全 文 ：·综述·
ＲＥＳＳ技术在制备药物微粒中的应用
张忠义，李红磊，雷正杰
（南方医科大学 珠江医院 药剂科，广东 广州 ５１０２８２）
［摘要］ 超临界快速膨胀（ＲＥＳＳ）制备微细颗粒是近年来发展起来的一项制备超微粒子的新技术。作者对该
技术制备超微颗粒的原理做了简要介绍，重点介绍该技术在制备超微颗粒中的影响因素及其应用。
［关键词］ 超临界流体；快速膨胀；微细颗粒；ＲＥＳＳ
［中图分类号］Ｒ９４ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１００１５３０２（２００６）２４１９３３０４
［收稿日期］ ２００６０３０２
［基金项目］ 国家自然科学基金资助项目（３０５７２３７７）；广东省
科技厅社会发展基金资助项目（２００５Ｂ３３００１００９）
［通讯作者］ 张忠义，Ｔｅｌ：（０２０）６１６４３４９９，Ｅｍａｉｌ：ｚｈａｎｇ４３４９９
＠ｓｏｈｕｃｏｍ
超临界流体制备微细颗粒是超临界流体技术重要发展
之一［１４］。用超临界流体技术制备微细颗粒目前有２种研究
比较深入并很有应用前景的技术，即超临界流体快速膨胀技
术（ｒａｐｉｄｅｘｐａｎｓｉｏｎｏｆｓｕｒｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌｓｏｌｕｔｉｏｎ，简称 ＲＥＳＳ）和气
体抗溶剂结晶技术（ｇａｓａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ，简称 ＧＡＳ）。其中，超临
界流体快速膨胀技术因其流程简单、无溶剂残留、产生的颗
粒粒径小且分布均匀、微粒成分不被破坏等诸多优点而受到
普遍的重视，并展示了广泛的应用前景。作者就 ＲＥＳＳ技术
原理、影响因素以及在制备药物微粒中的应用加以综述。
１ 超临界流体快速膨胀技术制备超微颗粒的原理
超临界流体溶解能力与其密度相关，密度对压力的变化
十分敏感。当压力发生微小的变化时，即会引起密度的改
变，导致其溶解能力发生很大的变化［５］。ＲＥＳＳ技术的原理
是，先将溶质溶解在超临界流体中，然后使超临界流体在非
常短的时间内（约１０－８～１０－５ｓ）通过一个喷嘴（２５～６５μｍ）
进行减压膨胀，并形成以音速传递的机械搅动。这样，超临
界流体通过快速膨胀即会形成极高的过饱和度，使溶质在瞬
间形成大量晶核，并在短时间内形成晶体的生长，从而形成
大量粒径及形态均一的超微颗粒［６，７］。
２ 影响超临界快速膨胀法制备超微颗粒的主要因素
２１ 喷嘴结构的影响 喷嘴是实现ＲＥＳＳ过程的关键部件。
目前研究较多的是毛细管喷嘴和多孔烧结板喷嘴，材料可以
采用石英玻璃或不锈钢。研究表明：用多孔烧结板喷嘴可得
到比毛细管喷嘴粒径小的微细颗粒，且烧结板的孔径越小，
得到的粉体平均粒径越小［８］。Ｌｅｌｅ等研究表明［９］，在一定的
膨胀条件下，晶核在微孔喷嘴内开始形成。通常情况，在过
饱和度相同的前提下，喷嘴长径比（Ｌ／Ｄ）越大，膨胀时流速
越大，则停留时间越短，成核的颗粒长大时间就越短，因而颗
粒平均直径越小，粒径粒度分布越窄；而Ｌ／Ｄ减小时，颗粒平
均直径增大，粒径粒度分布变宽，或由于颗粒长径比增加而
形成细丝状，形成的细丝的直径随喷嘴孔径的增大而增
加［１０１３］。蒋思媛等［１４］研究发现，其他条件相同情况下，喷嘴
内径从６０μｍ减小到４０μｍ，植物甾醇由粒径１０～２０μｍ的
不均匀粒子减小为粒径５μｍ的均匀粒子。Ｍａｗｓｏｎ等也通
过实验得出了相似的结论，即长径比越大，越有利于生成须
状产物，长径比越小越有利于获得超细颗粒［１５］。
２２ 溶质浓度的影响 溶质浓度是影响 ＲＥＳＳ过程的重要
因素。微粒的形状和粒径取决于膨胀过程中成核速率和微
核生长速率，若成核速率快，体系中则以成核为主，微粒粒径
小；若微核生长速率快，体系中以微核生长为主，所得颗粒的
粒径大，粒度分布宽。ＲＳＥＥ过程，对于溶解度很大的物质，
如萘在超临界ＣＯ２中的溶解度很大，当增大萘在超临界流体
中的摩尔百分数时，可制得较小的粒子，这与经典的成核速
率理论是一致的，即过饱和浓度增大，成核速率增加而形成
的颗粒就越小；对于溶解度较小的物质，通常是超临界流体
中溶质浓度增大时，会得到较大的颗粒直径。ＴｉｍｏｔｈｙＪＹ
等［１６］研究发现，超临界流体中药物质量浓度为２０ｍｇ·ｍＬ－１
左右时，粒子平均粒径为 ５００～６００ｎｍ，分布范围为 ７０～
２０００ｎｍ；而质量浓度在４０ｍｇ·ｍＬ－１左右时，粒子平均粒径
为７３０ｎｍ，且粒子分布更宽。在ＲＥＳＳ制备苯甲酸微粒的研
究中也得到同样结果［８］。
２３ 超临界流体压力的影响 超临界流体压力的变化主要
引起物质在超临界流体中溶解度的变化，从而影响超临界流
体膨胀过程所产生的颗粒的形态和大小。溶质在超临界流
体中的溶解度不仅与超临界流体的密度有关，还取决于溶质
的化学结构、溶质挥发性以及与超临界流体间的相互作用。
虽然增大压力可使超临界流体的密度增大，对于不同超临界
流体溶质体系，压力所产生的影响是不同的。Ａｌｅｓｓｉ等［１７］
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中 国 中 药 杂 志
ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ
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Ｄｅｃｅｍｂｅｒ，２００６
在ＣＯ２甲羟孕酮体系的研究中发现，降低膨胀后压力可使颗
粒粒径减小；蒋思媛等［１４］人在 ＣＯ２植物甾醇体系的研究中
发现，降低预膨胀压力可减小微粒粒径。而在 ＣＯ２α细辛
醚［１０］、ＣＯ２保泰松体系
［１８］中，随着膨胀压力的增加，所形成
的微粒粒径减小，其原因可能是增加膨胀压力可使超临界
ＣＯ２的密度增大，增强对溶质的溶解能力，因此膨胀时溶质的
过饱和度就越大，形成的晶核就越小；同样在丙酮灰黄霉素
体系中发现，当膨胀压力在２０～３２０ＭＰａ变化时，颗粒尺寸
随压力增大而略微减小，变化并不明显［１１］。
２４ 温度的影响 温度的变化会引起超临界流体密度的变
化，从而影响超临界流体的溶解能力。在ＲＥＳＳ过程中，预膨
胀温度直接影响粒子平均粒径、粒径分布和颗粒的形态。预
膨胀室温度升高，则 ＣＯ２密度减小且溶质饱和分压增大，其
中ＣＯ２密度的减小将导致溶剂溶解性能的下降，而溶质饱和
分压增大将导致溶质溶解度的增大，这两种作用的最终结果
将导致超临界溶液中溶质溶解度的改变，从而改变过饱和度
（溶液浓度与溶解度的比值），进而影响粒子的粒径及其分
布。例如预膨胀温度升高，蒽颗粒［１３］、植物甾醇颗粒［１４］的平
均粒径显著降低，粒径分布也趋于均匀；在制备灰黄霉素微
粒实验中，颗粒的粒径随预膨胀温度的升高略有增大［１１］。
膨胀室的温度也会影响粒子平均粒径和粒径分布，但对粒径
分布的影响更大，膨胀室温度升高，将会导致颗粒粒径分布
不均匀［６，１９］。而降低膨胀后的温度可以使颗粒平均粒径降
低，这是因为膨胀之后的温度降低会增大溶质的过饱和度。
Ｍｏｈａｍｅｄ在对ＣＯ２萘体系的研究中发现
［２０］，体系在膨胀前
温度为１３５℃、膨胀前压力为２２１ＭＰａ时，当膨胀之后的温
度由７℃升高到４５℃，微粒粒径由６～２９μｍ增加到３０～
１３５μｍ。在不同的膨胀前温度和压力条件下，改变膨胀之后
温度也有相同的趋势。
２５ 共溶剂的影响 由于很多物质在 ＣＯ２等非极性溶剂中
的溶解度较低，需要加入第３种物质（共溶剂）调节溶质和溶
剂分子间的相互作用，通过加入共溶剂可以提高溶质在超临
界流体中的溶解度。当有共溶剂存在时，ＲＥＳＳ法制备的微
粒粒径随溶质初始浓度增加而减小，共溶剂浓度越大，产物
粒径越小，粒度分布越窄［１１，２１，２２］。ＴｈａｋｕｒＲ［２３］等人在超临界
ＣＯ２流体中添加固体共溶剂———薄荷醇后，使苯妥英在 ＣＯ２
中的溶解度增大４００倍，而且薄荷醇能够阻止粒子在膨胀区
的生长而形成更小的纳米粒，与 Ｍｏｍｉｎｇｏ的结果一致。
Ｃｈａｎｇ等［２４］在超临界Ｃ２Ｈ４和超临界Ｃ２Ｈ６中添加共溶剂—甲
苯，发现β胡萝卜素的浓度对微粒形貌、粒径及粒径分布的
影响最大，通过控制共溶剂的浓度，获得双相析出比单相析
出的产率高得多的结果，同时粒径也更大，超临界溶剂对析
出微粒的形貌没有显著影响。
２６ 其他影响因素 收集室中收集板距喷嘴的距离对微粒
粒径也有一定的影响，通常收集距离增加，使得晶体生长时
间增加，导致粒子粒径增大［２５］。此外，收集室内的容媒不同
对微粒分散体系的物理稳定性的影响不同，当容媒为含水溶
液，特别是高分子表面活性剂水溶液时，可在微粒周围形成
机械屏障或保护膜、明显降低粒子体系的表面自由能，阻碍
微粒子的进一步生长、聚集、黏附，所收集到的粒子粒径远远
小于ＣＯ２或Ｎ２为容媒所得粒子，因而ＲＥＳＳ采用液体接收容
媒更适于制备微粒子混悬液［２６］。
３ ＲＥＳＳ制备药物微粒的应用
由于ＲＥＳＳ技术制备药物微细颗粒是在低温和惰性条件
下进行的，避免了传统方法引起的药物在较高温度下发生氧
化分解或使用较多有机溶剂的情况，近年来逐渐受到国内外
的关注。
３１ 改变药物的粒度，提高药物生物利用度 对于溶解性
能差的药物粒子，粒径大小是影响药物粒子溶解速度的关键
因素，从而极大的影响了药物的生物利用度。而用 ＲＥＳＳ方
法制备的粒子粒径小、粒径分布均匀，能很好的改善药物粒
子的溶解性能，提高药物的生物利用度。ＧｏｓｓｅｌｉｎＰＭ等［２７］
人采用 ＲＥＳＳ制备了平均粒径 ＜３０μｍ、粒度分布范围为
０５～２５μｍ的卡马西平微粒，远远小于未经加工的卡马西
平颗粒（平均粒径约为 ８５μｍ、粒度分布范围为 １５～３３６
μｍ）。Ｈｅｌｆｇｅｎ等［２８］制备了粒径为１００～１５０ｎｍ的灰黄霉素
微粒，并将其和原始的灰黄霉素粒子进行了溶解比较实验，
结果表明，用ＲＥＳＳ方法制备的灰黄霉素溶解速度快，在一定
的时间内药物浓度较高。同样 Ｃｈａｒｏｅｎｃｈａｉｔｒａｋｏｏｌ等［２９，３０］采
用ＲＥＳＳ制备了平均粒径＜２０μｍ的布洛芬微细颗粒，其溶
出速率较原料药提高了５倍，而且该过程对布洛芬消旋体组
成比例（前后均为１∶１）没有影响。
３２ 制备不同晶型的药物，改变药物溶出性能 有机药物
中广泛存在多晶型现象，药物的晶型不同，导致晶格能不同，
药物的溶解度和溶解速率也不同。对于同一化学结构的药
物，可利用ＲＥＳＳ改变结晶条件而获得相应的多晶型或无定
型或假多晶型药物，从而改变药物的溶出性能。如在预膨胀
压力和温度分别为２６ＭＰａ和３２℃时，ＲＥＳＳ制备的保泰松
微粒为δ型，而改变预膨胀压力和温度为１８ＭＰａ和６０℃
时，得到保泰松亚稳态 β型结晶，改善了保泰松微粒在水中
的可湿性和可分散性［１２］。Ｃｈａｎｇｒａ等［３１］不仅通过改变ＲＥＳＳ
条件将Ａ型丙磺舒制备成Ｃ型结晶粒子，而且将尿素掺入到
丙磺舒晶体的晶格中，制备了丙磺舒尿素无定型微粒，提高
了其溶解性能。
３３ 利用ＲＥＳＳ共沉析和包覆技术制备药物包覆颗粒或载
药聚合物微球 利用不同溶质的在超临界流体中溶解性能
不同，通过ＲＥＳＳ共沉析方法和粒子包覆技术可以制备包覆
型的药物微粒或载药聚合物微球，从而控制药物在人体内的
释放或保护药物如蛋白类药物等，达到延长药效的目的。近
来Ｔｕｒｋ［３２］利用ＲＥＳＳ共沉析法成功制备了粒子大小均匀、粒
径＜０５μｍ谷甾醇／丙烯酸树脂多聚体微粒。根据蛋白类
等药物不溶于超临界ＣＯ２流体而 ＰＥＧ，ＰＭＭＡ，ＰＬＡ，ＰＬＧＡ等
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聚合物溶于超临界ＣＯ２流体的性质，制备药物的超临界 ＣＯ２
流体混悬物，减压膨胀时沉析出的聚合物将包覆在药物微核
而形成药物包覆颗粒或载药聚合物微球，聚合物包衣的厚度
可通过改变组分比例来进行调整。利用该包覆技术，Ｍｉｓｈ
ｉｍａ［３３］，ＤｏｓＳ［３４］等先后制备了载有溶菌酶和脂肪酶生物多
聚体微粒和载有牛血清蛋白的脂质微粒，而且在整个 ＲＥＳＳ
过程中蛋白没有发生降解。此技术还被成功的用于制备对
乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、可可豆碱、黄酮和多巴胺的多聚体
微囊［３５］。
４ 结语
超临界快速膨胀技术作为一种制备微细颗粒的新技术，
由于其操作简单、流程短、无后续污染、可控制粒度尺寸分布
等诸多优点，采用ＲＥＳＳ技术得到的微细颗粒粒径一般在微
米或亚微米级，其作为药物制备方法最大的优势是，一方面
大大提高了药物的吸收和生物利用度，另一方面又可节约大
量的药材资源，使全成分入药成为可能。因此，可利用此方
向制备中药微细颗粒，为中药走向现代化做出贡献。
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第３１卷第２３期
２００６年１２月
中 国 中 药 杂 志
ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ
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ＺＨＡＮＧＺｈｏｎｇｙｉ，ＬＩＨｏｎｇｌｅｉ，ＬＥＩＺｈｅｎｇｊｉｅ
（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＺｈｕｊｉａｎｇＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳｏｕｔｈｅｒｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１０２８２，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｒａｐｉｄｅｘｐａｎｓｉｏｎｏｆｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＲＥＳＳ），ａｎｅｗｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｈａｓｂｅｅｎｄｅｖｅｌｏｐｅｄｉｎｔｈｅｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ．
ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌｐｒｉｎｃｉｐｌｅｏｆＲＥＳＳｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｕｓｅｄｔｏｐｒｅｐａｒｅｆｉｎｅｐｈａｒｍａｃａｌｐａｒｔｉｃｌｅｓｗａｓｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ．Ａｂｒｉｅｆｒｅｖｉｅｗｏｆｆａｃ
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［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌｆｌｕｉｄ；ｒａｐｉｄｅｘｐａｎｓｉｏｎｏｆｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＲＥＳＳ）；ｆｉｎｅｐａｒｔｉｃｌｅ ［责任编辑 鲍 雷］
第七届“德彪ＣＣＲＦ”中国奖（２００７年度）
“德彪ＣＣＲＦ”中国奖由瑞士德彪集团和中国癌症基金会于１９９４年９月共同创办。瑞士德彪集团是一家专门从事新药研
开的科研投资公司。其经营策略是与科学家合作，把他们的研究成果开发成药品，然后进行全球销售。
“德彪ＣＣＲＦ”中国奖旨在为中国科学家和国际制药工业间搭起一座桥梁，鼓励在癌症、老年性痴呆、糖尿病、心血管等领
域的中国新药开发事业，包括生物制剂、天然提取物、合成分子等。主要面向国内所有从事高科技项目和从天然产物中提取
新分子的中国科学家、实验室、研究所、大学和制药工业等。德彪奖已成功举办了６届，中外评委本着“实事求是，公正透明”的
原则，嘉奖了一批既有相当学术水平又有一定开发应用前景的项目，并对一些项目提供了开发建议。其中第三届一等奖项目
《石杉碱甲衍生物ＺＴ１的抗老年性痴呆作用》，正是通过参评德彪奖，被德彪集团确认立项，投入大量资金进行国际合作开
发，目前已完成国际多中心的Ｉ期临床研究。
德彪奖目前已在中国新药开发领域特别是肿瘤药方面树立了较高的信誉，成为向欧洲乃至世界展示中国医药科学进步
的窗口。“德彪奖ＣＣＲＦ”中国奖根据申报项目的科研价值和新颖性颁发一、二、三等奖各１名，鼓励奖若干名：一等奖８０００
瑞士法郎（约５万人民币），二等奖６０００瑞士法郎（约３７万人民币），三等奖４０００瑞士法郎（约２５万人民币），鼓励奖人民
币若干及精美纪念品。
热忱欢迎对德彪奖有兴趣的个人和单位申请。可致函秘书处报名领取申请表，然后将申请文件挂号寄给新一届秘书长：
“德彪ＣＣＲＦ中国奖”秘书处 陈凯先院士 （信封上请注明：参评德彪奖）。上海浦东祖冲之路５５５号，中国科学院上海药物研
究所陈凯先院士，邮编：２０１２０３。
具体事项可直接致电德彪公司中国联络站的徐晓雁女士咨询详情或领取报名表。
电话：０２１５８３３２９４７（９ｈ１９ｈ），传真：０２１５８３３４４３１，手机：１３９０１８１７１４０，Ｅｍａｉｌｚｈａｏｘｕｄ＠ｏｎｌｉｎｅ．ｓｈ．ｃｎ。
受理截止日为２００７年４月２５日。
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第３１卷第２３期
２００６年１２月
中 国 中 药 杂 志
ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ
Ｖｏｌ３１，Ｉｓｓｕｅ ２３
Ｄｅｃｅｍｂｅｒ，２００６