全 文 ：丹皮酚包合物的热稳定性考察和形成常数测定
武雪芬 3 o郑晓珂 o姚宏建 o费 娜
k河南中医学院 药学院 o河南 郑州 wxsss{l
≈摘要 目的 }测定丹皮酚#Β2环糊精包合物的热稳定性和形成常数 o研究两者之间的相互作用 o为制剂加工和
贮存以及包合态丹皮酚的药代学研究提供依据 ∀方法 }用热分析技术考察包合物的稳定性 ~以水做介质 o用紫外光
谱法测定 Β2环糊精共存时丹皮酚的溶解度 o以溶解度相图法确定包合物的形成常数 ∀结果 }被 Β2环糊精包合后 o丹
皮酚失重温度大大提高 o熔融相变温度提高 uus ε 以上 ~丹皮酚的溶解度随介质中 Β2环糊精浓度增加而增加 o与共
存的 Β2环糊精浓度之间存在良好的线性关系 ~包合物的组成比为 trt o形成常数为 Κ uz1wu °#°ªp t ∀结论 }丹皮
酚与 Β2环糊精分子间作用力较强 o当 trt混合时 o包合态丹皮酚的理论转化率达 |s1x h ~包合态丹皮酚的热稳定性
和水溶性均明显提高 ∀
≈关键词 Β2环糊精 ~丹皮酚 ~热稳定性 ~形成常数
≈中图分类号 u{v ≈文献标识码 ≈文章编号 tsst2xvsukussxlsz2sxst2sv
≈收稿日期 ussw2sx2tx
≈基金项目 河南省科技厅项目资助kswuwwtstsxl
≈通讯作者 3武雪芬 oר¯ }ksvztlxyzy{|x o∞2°¤¬¯}º¬© «¤¦·¦°q
§¨∏q¦±
丹皮酚为常用中药牡丹皮 !徐常卿 !芍药等的
主要药用成分 o具有显著的镇痛 !镇静和抗菌作用 o
临床上用于治疗风湿病 !牙痛 !胃痛 !皮肤病及慢性
支气管炎 !哮喘等症 ∀
丹皮酚的挥发性较强 o水溶性较差 o致使制剂的
加工和贮存受到一定的限制 ∀为此 o张纯≈t 等选择
Β2环糊精k简称 Β2≤⁄l做载体对丹皮酚进行了包合 o
并对包合态的丹皮酚进行了部分理化性能的研究 ∀
丹皮酚被 Β2≤⁄包合后 o热稳定性有多大变化 o包合
常数如何 o尚未见有报道 ∀
研究丹皮酚#Β2≤⁄包合物的热稳定性和形成常
数 o对相关制剂的加工和贮存具有指导作用 o同时 o
对相关制剂的药代动力学研究以及对药物从 ≤⁄中
的释放和发挥作用的了解具有重要的意义 ∀
测定包合物形成常数的方法主要有光谱法≈u !
电导法 !量热法和毛细管电泳法≈v 等 ∀本试验用光
谱法研究丹皮酚与 Β2≤⁄间的相互作用强度 o通过
溶解度相图求解包合物的组成比和形成常数 ∀该方
法的原理是 }测定不同 Β2≤⁄浓度下丹皮酚的溶解
度 o由增溶曲线的类型确定包合物的组成 o由增溶曲
线的斜率与截距求解包合物的形成常数 ∀
1 实验部分
111 仪器与试剂
∂ p uust型可见紫外分光光谱仪k日本岛津l ~
⁄×2ws热分析仪k日本岛津l ∀
Β2≤⁄k陕西佳县生物化工公司 o用蒸馏水重结
晶后干燥备用l ~丹皮酚k自制 o经 u次水蒸气蒸馏l ~
其他试剂均为分析纯 ∀
112 相溶解度研究
11211 丹皮酚工作曲线 向 z个 xs °量瓶中分
别加入 s1st °²¯#pt的丹皮酚乙醇溶液 t ou ov ow ox o
y oz °o用蒸馏水稀释至刻度 ∀以试剂空白为参比 o
在室温下测定 uzw ±°处的吸光度 o绘制工作曲线 ∀
11212 丹皮酚在介质中的溶解度测定 分别称取
tss °ª丹皮酚于 z个 ts °具塞试管中 o依次加入
相同浓度 !不同体积的 Β2≤⁄o用蒸馏水定容 ∀将定
容后的过饱和溶液分别置旋涡混合器上震荡 vs
°¬±o静置 vy «∀待固液平衡后 o过滤 ∀取适量滤液 o
用蒸馏水定容至一定体积 o按上述方法测定 uzw ±°
的吸光度 ∀依照工作曲线求得相应 Β2≤⁄浓度下的
丹皮酚溶解度k即包合态丹皮酚l ~再以 Β2≤⁄浓度
为横坐标 o丹皮酚溶解度为纵坐标绘制溶解度相图 o
根据溶解曲线类型及回归方程确定包合物组成比和
形成常数 ∀
113 包合物制备及热分析
取一定量的丹皮酚 o用适量乙醇溶解 ~另取等摩
尔的 Β2≤⁄用蒸馏水制备成过饱和溶液 o在剧烈搅
#tsx#
第 vs卷第 z期
ussx年 w月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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拌下将二者混合 o充分反应 ∀待反应完毕后 o静置 ∀
过滤 o用蒸馏水和乙醇分别淋洗 v次 o以除去未反应
完全的 Β2≤⁄和丹皮酚 ∀产品干燥后再进行热分析
测试 ∀
2 结果与讨论
211 Β2≤⁄浓度对丹皮酚吸收光谱的影响
以 |x h乙醇为溶剂 o精确配制 s1st °²¯#pt的
丹皮酚溶液 ~以水为溶剂 o精确配成 s1st °²¯#pt的
Β2≤⁄水溶液 o按表 t取样 ∀将系列溶液置旋涡混合
器上振摇 vs °¬± ∀以蒸馏水为空白 o测定 t|s ∗ wss
±°处的吸光度曲线 ∀结果 o丹皮酚及其包合物的吸
光度曲线完全重合 o最大吸收峰均在 uzw ±°处 o且
随着 Β2≤⁄浓度增加 o吸收强度不变 ∀
表 t 不同投料比的丹皮酚#Β2≤⁄系列
溶液k丹皮酚固定l
²q 丹皮酚溶液r° Β2≤⁄溶液r° 水r° 主客比
t t s | s r t
u t s qx { qx t r u
v t t { t r t
w t u z u r t
再同法固定 Β2≤⁄的量 o连续变更丹皮酚浓度 o
重复以上操作后 o测定 uzw ±°处的吸光度 o吸光度
kΨl与丹皮酚摩尔份数k Ξl之间存在良好的线性关
系 ∀对该曲线进行线性拟合 o得回归方程 Ψ
p s1zys ≅ tsp u n t1{tt Ξ , ρ s1||| ∀
上述试验结果均提示 oΒ2≤⁄的存在及其数量的
多少 o不影响丹皮酚的紫外吸收 o丹皮酚的工作曲线
可用于丹皮酚#Β2≤⁄包合物的溶解度测定 ∀同时也
提示 o紫外法不能用于包合物组成比的测定 ∀
212 溶解度相图法原理
根据 Β2≤⁄和丹皮酚的分子结构 ou者有可能形
成主客体 trt或 urt u种组成的包合物 ∀即 }
n ktl
n u u kul
式ktl okul中 为丹皮酚 o 为 ≤⁄o 为摩尔
比 trt的包合物 ou 为摩尔比 urt的包合物 oκt ,
κu为形成的 u种包合物的稳定常数 ∀
κt ≈ ≈ ≈ kvl
κu ≈u ≈ ≈ u kwl
在过量固体药物的存在下 o如果 Β2≤⁄与丹皮
酚仅形成 trt的包合物 o溶液中的平衡表示如下
平衡常数的公式为 }
Κ = [ ξ][ γ − ξ] [ η − ξ]
式中 η为 Β2≤⁄的总浓度 oγ 为 Β2≤⁄存在时丹
皮酚的溶解度 oξ 为包合物的浓度 oΣs 为丹皮酚的
固有溶解度 ∀难溶药物被 Β2≤⁄包合后 o溶解度增
加 o此时溶液中丹皮酚总浓度 γ Σs n ξ ,即 ξ γ p
Σs o替换上式得 }
Κ = [ γ − Σs][ η − ( γ − Σs)] Σs
换算后得 }
γ = ΚΣst + ΚΣs η + Σs
式中 Κ和 Σs 均为常数 ,因此 , γ 与 η之间成线
性关系 ,通过斜率 η和截距 Σs可求得形成常数 Κ∀
如果体系生成组成比 urt的包合物 o则 γ 与 η
之间不成线性关系 ∀由此可判断包合物的组成比 ∀
213 绘制丹皮酚工作曲线
依照 t1u1t项下步骤操作 o以吸光度为纵坐标 o
含量 k°ª# °ptl为横坐标 o求得回归方程 }Α
{w1t{|Χn s1stw oρ s1||| ∀
214 绘制相溶解度曲线
依照 t1u1u项下步骤操作 o分别进行 v次平行
试验 o获得丹皮酚在 Β2≤⁄水溶液中的溶解度相图 o
见图 t ∀
图 t 丹皮酚的相溶解度曲线
随着 Β2≤⁄含量增加 o丹皮酚溶解度显著增加 o
两者之间存在良好的线性关系 ∀以 Β2≤⁄含量k°ª#
°ptl为横坐标 o丹皮酚的溶解度k°ª#°ptl为纵坐
标 o进行线性回归 }γ s1t|w η n {1z{ ≅ tsp v oρ
s1||| ∀
回归拟合结果 oΒ2≤⁄#丹皮酚的摩尔组成比为
#usx#
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Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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trt ∀该包合物的表观形成常数可按照溶解度曲线
方程求得 ∀
包合常数 Κ = 斜率 / Σs(t − 斜率)
将曲线方程的斜率 s1t|w和截距即固有溶解度
Σs{1z{≅ tsp v代入公式 o求得 ux ε 时丹皮酚与 Β2
≤⁄包合形成常数为 Κ uz1wu °#°ªpt ∀
计算结果显示 o丹皮酚与 Β2≤⁄之间的结合很
强 ∀如果将丹皮酚和 Β2≤⁄trt混合 o在室温条件下
充分反应 o丹皮酚几乎完全进入 Β2≤⁄孔腔形成 trt
的包合物 o理论转化率达 |s1x h ∀
215 热分析实验
分别取丹皮酚及 113 项下所制备的 Β2≤⁄包合
物进行热分析测试 o结果见图 u ∀
从 Β2≤⁄#牡丹酚的热分析曲线可以看出 o丹皮
酚的熔点为 xs ε o而它的包合物的熔融相变温度为
uzz1y ε o两者相比 o包合物的相变温度比丹皮酚向
高温区移动了 uuz1y ε ∀丹皮酚的热重曲线显示 o
丹皮酚的挥发温度低于 tss ε o而包合态丹皮酚受
热失重温度在 uzz ε 左右 ∀这说明丹皮酚与 Β2≤⁄
包合后 o主客体分子间作用力较大 o包合态丹皮酚的
图 u Β2≤⁄#°¤¨ ²体系的热分析曲线
热稳定性大大提高 ∀
3 结论
经 Β2≤⁄包合后 o丹皮酚吸收光谱未发生改变 o
包合态药物仍可用紫外光谱法测定含量 ~丹皮酚与
Β2≤⁄形成 trt型包合物 o形成常数为 Κ uz1wu °
#°ªpt ~当 trt投料时 o理论转化率为 |s1x h ~包合
态丹皮酚比原药的热挥发温度提高 tus ε 以上 ∀
≈参考文献
≈t 张 纯 q丹皮酚 Β2环糊精的理化性质 q第二军医大学学报 o
t||z ot{ktl }|x q
≈u 夏之宁 o项顺锋 o李珍义 o等 q鱼腥草素钠与 Β2环糊精包络常
数的电泳法测定 q药学学报 oussv ov{ktl }wu q
≈v 邓少敏 o郭祀远 o潘景浩 o等 q相溶解度法测定 Β2环糊精2芦丁
包合物的形成常数 q分析化学 ot||{ ouykxl }xyw q
Ινχλυσιον χονσταντ οφ Β2Χ∆ ανδ παεονολ µεασυρεδ βψ πηασε σολυβιλιτψ µετηοδ
• ÷∏¨2©¨ ± o∞ ÷¬¤²2®¨ o ≠ ²±ª2¬¤±oƒ ¬¨¤
( Ηεναν Χολλεγε οφ Τραδιτιοναλ Χηινεσε Μεδιχινε , Ζηενζηου wxsss{ , Χηινα)
[ Αβστραχτ] Οβϕεχτιϖε : ¤¨¶∏µ¨ ·«¨ ·«¨µ°¤¯ ¶·¤¥¬¯¬·¼ ¤±§·«¨ ©²µ°¬±ª¦²±¶·¤±·²©¬±¦¯∏¶¬²±¦²°³¯ ¬¨©²µ³¤¨ ²±²¯ º¬·« Β2≤⁄o¤±§¬±√ ¶¨·¬2
ª¤·¨¬±·¨µ¤¦·¬²± ¥¨·º¨¨ ± Β2≤⁄¤±§³¤¨ ²±²¯ o Μετηοδ }׫¨ ·«¨µ°¤¯ ¶·¤¥¬¯¬·¼¬±√ ¶¨·¬ª¤·¨§¥¼ ∏¶¬±ª§¬©©¨µ¨±··«¨µ°¤¯ ¤±¤¯¼¶¬¶q׫¨ ©²µ°¬±ª¦²±2
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uus ε q׫¨ ¶²¯∏¥¬¯¬·¼ ²©³¤¨ ²±²¯ ¬±¦µ¨¤¶¨¶º¬·«·«¨ ¬±¦µ¨¤¶¨§¦²±¦¨±·µ¤·¬²± ²© Β2≤⁄o·«¨ ¦²°³²¶¬±ªµ¤·¬²¤±§·«¨ ¬±¦¯∏¶¬²±¦²±¶·¤±·²© Β2≤⁄2
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[ Κεψ ωορδσ] Β2¦¼¦¯²§¨¬·µ¬±~³¤¨ ²±²¯ ~·«¨µ°¤¯ ¶·¤¥¬¯¬·¼~¬±¦¯∏¶¬²± ¦²±¶·¤±·q ≈责任编辑 刘
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沙世炎 !田洪洲主编的5中外医药期刊缩略名手册6于 ussx年 v月由化学工业出版社现代生物技术与医药科技出版中心
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