全 文 ：#综述 #
马兜铃酸 药动学研究进展
王 冠 tou o王智民 u3 o孙启时 t
kt1沈阳药科大学 中药学院 o辽宁 沈阳 ttssty~ u1中国中医科学院 中药研究所 o北京 tsszssl
≈摘要 马兜铃酸 在体内吸收迅速 o分布迅速 o大多数实验表明其体内分布呈一室模型 o少量实验呈二室模
型 o马兜铃酸 的消除与其给药剂量有关 o低剂量组消除较快 o高剂量组消除较慢 ∀马兜铃酸 药动学特征可能决
定了其蓄积毒性的产生 ∀
≈关键词 马兜铃酸 ~药动学
≈中图分类号 u{x1x ≈文献标识码 ≈文章编号 tsst2xvsukussylt|2txzv2sv
≈收稿日期 ussy2sy2tt
≈通讯作者 3 王智民 oר¯}kstsl{wstwtu{
马兜铃酸 k¤µ¬¶·²¯²¦«¬¦¤¦¬§¶l为硝基菲类化合物 o是关
木通 Αριστολοχηιαε µ ανσηυριενσια ²°1中的主要化学成分之
一 ∀国内外文献报道长期或者单次超量服用含马兜铃酸成
分中药可以导致严重的肾脏疾病 o其病理改变主要为肾小管
坏死 !萎缩和肾间质快速纤维化 ∀为进一步了解马兜铃酸
在体内吸收 !分布 !代谢 !排泄情况 o将其研究概况综述如下 ∀
1 体内药物浓度测定方法
111 生物样品处理方法 生物样品测定前需要进行样品预
处理 ∀目前最常用的有液 2液萃取和液 2固萃取 o后者又称为
固相萃取 k¶²¯¬§ ³«¤¶¨ ¬¨·µ¤¦·¬²±o≥°∞l∀比较简单的处理方
法是用甲醇 !乙醇 !乙腈等常见的蛋白沉淀剂沉淀蛋白 o高速
离心后取上清液直接进样 ∀苏喜改 ≈t 等在进行关木通和龙
胆泻肝丸中马兜铃酸 在大鼠体内药物动力学研究的实验
中 o取 s1u °大鼠血浆 o加 s1y °甲醇以沉淀蛋白 o离心 o
吸取上清液 o注入色谱仪分析 o以峰面积外标法进行定量 ∀
高 !中 !低 v种浓度样品的平均回收率分别为 k||1u| ?
s1u{lh ok||1ty ? s1v{lh oktss1vs ? x1sslh ∀田葆萍 ≈u
等在进行关木通药材中马兜铃酸 的药动学研究的实验中
血浆样品的处理方法与苏喜改等的血浆样品处理方法基本
相同 o高 !中 !低 v种浓度样品的平均回收率分别为 k|z1sz ?
t1slh ok|z1ts ? t1tlh ok||1vy ? s1|lh ∀沉淀蛋白直接
进样的方法简单 o但需要沉淀试剂对样品有较高的溶解度 o
如果采用内标法测定 o还需要考虑内标物在沉淀剂中的溶解
度 ∀叶志斌 ≈v 等在进行马兜铃酸 在正常大鼠体内的药物
动力学研究的实验中 o取 s1u °血浆样品于带塞玻璃试管
中 o加入 u °²¯# 2t盐酸酸化 us Λo旋涡 ts ¶o加入醋酸乙酯
u1x °o旋涡 v °¬±ov sss µ# °¬±pt离心 v °¬±o取上层清液 u
°o于 wx ε 水浴 o空气吹干 o残渣用 tss Λ甲醇复溶后进
样 ∀高 !中 !低 v种浓度样品的绝对回收率分别为 k{s1su ?
w1tslh ok{t1sy ? w1yulh ok{u1xv ? |1uxlh ∀该方法应用
醋酸乙酯萃取 o可使样品中的杂质减少 ∀
112 检测方法 目前药动学给药方式一般采用口服和静脉
注射给药两种 ∀静脉给药可以避免在胃肠道内的代谢和分
解以及肝脏的首过效应 o口服给药则难以避免受到以上的影
响 o而且在胃肠道内的吸收还受到剂型和自身理化性质的影
响 o进行体内血液循环的药量更低 o导致样品的浓度低 ∀但
是对于马兜铃酸药物动力学研究来说口服给药更加符合实
际用药情况 o而静脉给药途径的结果仅限于药理学研究所
用 ∀国内曾有学者 ≈w 用紫外分光光度法检测大鼠体内各组
织马兜铃酸 k2r混合物 l的分布情况 o国外 ≈x 学者曾采
用薄层色谱法研究大鼠口服给药的药物代谢特点 ∀苏涛 ≈y
等以 tux 标记的 2作为示踪剂 o给予大鼠一次口服关木通
水煎剂 ts ª# ®ªpt和 tux 标记 2k含 2vz1u °ª# pt l
的混合药液 o用 Χ放射免疫计数器 kƒp uss{°l测定全血 tux
2 2浓度 o经计算得到 2浓度 ∀所采用的方法灵敏度
高 o简便易行 o所测到的放射性只能代表 2和其代谢产物
的总和 o但不能分辨是原型药物亦或混有其代谢产物 ∀
°≤紫外检测法是目前常用的检测方法 ∀马兜铃酸类
物质在 uss ∗ wss ±°存在 vtx ±°和 v|s ±° u个主要的吸收
峰 ∀苏喜改 ≈t 等的实验中色谱条件为 }∂ °2⁄≥ ≤t{色谱柱
kw1y °° ≅ txs °°ox Λ°l~≥°⁄ p ts紫外检测器 k日本岛
津 lo检测波长 vtx ±°~流动相甲醇 2水 2冰醋酸 kx|ΒwsΒtl~
流速 t1s °# °¬±pt o柱温 ux ε ~进样量 us Λ∀标准工作
曲线线性范围 |1|zx ∗ ||z1x ±ª# °pt o最低定量限为 w1||
±ª# °pt ∀田葆萍 ≈u 等的实验中色谱条件为 }⁄¬¤°²±¶¬¯×
≤t{色谱柱 kw1y °° ≅ uxs °°o x Λ°lo流动相甲醇 2水 2冰醋
酸 kzuΒuzΒtl~检测波长 vtx ±°~流速 t1s °# °¬±pt ~标准
工作曲线线性范围 t s|{ ∗ v1yy °ª# pt o最低检测限
s1st{ v °ª# pt ∀叶志斌等 ≈v 的实验中色谱条件为 } ≠ 2
#vzxt#
第 vt卷第 t|期
ussy年 ts月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλοφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂ ²¯1vto¶¶∏¨ t|
¦·²¥¨ µoussy
°∞ ≥2≤t{柱 kws °° ≅ uss °°ox Λ°l~流动相甲醇 2四氢呋
喃 2s1sux °²¯# pt u °w k³ v1{lkwwΒyΒxslo流速 t °
# °¬±pt o检测波长 vtx ±°o室温 o进样体积 us Λo外标法峰
面积定量 ∀标准工作曲线线性范围 s1tss ∗ ts1ss Λª#
°pt o最低检测限为 s1sux Λª# °pt ∀
2 房室模型
苏喜改等 ≈t 按 y °ª# ®ªpt马兜铃酸 的剂量灌胃给予
含相同量马兜铃酸 的关木通提取液和龙胆泻肝丸 k水丸 l
提取液 o分别于 sotsotxousovsowxoyso|sotusotxs °¬±经颈
动脉导管取血 s1x °o采用反相高效液相色谱 k °2 °≤ l
法测定血浆中马兜铃酸 的含量 o比较两组大鼠血浆中马兜
铃酸 的含量 ∀大鼠灌胃后 o关木通和龙胆泻肝丸 k水丸 l中
的马兜铃酸 的代谢符合一室模型 o龙胆泻肝丸 k水丸 l中马
兜铃酸 的血药浓度曲线下面积 k≤ l和最大血药浓度
kΧ°¤¬l与关木通中马兜铃酸 比较明显降低 o龙胆泻肝丸
k水丸 l中共存组分对马兜铃酸 的吸收可能有抑制作用 ∀
田葆萍 ≈u 等按 w1s °ª# ®ªpt马兜铃酸 灌胃给予小鼠关木
通提取液后 o分别于不同时间 kxotsotxousovsowxoyso|so
tusotxsot{souws °¬±l摘除眼球取血 o小鼠给药后 o经 °≤
法测定血浆药物浓度 o药动学房室模型为一室模型 ∀叶志
斌 ≈v 等分别给大鼠静脉注射马兜铃酸 溶液 s1uxou1x °ª#
®ªpt o低剂量组分别于给药前及给药后 souoxotsotxousovso
wx °¬±由颈动脉取血样 s1x °o高剂量组分别于给药前及给
药后 soxotsotxousovsowxoyso|s °¬±由颈动脉取血样 s1x
°∀结果表明马兜铃酸 在大鼠体内呈二室开放模型 ∀苏
涛 ≈y 等给予大鼠一次口服关木通水煎剂 ts ª# ®ªpt和 tux 标
记 2k含 vz1u °ª# pt的 2l的混合药液 o分别于给药
后不同时间 kxotsotx °¬±os1xotot1xouovouw «l各处死 v
只 o计算得到 2浓度 o经拟合其特征符合血管外给药二室
模型 ∀龙绍疆 ≈z 等人在进行关木通的表观毒代动力参数实
验研究中 o对小鼠进行 u次灌胃给药 o发现关木通水煎剂为
一级动力学消除 o符合一室模型 ∀给药途径 !实验动物 !给药
剂量的不同 o都有可能使马兜铃酸 在体内药动学房室模型
发生改变 o同时实验者对房室模型的判定标准也有差异 o这
也可能导致马兜铃酸 在体内药动学房室模型有不同研究
结果 ∀
3 吸收与分布
苏喜改 ≈t 报道按 y °ª# ®ªpt马兜铃酸 的剂量灌胃给
予大鼠含相同量马兜铃酸 的关木通提取液和龙胆泻肝丸
k水丸 l提取液后 oΤ°¤¬分别为 kvy1y| ? s1usslokvy1uy ?
s1uu|l °¬±o τtrukΚαl分别为 kw1us ? u1xsloku1zx ? s1y{l
°¬±~苏涛 ≈y 等给予大鼠一次口服关木通水煎剂 ts ª# ®ªpt
和 tux 标记 2 k含 2vz1u °ª# pt l的混合药液 o Τ°¤¬
为 s1zw «o τtrukΚαl为 s1ut «oτtruΑ为 s1y{ «~叶志斌等 ≈v 分别给
大鼠静脉注射马兜铃酸 溶液 s1uxou1x °ª# ®ªpt oτtruΑ分别为
ku1x ? s1{lokv1| ? s1vl °¬±∀
田葆萍 ≈u 等按马兜铃酸 w1s °ª# ®ªpt灌胃给予小鼠关
木通提取液后 o τtrukΚαl o Τ°¤¬分别为 v1|wots1yx °¬±o龙绍
疆 ≈z 等以 uz1{y ª# ®ªpt灌胃 u次 oτtrukΚαl oΤ°¤¬分别为 u1yyo
ux1vt °¬±∀
上述所有研究结果均显示口服给药后马兜铃酸 在大
鼠和小鼠体内吸收和分布都非常迅速 o静脉注射后马兜铃酸
在大鼠和小鼠体内分布也非常迅速 ∀苏涛 ≈y 的研究显示口
服给药后 2迅速分布至全身 ox °¬±时即已达到分布比值
的高峰 ouw ∗ w{ «处于最低水平 ~而后 2在肝 !肾的分布
比值又不断增高 o肝脏在第 w天达峰 o而后再次下降 ~在肾脏
则继续升高 o至观察结束 k第 ws天 l最为突出 o明显高于其他
脏器 kΠ s1sxl∀ 2在体内的分布具有器官特异性 o具
有蓄积毒性的特点 ∀
4 代谢与消除
苏喜改 ≈t 报道按 y °ª# ®ªpt马兜铃酸 的剂量灌胃给
予大鼠含相同量马兜铃酸 的关木通提取液和龙胆泻肝丸
k水丸 l提取液后 o τtrukΚl分别为 kxy1u ? ts1wslokxz1| ?
tw1zl °¬±o≤分别为 kuz zxs1y ? w xtv1ulokx {ut1x ? u
t|{1y l ±ª# °¬±pt # °pt ~苏涛 ≈y 等给予大鼠一次口服关
木通水煎剂 ts ª# ®ªpt和 tux 标记 2k含 2vz1u °ª#
pt l的混合药液 o ≤为 t|1ts Λª# °¬±pt # ° pt oτtruΒ为
us1wy «~叶志斌等 ≈v 分别给大鼠静脉注射马兜铃酸 溶液
s1uxou1x °ª# ®ªpt oτtruΒ分别为 kts1| ? u1xlokuw1v ? x1|l
°¬±o≤分别为 kxw1s ? tu1{lokwus1t ? zw1ul Λª# °¬±pt
# °pt ∀
田葆萍 ≈u 等按 w1s °ª# ®ªpt马兜铃酸 灌胃给予小鼠
关木通提取液后 o τtrukΚεl o ≤分别为 ty1u|o tsw1{{ °ª#
°¬±pt # pt ∀龙绍疆 ≈z 等以 uz1{y ª# ®ªpt灌胃 u次 oτtrukΚεl o
≤分别为 s1sww wo t uzt1v|t | ª# «pt # ®ªpt ∀
研究表明大鼠静脉注射给药后 o2进入体内分布迅
速 o同时自血浆中代谢消除较快 oτtruΒ随着剂量的增加明显延
长 o≤与剂量不成比例 o具有非线性动力学性质 ∀口服给
药大鼠 o当剂量不同时 o消除半衰期明显延长 o高剂量时 2
半衰期很长 o自体清除非常缓慢 o如果临床给药时间过短或
者用药时间过长均可能造成药物的体内蓄积 ∀国外学者曾
采用薄层色谱法研究大鼠口服给药的药物代谢特点 o结果发
现 o 2o 2口服后大部分转化为马兜铃内酰胺 ok2
o2l形式 o并可经过尿 !粪排出 ≈x ∀由于检测方法敏感性
的限制以及缺乏长时间的动态观察 o该结果也无法对 类
药物的慢性毒性影响做出评价 ∀
5 结语
2进入体内迅速被吸收 o迅速分布 o 2在体内的分
布具有器官特异性 o可能在肝脏进行部分代谢 ~肾脏组织分
布多 !清除缓慢 ∀其消除与给药剂量有很大关系 o高剂量口
服给药时 o2消除缓慢 o与临床实际中毒情况相符 ∀由马
兜铃酸导致的马兜铃酸肾病的发病机理尚不清楚 o有研究表
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第 vt卷第 t|期
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中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλοφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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¦·²¥¨ µoussy
明 2及其代谢物 2为主要的毒性成分 ≈{2ts o而 2的
代谢研究进行的较少 o特别是有关 2的代谢产物 2的
代谢文章更少 o因此应对 2及其代谢产物 2的药物动
力学进行深入研究 o其药代动力学特征可能会与其长期蓄积
毒性有关 ∀
≈参考文献
≈t 苏喜改 o张兰桐 o袁志芳 q关木通和龙胆泻肝丸中马兜铃酸
在大鼠体内的药动学比较 ≈ 1医药导报 oussxo uwkul}
ttyq
≈u 田葆萍 o张兰桐 o袁志芳 q关木通药材中马兜铃酸 的药动
学研究 ≈ q中国现代应用药学杂志 o ussxo uukul}tvzq
≈v 叶志斌 o张 悦 o吴兆龙 q马兜铃酸 在正常大鼠体内的药物
动力学 ≈ q复旦学报 k医学版 lo usswo vtkyl}xyuq
≈w 相正心 q马兜铃酸含量的紫外分光光度测定法及药代动力学
研究 ≈ q药学学报 o t|{wo t|kvl}uuwq
≈x µ∏°¥¬¨ª¨ ¯o ¤¯¯¨ ±¶¯ ¥¨¨ ± o ±¨±¬¦®¨ • q ≥·∏§¬¨¶²± ·«¨
° ·¨¤¥²¯¬¶° ²©¤µ¬¶·²¯²¦«¬¦ ¤±§ ≈ q ÷ ±¨²¥¬²·¬¦¤o t|{zo tz
k{l}|{tq
≈y 苏 涛 o屈 磊 o张春丽 q马兜铃酸 在大鼠体内的代谢特
征研究 ≈ q中国中药杂志 o usswo u|kzl}yzyq
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测定 ≈ q中药药理与临床 oussvo t|ktl}t|q
≈{ פ±¤®¤o¬¶«¬§¤ o ¤¨ §¤o ·¨¤¯q ≤«¬± ¶¨¨ «¨ µ¥± ³¨«µ²³¤·«¼
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«¨ µ¥± ³¨«µ²³¤·«¼ ≈ q ≤ ¬¯± ¨ ³«µ²¯o usssoxvkwl}vstq
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≈ q ≤ ¬¯± ¨ ³«µ²¯o usssoxwkvl}t|{q
≈ts 陈 黔 o杨惠明 o李 艳 o等 q关木通所致马兜铃酸肾病及
其防治 ≈ q西南国防医药 o usswo twkvl}vvzq
Αδϖανχεσ ιν στυδιεσ ον πηαρµ αχοκινετιχσ οφ αριστολοχηιχ αχιδ Ι
• ∏¤±tou o • «¬2°¬±u o ≥±¬2¶«¬t
(t. Σχηοολοφ ΤραδιτιοναλΧηινεσε ΜατεριαλΜεδιχα, Σηενψανγ Πηαρµ αχευτιχαλΥνιϖερσιτψ, Σηενψανγ ttssty, Χηινα;
u. Ινστιτυτε οφ Χηινεσε Ματεριαλ, Χηινα Αχαδεµ ψ οφ Χηινεσε ΜεδιχαλΣχιενχεσ, Βειϕινγ tsszss, Χηινα)
[ Αβστραχτ] µ¬¶·²¯²¦«¬¦¤¦¬§k 2l º¤¶¤¥¶²µ¥¨ §¤±§§¬¶·µ¬¥∏·¨§ ∏´¬¦®¯¼ ιν ϖιϖοo·«¨ ³¯¤¶°¤¦²±¦¨±·µ¤·¬²±2·¬°¨¦∏µ√¨º µ¨¨
©¬·º¬·«·«¨ ²³¨ ± ·º²2¦²°³¤µ·° ±¨·°²§¨ ¯¤±§²±¨p ¦²°³¤µ·° ±¨·°²§¨ o¯ µ¨¶³¨ ¦·¬√¨¯¼q ׫¨ ¨¯¬°¬±¤·¬²± ²© 2«¤¶µ¨ ¤¯·¬²±¶«¬³º¬·«·«¨
§²¶¤ª¨ o ·«¨ ²¯º §²¶¨ ªµ²∏³ ¨¯¬°¬±¤·¨¶°²µ¨ ∏´¬¦®¯¼ ·«¤± ·«¨ «¬ª«§²¶¨ ªµ²∏³q ׫¨ ¦«¤µ¤¦·¨µ¶²©³«¤µ°¤¦²®¬± ·¨¬¦¶²© 2¬±§∏¦¨ ·«¨
¦∏°∏¯¤·¬²± ²© 2 ιν ϖιϖο ¤±§·«¨ ± ³¨«µ²·²¬¬± ·²·«¨ ®¬§± ¼¨ ¤±§²·«¨ µ√¬¶¦¨µ¤q
[ Κεψ ωορδσ] ¤µ¬¶·²¯²¦«¬¦¤¦¬§~ ³«¤µ°¤¦²®¬± ·¨¬¦ ≈责任编辑 刘
≈收稿日期 ussy2su2s|
≈基金项目 国家自然科学基金资助项目 kvsuztysul~国家中医药管理局资助项目 ksu2sv°ytosw2sx°yyl
≈通讯作者 3 林娜 oר¯ rƒ¤¬} kstslywstty|uo ∞2°¤¬¯} ¬¯±±¤{{{ tyvq¦²°
雷公藤甲素抗类风湿性关节炎机制研究进展
刘春芳 o林 娜 3
k中国中医科学院 中药研究所 o北京 tsszssl
≈摘要 对雷公藤甲素治疗类风湿性关节炎 k l的分子机制研究进行了综述 ∀雷公藤甲素具有免疫抑制 !
抗炎反应 !诱导细胞凋亡 !抑制血管增生 !保护软骨以及基因调控等多方面的作用 o是一种有良好应用前景的新型
免疫抑制剂 ∀
≈关键词 雷公藤甲素 ~类风湿性关节炎 ~作用机制
#xzxt#
第 vt卷第 t|期
ussy年 ts月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλοφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂ ²¯1vto¶¶∏¨ t|
¦·²¥¨ µoussy