全 文 ：影响药物代谢动力学的膜转运体
) ) ) 发挥血脑屏障功能的膜转运体
杜贵友 o周素娟 o刘 芳 o张春颖
k中国中医研究院 中药研究所 o北京 tsszssl
≈摘要  介绍影响药物药代动力学k°Šl的特殊膜转运体k·µ¤±¶³²µ·¨µ¶l o阐明这些转运体在功能上的特性 o有
助于深入了解高分子药物以及药物间在 °Š 方面的相互作用 o对深入研究中药作用机理有所提示 ∀血脑屏障
k………l的血管内皮细胞可产生 °2糖蛋白k°2ª³l o具有 „×°依赖性的高脂溶性药物或有毒物质外排泵的功能 o降低
脑内药物浓度 ∀这些新发现的膜转运体对维持生物体内环境平衡起到重要作用 o膜运转运体可以激活相应的靶点
而起动生理作用 o我们可以针对这些靶点进行药物分子结构改造 o研制新药 ~还可深入研究中医药作用机理 o特别
是一些芳香开窍中药可以改变 ………的通透性 o其原因是否有 °2ª³的参与值得探讨 ∀
≈关键词  血脑屏障 ~°2糖蛋白 ~冰片 ~转运体 ~寡肽
≈中图分类号  • u{x qx ≈文献标识码  „ ≈文章编号  tsst2xvsukussvlsx2sv|t2sv
药代动力学是研究药物体内过程及体内药物浓度随时
间变化的规律 ∀而影响药物体内药代动力学的因素很多 o除
了药物的化学结构 !物理性质外 o还受肝脏等脏器的药物代
谢酶以及细胞膜受体等因素的影响 ∀近年来人们通过研究
肿瘤细胞多药耐药性k °∏¯·¬§µ∏ªµ¨¶¬¶·¤±¦¨ o ⁄• l逆转剂时 o
在血脑屏障k¥¯²²§¥µ¤¬± ¥¤µµ¬¤µo………l !小肠上皮以及肝脏等
器官细胞膜上发现一些新的起运输作用的运载体 o日本金泽
大学 彰 k„®¤µ¬×l 教授领导的研究小组 o在这一领域的工
作取得了重大进展 o综述如下 ∀
………是由脑微血管内皮细胞 !星状神经胶质细胞 !外膜
细胞 !血管周围巨噬细胞和基底膜组成的一个复杂的系统 o
对维持中枢神经系统的正常功能非常重要 ∀对物质及药物
进入脑内的过程中起着十分重要作用 o脑毛细血管内皮细胞
k¥µ¤¬± ¦¤³¬¯¯¤µ¼ ±¨§²·«¨ ¬¯¤¯ ¦¨¯¯¶o…≤∞≤l在结构上与外周毛细
血管内皮细胞不同 o…≤∞≤ 连接紧密 o缺乏孔道 o因此 o长期以
来认为物质能否通过 ………主要取决于物质分子的大小和物
质的脂溶性 o一般认为分子量小 o脂溶性大的物质容易通过
………进入脑内 ∀但是近年来却发现一些脂溶性大的物质如
环孢菌素 !长春新碱 !尼莫地平等在脑内的浓度非常低 o特别
是尼莫地平在脑组织内的浓度只有血液中浓度的trts ∗
trus≈t  ∀而一些水溶性的物质却很容易通过 ………o这些矛
盾的结果说明了物质的脂溶性的大小不全是物质能否通过
………的决定性的因素 o在 …≤∞≤ 膜上可能存着多种物质转运
机制≈u  ∀ …≤∞≤ 膜不单是一个机械性的膜屏障 o可能是一个
≈收稿日期  ussv2st2tx
≈通讯作者  ר¯ }kstsl{wsutwxs ƒ¤¬}kstsl{wsutwxs ∞2
°¤¬¯}§∏ª∏¬¼²∏ƒ tyv q±¨ ·
活动的具有选择性的膜屏障 o物质除了通过被动的方式进入
脑内 o还可以通过其他方式如受体介导的物质转运 !转运体
介导的物质进人脑内 o这些转运方式多有利于脑对物质的摄
取 o此外在脑内还存在物质外排系统如丙磺舒敏感的阴离子
外排系统 o特别是近年来发现的存在于 …≤∞≤ 膜上的 °2糖蛋
白k°2ª¯¼¦²³µ²·¨¬± o°2ª³l o其结构与肿瘤细胞上的 °2ª³类似 o
具有 „×° 依赖性的药物外排泵的功能 ∀
1 °2ª³的分子特性
°2ª³首先是 ∏¯¬¤±²和 ¬±ª等人在研究肿瘤细胞多药耐
药性时发现的 o它是与  ⁄• 密切相关的糖蛋白 o分子量为
tzs Ž⁄o而 „®¬µ¤ × 用 °2ª³单抗 ≤ut|检测小牛脑血管内皮
细胞膜片段 °2ª³的分子量为 tvs ∗ tws Ž⁄o人类白细胞
Žxyur„⁄ 膜上的 °2ª³的分子量约为 tzs Ž⁄o小牛脑血管
内皮细胞膜片段 °2ª³的分子量相对  ⁄• 肿瘤细胞的小 o但
与牛肾上腺 °2ª³的分子量相当≈v  ∀ °2ª³是  ⁄• 基因表达
的产物 o具有 „×° 依赖性的药物外排泵的功能≈w  o能使细胞
内的药物泵出细胞膜外使细胞内的药物浓度降低 ∀  ⁄• 基
因属于一个小的基因家族 o人类的  ⁄• 基因有两个基因亚
型k  ⁄• t o  ⁄• ul o而啮齿类动物有 v 种基因亚型k  ⁄• t o
 ⁄• u o  ⁄• vl ∀  ⁄• t 基因表达的 °2ª³主要与多药耐药
性有关 o ⁄• u 基因表达的 °2ª³可能主要与物质转运有关 ∀
°2ª³可用特异性的单克隆抗体 ≤ut|进行测定 o为 °2ª³的研
究提供了重要的研究工具≈x  ∀采用 ¦⁄‘„ °§µ组的克隆方
法确定了 °2ª³的氨基酸序列编码 o通过对人 !中华地鼠及小
鼠 °§µ基因编码的蛋白质的核酸序列分析研究 o对 °2糖蛋白
的结构和功能有了较明确的认识 o°2ª³是由 tu{s 个氨基酸
组成的 o由 tu 个二肽链组成的跨膜通道 o分为两个同源部
#t|v#
第 u{卷第 x期
ussv年 x月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂ ²¯ qu{ oŒ¶¶∏¨ qx
¤¼ oussv
分 o药物通过被动方式进入细胞后 o一些药物与 °2ª³呈可逆
性的结合 o„× ° 与 °2ª³的核苷酸位点结合后 o°2糖蛋白的磷
酸基具有较强的代谢活性 o能不断地反复快速进行着磷酸化
和去磷酸化过程释放能量 o将药物泵出细胞膜外 ∀但是如果
两个核苷酸结合位点中的任何一个失活将使 °2ª³功能丧
失 ∀研究表明不同来源的 °2ª³的 ¦⁄‘„ 序列是完全相同
的 o并且与细胞膜主动转运系统的相关的蛋白质具有高度的
同源性 ∀
近年来研究表明 °2ª³不仅存在于多药耐药性肿瘤细胞
上 o在机体其他正常组织中也有表达 oײ«µ·¤在 …≤∞≤ 膜上
也存在 °2ª³的表达 o其功能与肿瘤细胞上的 °2ª³类似≈y  ∀
在正常组织中 °2ª³的分布具有组织特异性 o用免疫组织化
学染色发现 °2ª³的分布在一些组织的腔面上 o其管腔面分
布提示 °2ª³可能参与这些组织分泌和排泄功能≈z  ∀同样在
…≤∞≤ 膜上 °2ª³也呈不对称的极性分布 o免疫组织化学分析
表明 °2ª³主要分布在脑毛细血管膜的腔面上≈{  o且发现
…≤∞≤ 膜上主要是  ⁄• u 的表达 o而没有  ⁄• t 的表达 o这
说明 …≤∞≤ 膜上的 °2ª³主要与物质转运有关 ∀ …≤∞≤ 上的
°2ª³主要特征是 }°2ª³对底物作用的特异性低 o易与多种底
物结合 o°2ª³的外排功能依赖 „× ° o并且两种底物可以与 °2
ª³竞争性的结合 ∀因此 o当有两个亲合力不同的底物同时
存在时 o亲和力大的底物易与 °2ª³结合后被泵出细胞膜外 o
亲和力小的底物与 °2ª³结合的少 o在细胞内容易蓄积 ∀ °2ª³
的底物称作  ⁄• 逆转剂 ∀目前发现  ⁄• 逆转剂多为生物
碱或天然产物如环孢菌素 !利血平 !长春新碱 !阿霉素等 o钙
离子拮抗剂和钙调蛋白如维拉帕米 !尼莫地平 !硝苯地平等 o
还有内源性的甾体类孕酮 !睾酮等 ∀
2 ………上的 ³2ª³对药物外排作用
利用  ⁄• 逆转剂可以改变脑内药物的浓度 ∀ „®µ¬¤ ×
等人≈v 用牛脑微血管内皮细胞培养液在 vz ε ³‹ 为 z qw
时 o长春新碱k∂ ≤ • l 在牛脑微血管内皮细胞上的累积呈时
间依赖性的摄取 o在 ys °¬±达到稳态 ∀当有  ⁄• 逆转剂维
拉帕米时 o牛脑微血管内皮细胞对 ∂ ≤ • 的摄取显著增加 o而
且当维拉帕米的浓度从 x Λ°²¯#p t到 xs Λ°²¯#p t时 o牛脑
微血管内皮细胞对 ∂ ≤ • 的吸收呈剂量依赖性的增加 o如果
加入其他  ⁄• 逆转剂如奎尼丁 !氯丙嗪 !甾体激素时 o也能
使牛脑微血管内皮细胞对 ∂ ≤ • 摄取增加 ∀利用微透析探针
将浓度为 t qx Λ°²¯#p t的奎尼丁以 u qx ˏ#°¬±p t的速度直
接注入脑内 o当脑内的奎尼丁到达稳态浓度 {s Λ°²¯#p t时 o
可使环孢菌素 „ 在脑组织内的浓度增加 u qx 倍 ∀为了进一
步证明 °2ª³参与牛脑微血管内皮细胞的物质转运功能 o用
ts Λª#p t的 °2ª³的特异性的单克隆抗体  • Žty 与牛脑微
血管内皮细胞共同培育 vs °¬±o结果 ∂ ≤ • 的摄取显著增加 ∀
…≤∞≤ 上的 °2ª³是 „×° 依赖性的 o降低脑内 „×° 的含量能
够改变脑内皮细胞膜上的 °2ª³的外排功能 ∀ „®µ¬¤等人在
牛脑微细血管内皮细胞k…≤∞≤l培养液中加入代谢抑制剂
后 o脑微细血管内皮细胞对 ∂ ≤ • 的摄取增加 ∀当培养液中
的 ∆2葡萄糖被 v2甲氧基葡萄糖取代时 o∂ ≤ • 的吸收进一步
增加 ∀ „·¶∏¶«¬等人≈| 采用四动脉结扎的方法造成大鼠短暂
性的前脑缺血模型 o使大鼠脑内的 „×° 含量降低 o结果与对
照组比较环孢菌素 „ 在脑内的通透性增加了 u qz 倍 ∀可能
是因为脑内的 „×° 含量降低 o脑内皮细胞膜上的 °2ª³药物
外排功能减弱使药物在脑内蓄积增加有关 ∀
根据 °2ª³的生理特性 o利用  ⁄• 逆转剂与 °2ª³的亲
活力的不同 o可以改变药物通过 ……… 的转运 ∀环孢菌素 „
k≤¶„l的亲活力比 ∂ ≤ • 的亲活力大 o两药合用后 o≤¶„ 能抑
制 ∂ ≤ • 与 °2ª³的结合 o使得更多的 ∂ ≤ • 进人脑内 ∀  ⁄•
逆转剂不仅可以增加脑内的药物浓度 o而且还可以改变药物
在脑内的药物动力学参数 o结果见表 t ∀
表 t 不同浓度  ⁄• 逆转剂对 …≤∞≤ 外排 ≤¶„ 浓度的影响
k ξ ? σ, ν € v ∗ yl
逆转剂
外排率
k以对照为 tss h l
对照 tss
维拉帕米kxss Λ°²¯#p tl vuy ? tu q{tl
喹尼丁 kxss Λ°²¯#p tl uwt ? u qttl
氯丙嗪 ktss Λ°²¯#p tl tv{ ? w q|tl
睾酮 ktss Λ°²¯#p tl uuz ? | qutl
孕酮 ktss Λ°²¯#p tl txu ? tw qztl
长春新碱ktss Λ°²¯#p tl uuy ? tu q{tl
长春花碱ktss Λ°²¯#p tl tyy ? z qutl
u ow2硝基酚kt°°²¯l n u2脱氧葡萄糖ktsΛ°²¯#p tl v|| ? uu q{tl
单克隆抗体  • Žtykts °ª#p tl vww ? tv qxtl
小鼠 Š κ kts °ª#p tl tux ? ut qy
注 }与对照比 tl Π s qsx
≥¤±§µ¬±¨ ≈ts 用大鼠研究了 °2ª³抑制剂 ≥⁄°≥≤ {vv 对
秋水仙素的动力学的影响 ∀结果发现秋水仙素在大鼠脑内
的通透性增加了 ts 倍 ∀环孢菌素 „ 与依托苷合用后 o依托
苷的 „ ˜≤ 增加了 {s h ∀ Τtru延长了 u 倍 o清除率减少了
wy h o同时依托苷的不良反应也增加 ∀这可能是环孢菌素 „
抑制了 ………上的 °2ª³的功能使依托苷在脑内的浓度增加 ∀
在临床上 o肿瘤病人化疗后部分病人产生  ⁄• 是因为肿瘤
细胞上的 °2ª³过度表达 ∀利用  ⁄• 逆转剂可以降低由 °2
ª³引起的多药耐药性 o提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性 ∀
另外 o脑毛细血管上的 °2ª³对脑也起着保护作用 o防止有害
的外源物质进人脑内 o例如 o水溶性的阿霉素 !∂ ≤ • 及脂溶
性的 ≤¶„ 等在脑内的累积浓度很低等 ∀
以上的研究结果表明 °2ª³对药物通过 ………转运具有重
要意义 ∀根据 °2ª³的生物学特性和其转运功能 o利用  ⁄•
逆转剂对 °2ª³的亲和力的不同 o可以改变一些药物在脑内
的摄取和其动力学行为 ∀降低 …≤∞≤ 膜上的 °2ª³的活性 o
减少药物外排可以增加药物在脑内的浓度 ∀反之 o增加 °2ª³
的活性可以加速药物的外排 o减少药物在脑内的累积 o防止
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∂ ²¯ qu{ oŒ¶¶∏¨ qx
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有害的物质更多进入脑内 o降低中枢神经系统的毒副作用具
有十分重要意义 ∀ ……… 上的脑毛细血管内皮细胞除了存在
°2ª³外还存其他转运体介导机制 o如 }起胞饮作用的脂质小
体k¯¬³¬§ °¬¦µ²¶³«¨ µ¨¶l 以及碱性肽转运体≈tt otu  ~运送单羧酸
类的转运体k°²±²¦¤µ¥²¬¼¯ ¤·¨·µ¤±¶³²µ·¨µo ≤ ×t l对外源性的
有机酸以及天然乳酸在 ………转运过程发挥重要作用≈tv  o另
外 o在 ………的血管内皮细胞还有阴阳离子转运体 o篇幅所限
不再赘述 ∀
我们可以利用这些研究成果进一步研究芳香开窍中药
以及复方治疗脑血管病的机理 o为中医药现代化开辟新的研
究途径 ∀
3 ………与中医药研究
脑缺血缺氧 !创伤 !肿瘤 !中毒 !感染 !射线照射以及情绪
等因素均可引起 ………形态和机能改变≈tw otx  ∀目前的研究报
告观察到一些中药对 ……… 的通透性的影响 o但对其影响哪
些转运环节还未做进一步的探讨 o前面所述转运环节不妨是
其探讨的途径之一 ∀
3 q1 探讨中药作用机理
牛建昭等人≈ty 用v ‹ 标记白首乌总苷静脉注射小鼠 o测
定 ts 个时间点的 tx 种器官组织 wxs 个样品的白首乌总苷
含量 ∀结果表明在肝肾二经所络属分布一致 oz °¬± 时标记
白首乌总苷透过 ………较多 o大脑组织内含量达到高峰 o并维
持 uw «o从而推论白首乌总苷能在大脑较长时间平稳分布 o
对改善大脑记忆能力和调节中枢神经系统对机体各部的功
能有密切关系 ∀上海中医学院≈tz 为探讨冰片芳香开窍的作
用机理 o用v ‹2冰片的方法研究冰片在小鼠体内的代谢过程 ∀
实验证实冰片经肠黏膜吸收迅速 o给药 x °¬± 后即可透过
………o且在中枢神经中定位蓄积时间较其它脑外组织长 o蓄
积量相对高 ∀进而认为冰片开窍的机理可能与其迅速透入
………有关 ∀刘启德等人≈t{ 观察了冰片对庆大霉素穿透 ………
的影响 o给大鼠灌胃 ts h 的冰片石蜡油液后立即由尾静脉
注射庆大霉素 ous °¬± 后处死取脑 o用放射免疫测定血清及
脑匀浆中庆大霉素浓度 o结果显示 o灌胃冰片后的大鼠脑匀
浆中的浓度明显高于生理盐水对照组 o提示冰片有增加 ………
通透性 o促进庆大霉素进入脑组织的作用 ∀其增加通透性的
机理需进一步用以上作用途径研究 ∀
3 q2 探讨复方治疗脑血管病的机理
谭峰等人≈t| 观察了补阳还五汤对百日咳菌液致大鼠急
性脑水肿时 ……… 与超微结构的影响 ∀结果表明 o该方剂可
明显减少脑水肿时脑组织蛋白 !减轻大脑皮质脑毛细血管周
围星状胶质细胞突与神经元内线粒体水肿 o显著减少 …∞≤∞
细胞的内吞转运 ∀提示补阳还五汤有脑保护 ……… 和 …∞≤∞
的功能 ∀李克玲等人报告了醒脑健神胶囊对兔脑水肿的影
响 ∀结果表明该方剂可以保护 ……… 的完整性 o改善 ……… 的
功能 ∀
中医药治疗脑源性疾病具有较好的疗效 o其疗效的取得
与中药有效成分透过 ………或改善 ………的形态结构和功能有
关 o这些作用是否影响 ………膜受体或转运体 o是阐明中药治
疗脑源性疾病作用机理的关键环节 ∀目前虽然观察到一些
影响 ………通透性的方剂 o但仍缺乏详细的转运机理研究 ∀
≈参考文献 
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t||z ot }wts q
≈tv  ≠¤¶∏·² ŽoŒ®∏°¬× o „®¬µ¤ × o ·¨¤¯ q ƒ∏±¦·¬²±¤¯ ≤ ¤¯µ¬©¬¦¤·¬²± ²©
 ≤ ×t2° §¨¬¤·¨§×µ¤±¶³²µ·²©  ²±²¦¤µ¥²¬¼¯¬¦„¦¬§¶¤··«¨ …¯²²§2
¥µ¤¬± …¤µµ¬¨µ ˜¶¬±ª ιν ϖιτρο ≤∏¯·∏µ¨§ ≤¨¯ ¶¯ ¤±§ ιν ϖιϖο …˜Œ
≥·∏§¬¨¶q°«¤µ° • ¶¨¨¤µ¦«ousss ot }xx q
≈tw  罗红宇 o田 牛 q缺血性血脑屏障的改变及其机制 q中国病
生理杂志 ot|{| oxkwl }uwz q
k下转第 wys页l
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Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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分别用 s qsst °²¯#pt磷酸 tx ots ots ox °提取 o
合并提取液 o置 ws ε 水浴上挥去乙醚 o用 s qsst °²¯
#p t磷酸定容至 xs °o摇匀 o用 s qwx Λ°微孔滤
膜过滤 o取续滤液为供试品溶液 ∀
分别精密量取 us °ª#¯ p t对照品溶液与供试品
溶液各 us ˏo按上述色谱条件测定 o以外标一点法
计算样品中槟榔碱含量 ∀
3 q7 空白干扰试验 按处方比例称取槟榔阴性空
白颗粒 o用样品处理方法进行处理后进样 o在主峰位
置没有干扰 o对样品测定无影响 ∀
4 讨论
4 q1 分离模式选择
‹°≤法测定槟榔碱含量 o文献报道采用的是
离子交换色谱法 ∀考虑到离子交换色谱法应用范围
较窄 o柱寿命短 o重现性较差 o所以仍采用通用性较
强的十八烷基键合硅胶作为固定相 ∀槟榔碱在 ≤t{
柱上的保留弱 o流动相 ³‹ 较低时 o出峰极早 o但高
³‹ 流动相对色谱柱损害较大 o经考察 o流动相中水
相 ³‹ 在 y qx时 o可有适当的保留和较好的峰形 k拖
尾因子 t qu o理论塔板数 yssxl o亦未超出色谱柱的
使用范围 ~在此基础上选择不同的有机相进行试验 o
发现采用乙腈 o柱效高 o峰形好 o加入适量甲醇 o可使
样品中的强保留组分提早出峰 o从而缩短分析时间
k约 vx °¬±l o且不影响分离效果 ∀
4 q2 样品处理条件选择
4 q2 q1 碱化试剂的选择 槟榔碱结构中含一酯键 o
碱性条件下发生水解 ∀文献报道常采用氨水作为碱
化试剂 o经考察发现 o槟榔碱对碱敏感 o在氨水的 ³‹
 tu条件下极易降解 o在色谱图上出现降解峰 ∀但
³‹低于 ts时 o碱化不完全 o回收率低且重现性差 ∀
采用碳酸钠2碳酸氢钠缓冲溶液k³‹ ts qs ∗ ts qul o
条件温和 o在样品处理的时间内槟榔碱不发生降解 o
效果较好 ∀由于样品基质复杂 o即使加入缓冲液 o
³‹ 也会有一定程度的偏离 o故选择具有一定缓冲容
量的缓冲液是十分必要的 ∀
4 q2 q2 酸提取液的选择 碱化后酸液回提 o采用
s qsst °²¯#pt磷酸最为适宜 ∀若酸浓度高于此 o如
s qst °²¯#pt o则槟榔碱峰出现分叉k但并非降解 o
因稀释后恢复正常峰形l o原因有待进一步研究 ∀
5 小结
本文采用反相 ‹°≤ 法测定槟榔碱的含量 o方
法难确 !重现性好 ovx °¬±测定 o使用的仪器普及易
得 ∀该方法亦可用于槟榔药材中槟榔碱的含量测
定 o专属性 !灵敏度均较现有的滴定法好 o测定时间
不超过 tx °¬±∀
≈参考文献 
≈t  陈发奎 q常用中草药有效成分含量测定 q北京 }人民卫生出版
社 ot||z qzzu q
≈u  中国药典 q一部 qusss qu|| q
≈责任编辑 刘  
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≈tx  薛富善 q麻醉与血脑屏障 q国外医学#麻醉学与复苏
分册 ot||s ottkvl }tww q
≈ty  牛建昭 o郭顺根 o贲长恩 o等 qv ‹2川芎嗪在动物体内
分布的放射自显影研究 q中国医药学报 ot|{| owkyl }
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≈tz  上海中医学院基础部 同位素室 o上海中医学院中药
系制剂教研室 qv ‹2冰片在机体内吸收 !分布和排泄
) ) ) 中药冰片芳香开窍机理的初步探讨 q中成药研
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≈t{  刘启德 o梁美蓉 o陈芝喜 o等 q冰片对庆大霉素透血脑
屏障的影响 q广州中医学院学报 ot||w ottktl }vz q
≈t|  谭 峰 o贺石林 o虞佩兰 o等 q补阳还五汤对大白鼠血
脑屏障影响的实验研究 q中国中医急症 ot||v oukxl }
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≈责任编辑 方文贤 
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第 u{卷第 x期
ussv年 x月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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