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Modulation of the activities and mRNA expression of cytochrome P450 isoenzymes in rat liver by Panax gingseng and coadministration with Veratrum nigrum

人参、藜芦合用对大鼠肝P450酶活性及mRNA表达的调控作用



全 文 :人参 !藜芦合用
对大鼠肝 °wxs酶活性及 °• ‘„表达的调控作用
王宇光 o高 月 3 o柴彪新 o陈 鹏 o谭洪玲 o赵永红 o肖成荣 o孙圆媛 o朱力军
k军事医学科学院 放射医学研究所 药理毒理研究室 o北京 tss{xsl
≈摘要  目的 }研究中药十八反中人参与藜芦合用对 °wxs同工酶在酶活性及 °• ‘„水平的调控作用 ∀方法 }采
用紫外分光光度法测定大鼠肝微粒体细胞色素 °wxs与细胞色素 ¥x含量及氨基比林 Ν2脱甲基酶k„°‘⁄l !对硝基苯酚
羟化酶k π‘°‹l活性 ∀采用 • ×2°≤• 技术检测大鼠肝中 x 种 °wxs 同工酶 ≤≠°t„t o≤≠°u…tru o≤≠°u≤tt o≤≠°u∞t 及
≤≠°v„t °• ‘„ 的表达 ∀结果 }人参与藜芦合用可明显降低 °wxs蛋白含量 o可降低细胞色素 ¥x的含量 o单药及其与藜
芦配伍都能使 „°‘⁄活性下降 ∀在 °• ‘„水平上 o藜芦可诱导 ≤≠°u≤tt的基因表达 o与人参合用后却使得 ≤≠°u≤tt的
表达下降 ∀藜芦与人参配伍诱导了 ≤≠°t„t的表达 ∀人参可抑制 ≤≠°u…tru的基因表达 o与藜芦合用后却明显诱导了
≤≠°u…tru的表达 o人参与藜芦合用后也明显诱导了 ≤≠°v„t的表达 ∀结论 }人参与藜芦配伍前后对一些 ≤≠°亚型调
控作用发生明显变化 o可能存在基于药物代谢酶机理的相反作用 o需进一步结合代谢研究加以综合分析 o阐明相反作
用的机理 ∀
≈关键词  十八反 ~细胞色素 °wxs ~逆转录聚合酶链式反应 ~药物相互作用
≈中图分类号  • u{x qx ≈文献标识码  „ ≈文章编号  tsst2xvsukusswlsw2svyy2sx
细胞色素 °wxsk¦¼·²¦«µ²°¨ °wxsl氧化酶系统是
对许多内源性和外源性物质进行 ´相氧化代谢的主
要酶类≈t  o其主要位于肝脏中 ∀许多外源性物质包
括治疗药物 !环境化合物及一些天然产物都能对细
胞色素 °wxs酶系统产生诱导或抑制效应 o这种对于
细胞色素 °wxs催化的氧化反应的调控作用可以改
变许多化合物的药理或毒理活性≈u  ∀中药十八反是
中药药性理论的重要组成部分 o是中药七情/相反0
这一配伍的具体体现≈v  ∀人参与藜芦属中药十八反
中相反药对 o属中药配伍禁忌 ∀反的作用主要是指
两种中药配伍应用产生毒性或使药效降低 ∀近年来
研究发现 o很多中草药如葛根≈w  !栀子≈x  !甘草≈y  !黄
芩≈z 等及其单体化合物黄芩苷 !栀子苷 !甘草甜素都
对 °wxs酶有调控作用 o说明中药对 °wxs酶作用是
一种客观存在 ∀研究人参与藜芦配伍应用对主要的
药物代谢相关的 ≤≠°同工酶的酶活性及 °• ‘„表达
的影响 o为进一步探讨十八反作用的机理及可能产
生的药物相互作用提供实验依据 ∀
≈收稿日期  ussv2sz2st
≈基金项目  国家自然科学基金资助项目kvsszs|vyl
≈通讯作者  3 高月 oר¯ }kstslyy|vtvtu o∞2°¤¬¯}ª¤²¼∏¨ ƒ ±¬¦q
¥°¬q¤¦q¦±
1 材料与方法
1 q1 药品与试剂
人参购自北京同仁堂中药厂 o藜芦购自河北安
国中药材市场 o均经本所马百平教授鉴定分别为五
加科植物人参 Παναξ γινγσενγ ≤ „  ¼¨ q的干燥根 ~百
合科植物黑藜芦 ςερατρυµ νιγρυµ q的干燥根 ∀人参
称重后加入 ts倍量水 o浸泡 |s °¬±后煎煮 v次 o每
次 t «o提取液合并 o旋转蒸发浓缩药物浓度为 tss ª
#pt ~藜芦水煎液制备同上 o药物浓度为 ts ª#pt ~
人参2藜芦混合煎液按5中国药典6 ´部规定的临床
剂量比例称重混合 o制备方法同上 o药物浓度为 tss
ª#pt ∀
ƒ²¯¬± 酚试剂为 ¶¬ª°¤ 公司产品 ~氨基比林
k¤°¬±²³¼µ¬±¨ l为北京化学试剂公司产品 ~对硝基苯酚
kπ2±¬·µ²³«¨ ±²¯l为北京理工大学宏宇化工公司产品 ~
• ‘„提取试剂盒k• ‘„ª¨±·¶×²·¤¯ • „‘¬¶²¯¤·¬²± ¶¼¶2
·¨°l为 ³µ²°¨ ª¤公司产品 ~逆转录聚合酶链反应kµ¨2
√¨ µ¶¨ ·µ¤±¶¦µ¬³·¤¶¨2³²¯¼°¨ µ¤¶¨ ¦«¤¬± µ¨¤¦·¬²±o• ×2°≤• l
试剂盒 o⁄usss ⁄‘„ ¤µ®¨µ为 ·¤®¤µ¤公司产品 ∀
≤≠°t„t o≤≠°u…tru o≤≠°u≤tt o≤≠°u≤tt ¤±§ ≤≠°v„t
及内参照亲环蛋白k¦¼¦¯²³«¬¯¬± ≤≠≤l的引物由北京赛
百盛基因技术有限公司合成 ∀其他无机及有机试剂
#yyv#
第 u|卷第 w期
ussw年 w月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂²¯ qu| oŒ¶¶∏¨ w
„³µ¬¯oussw
均为分析纯 ∀
1 q2 动物分组及给药
•¬¶·¤µ大鼠 o体重 t{s ∗ uvs ªo⎯ α各半 o由军事
医学科学院实验动物中心提供 ∀随机分为空白组 !
藜芦组ks qszx ª#®ªptl !人参组ks qzx ª#®ªptl !人参2
藜芦组ks q{v ª#®ªptl o每组 {只 o其中空白组用生理
盐水 o各药物组给予规定剂量 o连续灌胃给药 z §后
处死动物 o取肝脏制备微粒体和 • ‘„ ∀
1 q3 肝微粒体的制备
大鼠脱臼处死 o打开腹腔和胸腔 o剪开心脏用注
射器吸生理盐水以门静脉灌洗至肝脏颜色变为土黄
色 ∀采用钙沉淀法制备微粒体 o肝脏按 tΒwk Ω/ ςl
比例加入 א≥ 缓冲液匀浆后于 w ε ots vys µ#
°¬±pt o离心 us °¬±o取上清液与 {x °°²¯#pt ≤¤≤¯ u混
匀冰浴 x °¬±ow ε otx xwsµ#°¬±pt ous °¬±离心后 o沉
淀用 s qt °²¯#pt ×µ¬¶2‹≤¯ 缓冲液k含 txs °°²¯#pt
Ž≤¯ l重悬 o再进行 w ε otx xws µ#°¬±pt ous °¬±离心 o
沉淀用 s qst °²¯#pt ×µ¬¶2‹≤¯ 缓冲液k含 t °°²¯#pt
∞⁄ׄl的 us h甘油重悬 o放入液氮中保存备用 ∀微
粒体蛋白浓度采用 ²¯º¨ µ¼法定量≈{  o使用牛血清蛋
白作为标准 ∀
1 q4 药物代谢酶的酶活性测定
细胞色素 °wxs 与 ¥x 含量测定采用 ’°∏µ¤和
≥¤·²的方法测定≈|  ∀氨基比林 Ν2脱甲基酶活性
k„°‘⁄l≈ts  o对硝基苯酚羟化酶k π‘°‹l活性测定按
文献≈tt 方法进行 ∀
1 q5 肝组织总 • ‘„提取
大鼠处死后迅速取出肝脏 o置于液氮中保存 ∀
按 ³µ²°¨ ª¤公司 • ‘„提取试剂盒说明书提取肝脏总
• ‘„ ∀电泳分析表明 t{ ≥ 和 u{ ≥ 条带清晰可见 o
Αuysr Αu{s比值在 t qz ∗ t q| o总 • ‘„片段完整未降解 o
可用 ∀
1 q6 逆转录k• ×l反应
取总 • ‘„ u Λªo分别加入 ª≤¯ u { ˏ ots ≅ °≤•
¥∏©©¨µw ˏo§‘×° °¬¬·∏µ¨ w ˏo• ‘¤¶¨ Œ±«¬¥¬·²µt ˏo
„ ∂ • √¨¨ µ¶¨ ×µ¤±¶¦¬³·¤¶¨ u ˏo²¯¬ª² §× u ˏo加
• ‘¤¶¨2©µ¨¨ ‹u’至终体积为 ws ˏ并混匀 ∀反转录的
条件为 wu ε ovs °¬±o|| ε ox °¬±ox ε x °¬±后进行
扩增反应或在 p us ε 保存待用 ∀
1 q7 扩增k°≤• l反应并测定 °• ‘„表达水平
取上述逆转录产物xˏo加入 ª≤¯ ut qxˏo
ts ≅ °≤• ¥∏©©¨µu ˏoפ´ 酶 s qtux ˏo特异性引物正
义链和反义链各 v ˏo• ‘¤¶¨2©µ¨¨ ‹u’ tw qvux ˏo使
反应终体积为 ux ˏ∀用以下条件进行 °≤• 凡应 }起
始变性 |w ε ovs °¬±~循环时 |w ε ovs ¶oxy ε ot
°¬±ozu ε ot °¬±o进行 uv轮循环最后延伸 zu ε o{
°¬±o将 ≤≠°t„t o ≤≠°u…tru o ≤≠°u≤tt o ≤≠°u∞t o
≤≠°v„t及 ≤≠≤k管家基因 o作为内参照l等体积的
°≤• 扩增产物 ts ˏ上样 o经 t qx h琼脂糖凝胶电泳
辨认 o拍照 o检测时以 ≤≠≤ 基因的 • ×2°≤• 产物为内
参照 o计算 ≤≠°t„t o≤≠°u…tru o≤≠°u≤tt o≤≠°u∞t及
≤≠°v„tu基因与 ≤≠≤ 基因扩增条带表达量像素灰
度的比值作为 °wxs亚酶 °• ‘„ 表达的相对水平 ∀
特异性引物序列见表 t ∀
表 t 用于半定量反转录聚合酶链反应分析的大鼠 °wxs亚酶引物序列
°wxs同工酶 xj正义链引物 vj反义链引物 片段长度r¥³
≤≠°t„t ≤׊Š××≤׊Š„ׄ≤≤≤„Š≤׊ ≤≤ׄŠŠŠ×׊Š×ׄ≤≤„ŠŠ vvt
≤≠°u…tru Š„Š××≤××≤×≤׊ŠŠ××≤≤׊ „≤׊׊ŠŠ×≤„׊Š„Š„Š≤׊ xw|
≤≠°u≤tt ≤׊≤׊≤׊≤׊„„„≤„≤Š×Š ŠŠ„׊„≤„Š≤Š×„≤ׄ×≤„≤ uw{
≤≠°u∞t ≤×≤≤×≤Š×≤„ׄ×≤≤„×≤׊ Š≤„Š≤≤„„×≤„Š„„„׊׊Š wzv
≤≠°v„t „×≤≤Š„ׄ׊Š„Š„×≤„≤ Š„„Š„„Š×≤≤×׊×≤׊≤ xz|
≤≠≤ ≤××≤Š„≤„×≤„≤ŠŠ≤׊„׊Š ≤„ŠŠ„≤≤׊ׄ׊≤××≤„ŠŠ uyx
1 q8 数据统计
实验数据用 ξ ? σ表示 o采用 ≥„≥软件两因素析
因设计的方差分析进行组间比较 ∀
2 结果
2 q1 单药及配伍应用对大鼠肝细胞色素 °wxs及细
胞色素 ¥x含量的影响
表 u可见 o在临床用药剂量并且连续给药 z §
后 o藜芦组°wxs含量与对照组比较无显著性差异
kЁ s qsxl o人参组与对照组比较 °wxs含量明显下
降k Π s qsx或 Π s qstl o表现出对 °wxs酶整体上
的抑制作用 ∀与藜芦配伍合用后使 °wxs酶含量下
降 o与对照组 !藜芦组比较均有显著性差异k Π s qsx
或 Π s qstl ∀
在对细胞色素 ¥x的影响可以看出 o藜芦组与人
参组两个单药组对细胞色素 ¥x含量均无明显影响 o
与对照组比较虽有下降 o但统计学上无显著性差异
#zyv#
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Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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( Ё s qsxl o而与藜芦配伍后使细胞色素 ¥x 含量均
明显下降 ∀藜芦2人参组与对照组 !藜芦组比较有显
著性差异k Π s qsxl ∀
表 u 人参及其与藜芦配伍对大鼠肝细胞色素
°wxs含量和 ¥x含量的影响k ξ ? σ, ν € {l
组别
剂量
rª#®ªpt
°wxs
r±°²¯#°ªpt
¥x
r±°²¯#°ªpt
空白对照 s s qyx ? s qu{ s qvx ? s qux
藜芦 s qszx s qxx ? s qu| s qv{ ? s quy
人参 s qzxw s qvu ? s qtyt ovl s qtz ? s qsy
人参 n藜芦 s q{u| s qu| ? s qutu ovl s qtx ? s qs{t ovl
注 }与空白组比较 tl Π s qsx o ul Π s qst ~与藜芦组比较
vlΠ s qsx
2 q2 单药及配伍应用对大鼠 „°‘⁄活性的影响
由图 t可见 o无论单药组还是配伍组 o与对照组
比较都表现出一定的对 „°‘⁄活性的抑制作用 ∀人
参组 !藜芦2人参组与对照组比较有非常显著性差异
kΠ s qstl ∀在构成相反对的两中药同时服用时 o藜
芦2人参组与藜芦组比较有显著性差异k Π s qstl且
为抑制作用 ∀
图 t 人参 !藜芦及配伍应用
对 „°‘⁄活性的影响k ξ ? σ, ν € {l
t q空白对照组 ~ u q藜芦组 ~ v q人参组 ~ w q藜芦 n人参组
与空白组比较 3 Π s qsx o 3 3 Π s qst ~与藜芦组比较 f Π s qsx
2 q3 单药及配伍应用对大鼠 π‘°‹ 活性的影响
由图 u可见 o单药中藜芦组对 π‘°‹ 活性影响
不大 o基本上与空白组酶活性相同 ∀人参组对 π‘°‹
活性有一定的抑制作用 o与空白组比较有显著性差
异k Π s qsxl ∀藜芦2人参配伍组对此酶产生了抑制
作用 o与空白组和藜芦组比较有显著性差异k Π
s qsxl ∀
2 q4 细胞色素 °wxs酶亚型在大鼠肝微粒体中表达
利用 • ×2°≤• 从 w个不同的处理组 扩增 x 种
≤≠°同工酶 °≤• 产物凝胶电泳结果见图 v ∀统计结
图 u 人参 !藜芦及配伍应用
对 π‘°‹活性的影响k ξ ? σ, ν € {l
t q空白对照组 ~ u q藜芦组 ~ v q人参组 ~ w q藜芦 n人参组
与空白组比较 3 Π s qsx ~与藜芦组比较 f Π s qsx
果见表 v o在对 ≤≠°u≤tt °• ‘„的调控作用中 o单药
组中藜芦可显著诱导 ≤≠°u≤tt °• ‘„ 的表达 o与对
照组比较有极显著差异 k Π  s qsstl o人参组对
≤≠°u≤tt表达无明显影响k Π  s qsxl ∀配伍组中
≤≠°u≤tt表达与空白组比较无显著性差异k Π 
s qsxl o但与单用藜芦时可明显诱导 ≤≠°u≤tt °• ‘„
不同 o配伍组 ≤≠°u≤tt的基因表达明显低于藜芦组
k Π s qsstl ∀
≤≠°t„t 在肝中表达量极低 o各给药组对
≤≠°t„t在肝中表达无明显作用 o仅人参2藜芦组中
一个样品 ≤≠°t„t出现了明显表达 ∀
对 ≤≠°u∞t°• ‘„的调控作用中 o人参组 ≤≠°u∞t
°• ‘„表达量较空白组高 o但无统计学差异k Π 
s qsxl ∀配伍组中人参2藜芦 ≤≠°u∞t °• ‘„ 表达较
空白组高 o但无统计学差异k Ё s qsxl ∀对 ≤≠°u…tr
u °• ‘„ 表达调控作用中 o单药组仅有人参组
≤≠°u…tru °• ‘„表达量下降 o与空白组比较有统计
学差异k Π s qsxl ∀配伍组中人参2藜芦与单用人参
和单用藜芦时比较 o表达明显增加k Π s qsstl ∀
对 ≤≠°v„t °• ‘„ 的调控作用中 o人参可使
≤≠°v„t °• ‘„表达下降 o与藜芦合用后却显著诱导
了≤≠°v„t的表达 o与人参组比较有显著性差异
k Π s qsxl ∀
3 讨论
对细胞色素 °wxs系的调控作用 o在药物相互作
用中扮演至关重要的角色 ∀负责人类药物代谢的
≤≠° 亚酶主要包括 ≤≠°t„u o≤≠°u≤t| o≤≠°u⁄y o
≤≠°v„w o已经确立临床有 || h 药物经过这些酶代
谢 ∀同时 ≤≠°t„t o≤≠°u≤ o≤≠°u∞t在人类及啮齿动
物的外源性物质解毒和活化作用也十分活跃 ∀笔者
#{yv#
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„³µ¬¯oussw
表 v 人参及其与藜芦配伍对大鼠肝脏 °wxs亚酶 °• ‘„表达水平的影响k ξ ? σ, ν € vl
组别
≤≠°r≤≠≤比值
≤≠°u≤ttr≤≠≤ ≤≠°t„tr≤≠≤ ≤≠°u∞tr≤≠≤ ≤≠°u…r≤≠≤ ≤≠°v„tr≤≠≤
空白组 s qzs ? s qts s v qtw ? s q{x t q|y ? s qyv w qvz ? u q{t
藜芦组 t quz ? s qswul s w quv ? s qts t qst ? s qtt v qtt ? s qt{
人参组 s qz{ ? s qsx s v qwz ? t quu s qyt ? s qt|tl t q|y ? s qst
藜芦 n人参组 s qzz ? s qszvl s qts ? s qt{ w qwx ? t quz t q{z ? s qttv oxl x qxw ? t qytwl
注 }与空白组比较 tl Π s qsx o ul Π s qsst ~与藜芦组比较 vl Π s qsst ~与人参组比较 wl Π s qsx o xl Π s qsst
图 v 不同的处理组 x种 ≤≠°同工酶 °≤• 产物凝胶电泳结果
„ q空白组 ~…q藜芦组 ~≤ q人参组 ~⁄q藜芦 n人参组
的研究也主要选择其中一些关键的药物代谢酶进行
研究 ∀
°wxs总蛋白和 ¥x 蛋白都是药物代谢途径中的
重要的电子传递系统 o对药物代谢有重要作用 ∀藜
芦对 °wxs蛋白含量无明显影响 o说明在临床剂量下
藜芦并未对 °wxs蛋白含量造成影响 ∀人参却可显
著降低 °wxs蛋白含量 o二者合用也使 °wxs含量显著
降低 o但藜芦单用无此作用 o说明配伍应用和人参单
用产生的协同性主要是人参自身对 °wxs蛋白含量
影响的贡献 o与藜芦无关 ∀同时配伍应用对 °wxs蛋
白含量降低作用可能导致 °wxs活性下降 o从而对藜
芦中有毒成分代谢减慢而造成毒性 ∀
≤≠°v„是参与口服药物首过效应的主要酶系 o
也是造成药物相互作用的重要原因 o实验结果显示
人参 !藜芦2人参组对 ≤≠°v„ 的抑制作用较强 ∀而
• ×2°≤• 结果中仅藜芦2人参配伍使 ≤≠°v„ °• ‘„的
表达量增加 o与酶活性结果相反 ∀提示服用这些中
药或与其构成相反对的重要同时服用尤其是长期服
用时 o由于对 ≤≠°v„的抑制作用而改变内源性物质
的代谢和生理功能进而影响其中某些成分的代谢 o
产生药物相互作用甚至产生毒性 ∀
≤≠°u∞t也是 ≤≠°亚型中重要成分 o占整个人肝
脏 ≤≠°总量的 z h o是许多小分子化合物和药物的
代谢酶 ∀实验结果显示藜芦对 ≤≠°u∞t酶活性无影
响 o而当两药合用时都不同程度对 ≤≠°u∞t酶活性产
生了抑制作用 o人参 !丹参及其与藜芦配伍并未对
≤≠°u∞t °• ‘„表达产生明显影响 o推测其主要通过
对 ≤≠°u∞t酶活性水平的调节来发挥作用 ∀
≤≠°t„t在肝脏中含量极低 o主要存在于肝外组
织 o例如肺脏 o但极易被多环芳烃类化合物例如 v2甲
基胆蒽诱导 !活化 o使其在肝中含量迅速增加 ∀实验
结果与文献报道≈tu 一致 o从电泳照片看出各处理组
都不能使 ≤≠°t„t基因明显表达 o人参2藜芦组中一
样本 ≤≠°t„t却出现了明显表达 o是否与人参与藜芦
合用产生某种物质诱导了 ≤≠°t„t的表达有待于进
一步研究 ∀
肝中 ≤≠°u…tru具有代谢外源性毒物 !药物的能
力 ∀在大鼠肝中 ≤≠°u…tru °• ‘„表达 o但其含量并
不高 o是正常动物 °wxs¶中极少的亚型之一≈tv  ∀ • ×2
°≤• 结果显示人参对 ≤≠°u…tru基因表达有一定抑
制作用 o人参与藜芦合用后却又使 ≤≠°u…tru基因表
达上调 o恢复到正常水平 o可能与藜芦合用后 o使人
参某些具有诱导 ≤≠°u…tru表达的功能丧失 ∀
十八反为中药配伍禁忌之一 o历代医家多谨慎
待之 ∀对 °wxs研究k包括调控和代谢研究l已成为
新药筛选及发现药物相互作用及药物安全性评价的
有力工具 ∀笔者引入 °wxs酶 o探讨相反药物联合应
用对 °wxs酶 o包括亚酶的调控作用 o从结果看不同
中药对 °wxs亚酶确有调控作用并且具有选择性 o通
过相反中药对 °wxs酶调控作用来揭示中药间配伍
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„³µ¬¯oussw
前后对亚酶的影响 o可初步探讨与十八反的关系 ∀
≈参考文献 
≈t  ∏¯¬¤ „ ‹ o•²±¤¯§ ∞¶·¤¥µ²²®o¬¦«¤¨¯ ∏µµ¤¼oετ αλq‹∏°¤± ¦¼2
·²¦«µ²° ¶¨°wxs qΜολ Ασπεχτσ Μεδ ot||| ous }t q
≈u  ‘¨¥¨µ·⁄ • q ׫¨ Αη ²¯¦∏¶}ª¨ ±¨ ·¬¦§¬©©¨µ¨±¦¨¶¬± ·²¬¬¦¬·¼o¦¤±¦¨µq
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版社 ot||t q
≈w  Š∏¨µµ¤  ≤ o≥³¨µ²±¬∞o…µ²¦¦²¯¬ o ετ αλq≤²°³¤µ¬¶²± ¥¨·º¨¨ ± ≤«¬2
±¨ ¶¨ ° §¨¬¦¤¯ «¨µ¥°∏¨µ¤µ¬¤ ²¯¥¤·¤¦µ∏§¨ ¬¨·µ¤¦·¤±§¬·¶°¤¬±¬¶²©¯¤√²±¨
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≈责任编辑 古云侠 
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第 u|卷第 w期
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中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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