ψ € Θts p
≈k Θu p vslu n k Θx p xslu tru为指标亦有异曲同工之妙 ∀
4 综合指标优化法
411 拟合因子
拟合因子≈tv k©¬·©¤¦·²µl包括相似因子 φuk¶¬°¬¯¤µ¬·¼ ©¤¦·²µl
和差异因子 φtk§¬©©¨µ¨±¦¨ ©¤¦·²µl o符合 ƒ⁄„指导原则中有关相
似性的定量分析 ∀
φt € Ε
ν
τ€ t
ρ Ρτ p Ττ ρ Ε
ν
τ€ t
Ρτ ~
φu € xs¯ ²ª t n tν Ε
ν
τ€ t
( Ρτ p Ττ)u
p s1x
≅ tss
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第 vt卷第 t期
ussy年 t月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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¤±∏¤µ¼oussy
其中相似因子 φu被 ƒ⁄„推荐为比较 u条释放曲线相似
性的首选方法 o因此 φu在缓控释制剂处方优化的评价指标中
应用较多 ∀当 φu在 xs ∗ tss时 o表明 u种制剂的体外释放度
相似或者等同 ∀如吴学明等≈tw 以 φu为指标优化了尼索地平
双层渗透泵片的处方 o体外释放度与国外缓释片相似 oφu €
yu1t ~磺酸多沙唑嗪 k§²¬¤½²¶¬± ° ¶¨¼¯¤·¨l由美国辉瑞公司研发
k专利保护期己过l o赵颖等≈tx 为研制其亲水凝胶骨架片 o采
用正交试验优化法考察了羟丙基乙基纤维素k‹°≤l规格 !
用量及乳糖用量 o以相似因子 φu 为评价指标 o实验结果选用
‹°≤ Žtx 为主要控释材料 o用量为 wt h o乳糖用量为
xu h o最优处方验证结果 φu € zx1u o认为最优处方制剂与参比
制剂释药无差别 ∀壬苯醇醚阴道用缓释凝胶的处方优化≈ty 
也取得相同的结果 ∀当取样时间点增多 o拟合因子进行相似
性的定量测量就更为准确 o因此广泛应用于有参比制剂的缓
控释制剂处方优化中 ∀但是拟合因子同时具有一定的局限
性≈tz  o对单组释放度数据不能适用 o在缓控释制剂的新药开
发尤其是中药缓控释制剂的新药开发中由于缺乏参比制剂
而限制其应用 ∀
412 偏离度
偏离度k§¨√¬¤·¬²± ⁄∞∂l的概念由陆兵等≈t{ 提出 o将实际
处方和理想处方在整个药物释放周期中体外释放百分数速
率之间的平均差异 o即两条速率曲线之间的面积除以释放周
期定义为偏离度 ∀偏离度的提出基于这样的假设 }对于大多
数缓控释制剂 o药物主要通过扩散释放进入周围生理环境 o
其体外释放行为可以用经验公式 Μτ/ Μ] € κτν来描述 o式中
ν的大小根据制剂形状及其释放机理不同介于 s1wv ∗ t1ss ∀
理想制剂和实际处方的体外释放方程分别符合方程 }Πs €
κτs和 Πξ € κτξ o从而求得 ⁄∞∂ ∀该报道采用 t{ku ≅ vzl正交表
考察了高分子基质 °„的分子质量及其用量 !药物剂量及存
在状态 !植入剂制备方法及体外释放试验方法 y个因素对纳
曲酮植入剂释放的影响 o以考察因素的一次方 !二次方和因
素 Β , Χ, ∆之间的一级交互作用为自变量 o以 ⁄∞∂ 为应变量
进行多元线性回归 ∀
⁄∞∂ € s1zut Β p t1u|s ∆ p u1x|t Φn s1yyy ∆u p s1{z| Φu n
s1ux| Βp s1w|x Β∆ p s1wy{Χ∆ n w1|yz ∀回归方程经 Φ检验 o
方程各自变量经 τ检验具有显著相关意义 ∀由回归方程也
可知 o因素 Α和因素 Ε 对所考察处方的偏离度值没有影响
k Ё s1tl o其余因素均可能对不同处方偏离度值产生影响 ∀
根据方差分析和回归方程的结果确定各因素的最优水平 o得
到了满意的优化处方 ∀
本研究综述了多种缓控释制剂处方优化的参数 o但笔者
认为难以用一个单一的指标来评价制剂的质量 o该指标应该
是根据多个指标的加权代数或通过对各指标优化区间的重
叠来完成 ∀正如陆兵等≈t{ 所言 }还会有其他更合理的指标
应用于缓控释制剂的处方优化 o使制剂 o尤其是缓控释制剂
的处方优化工作更科学 !更经济 ∀
≈参考文献 
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东药学院学报 oussv ot|kvl }utw1
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缓释片的制备工艺 1 华西药学杂志 ousss otxkxl }vxu1
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芬骨架缓释微丸 1 沈阳药科大学学报 oussv ouskxl }vtv1
≈ts  王 琳 o程 刚 o郝秀华 o等 1 甲氧氯普胺速释层与萘普生钠
缓释层双层片的处方筛选及优化 1 中国药学杂志 oussw ov|
kyl }wv|1
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释药的研究 1 华西药学杂志 ousst otykwl }uyx1
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选及优化 1 中国医院药学杂志 oussw ouwkvl }tx|1
≈tv  ²²µ¨  • oƒ¯ ¤±±¨ µ‹ ‹ q ¤·«¨ °¤·¬¦¤¯ ¦²°³¤µ¬¶²±²©§¬¶¶²¯∏·¬²± ³µ²2
©¬¯¨ ¶1 Πηαρµ Τεχηνολot||y ouskyl }yw1
≈tw  吴学明 o聂淑芳 o张 宁 o等 1 尼索地平双层渗透泵片的制备
及其体外释放度的考察 1 中国药学杂志 oussw ov|ktl }wy1
≈tx  王成伟 o唐 星 o姚家荣 o等 1 壬苯醇醚阴道用缓释凝胶的研
制 1 沈阳药科大学学报 oussw outkwl }uwx1
≈ty  赵 颖 o聂淑芳 o刘志东 o等 1 甲磺酸多滗唑嗪亲水凝胶骨架
片的制备及体外释放率 1 中国医药工业杂志 oussw ovxkxl }
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指标 1 中国医药工业杂志 ot||| ovsk{l }vw{1
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第 vt卷第 t期
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中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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Στυδψ ον ινδεξ φορ φορµ υλατιον οπτιµιζατιον οφ συσταινεδ
ορ χοντρολλεδ ρελεασεδ δοσαγεφορµσ
‹’‘Š ≠¤±2¯ ²±ªoƒ∞‘Š ≠¬o ÷˜ ⁄¨ 2¶«¨ ±ª
(t1 Σηυγυανγ Ηοσπιταλ, Σηανγηαι Υνιϖερσιτψ οφ Τραδιτιοναλ Χηινεσε Μεδιχινε , Σηανγηαι usssut , Χηινα ;
u1 Σχηοολ οφ Πηαρµαχψ, Σηανγηαι Υνιϖερσιτψ οφ Τραδιτιοναλ Χηινεσε Μεδιχινε , Σηανγηαι ustusv , Χηινα)
[ Αβστραχτ] • ¨¯ ¤¨¶¨ ιν ϖιτρזּ²±¨ ²©·«¨ ¬±§¨ ¬¨ ¶©²µ ∏´¤¯¬·¼¦²±·µ²¯ ²©¶²¯¬§§²¶¤ª¨ ©²µ°¶1 Œ·¬¶±²·²±¯¼·«¨ ¬°³²µ·¤±·¬±§¨ ¬¨ ¶©²µ √¨¤¯∏2
¤·¬²± ²©¥¬²¨ ∏´¬√¤¯ ±¨¦¨ o¤¯¶²·«¨ ¬°³²µ·¤±·³¤µ¤° ·¨¨µ²©©²µ°∏¯¤·¬²± ²³·¬°¬½¤·¬²±o¶·∏§¼ ²©·«¨ ¶·¤¥¬¯¬·¼ ¤±§ ∏´¤¯¬·¼ ¦²±·µ²¯ º¬·«¬± ³µ²§∏¦¬±ª²©
¶∏¶·¤¬±¨ §²µ¦²±·µ²¯¯¨ §µ¨¯¨ ¤¶¨ §²¶¤ª¨ ©²µ°¶1 ׫¨ µ¨√¬¨º ¬¶·«¨ ¶·∏§¼ ²±¬±§¨¬©²µ©²µ°∏¯¤·¬²± ²³·¬°¬½¤·¬²± ²©¶∏¶·¤¬±¨ §²µ¦²±·µ²¯¯¨ §µ¨¯¨ ¤¶¨§
§²¶¨ª¨ ©²µ°¶¬± ≤«¬±¤¶¬±¦¨ t||| o¬±¦¯∏§¬±ª·«¨ ¤³³¯¬¦¤·¬²± ²©¶¬°¬¯¤µ¬·¼©¤¦·²µ¤±§§¨√¬¤·¬²±1
[ Κεψ ωορδσ] ¶∏¶·¤¬±¨ §²µ¦²±·µ²¯¯¨ §µ¨¯¨ ¤¶¨ §²¶¤ª¨ ©²µ°¶~©²µ° ∏¯¤·¬²± ²³·¬°¬½¤·¬²±~µ¨¯¨ ¤¶¨ ιν ϖιτρο ~¶¬°¬¯¤µ¬·¼©¤¦·²µ~§¨√¬¤·¬²±
≈责任编辑 刘  
第六届德彪奖颁奖仪式在北京隆重举行
第六届/德彪2≤≤• ƒ中国奖0颁奖仪式于 ussx年 ts月 us日在北京国际会议中心隆重举行 ∀颁奖仪式由/德彪2≤≤• ƒ中国
奖0秘书长 o前中国科学院上海药物研究所所长 o中国科学院院士陈凯先教授及德彪奖主席 o法国药政局抗肿瘤药评委会主
席 oŒŠ• i⁄主任 o欧洲著名肿瘤专家 ° „µ°¤±§教授主持 ∀另有多名国内外著名的学者和肿瘤专家出席了颁奖仪式 o给各获奖
者颁发了奖状 !奖杯和奖金 ∀本届德彪奖获奖项目是 }一等奖 }李松 }军事医学科学院毒物研究所/抗肿瘤药物 uw的研制0 ~二
等奖 }藏敬五 }上海生命科学院健康研究中心/类风湿性关节炎治疗性 ×细胞疫苗和肽疫苗制剂的临床应用0 ~三等奖 }林莉萍 }
中国科学院上海药物研究所/广谱型蛋白酪氨酸激酶抑制剂 ׎Œ系列化合物抗肿瘤作用与机理研究0 ∀参会的数位鼓励奖获
得者也一同上台领奖 ∀
/德彪2≤≤• ƒ0中国奖是由瑞士德彪集团和中国癌症基金会于 t||w年创立 o旨在鼓励创新药物的发展 o寻找和发现科学家
和发明家 o将他们的成果产业化 ∀德彪奖迄今已连续举办了六届 o中外评委本着 }/实事求是 !公正透明0的原则 o发掘了一批既
有相当学术水平 o又有一定开发应用前景的科研项目 o并对一些项目提供了深入研究的方向或开发建议 ∀第三届德彪奖一等
奖获奖项目抗老年痴呆的/石杉碱甲衍生物 ×2t0成功进入国际开发 o便是最好的佐证 ∀ ×2t通过德彪药业的桥梁 o成为中国
首个拥有自主知识产权而进入国际多中心双盲对照 µ期临床试验的一类新药 o并有可能在不久的将来获得国际注册上市 ∀
植物化学分类学与数量分类学讲习班k第 x期l招生通知
为了培养高校及科研院所植物学分类学与数量分类学师资 !科技骨干及博士生 o特举办本讲习班 ∀
t1教师及教材 }植物化学分类学由周荣汉k中国药科大学教授l讲授 o5植物化学分类学6kussx年版l上海科学技术出版
社 ~数量分类学由徐克学k中国科学院植物研究所研究员l讲授 o5数量分类学6kt||w年版l科学出版社 ∀u1 开办时间 }ussy年 x
月中旬k为期 y天l ∀v1 地点 }浙江省金华市 ∀w1 报名 }本期招收学员 xs名 ∀要求学员具有高等教学及植物化学基础 ∀报名
时请报送学员姓名 !性别 !学历或经历 o并缴纳报名费 tss元k不再退还 o计在学费内l o经审核同意后 o通知入学 ∀x1 费用 }每位
学员交学费k含教材费l{ss元 ∀食宿统一安排 o费用自理 ∀y1 通讯人员地址 }utsss| o南京中国药科大学 ut{信箱夏少杰或电
子信箱 }¦³∏¬¶­ƒ tyv q¦²° k中国自然资源学会天然药物资源专业委员会l
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Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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