全 文 ：中草镐 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第5期2008年5月·737·
秋水仙碱大鼠在体肠吸收特性研究
王文苹1’2，冯耀龙2，宋浩亮”，谢秀琼1，杨大坚2，陈士林2’3
(1．成都中医药大学药学院，四川成都610075f2．深圳市中药药学及分子药理学研究重点实验室暨香港理工大学
现代中药研究所，广东深圳 518057；3．中国医学科学院中国协和医科大学药用植物研究所，北京100094)
摘要：目的考察秋水仙碱在大鼠肠道的吸收情况，为新型给药系统设计和处方研究提供生物学依据。方法 以
一定质量浓度的秋水仙碱溶液作为灌流液，恒速(o．25mL／min)对Wistar大鼠不同肠段进行单向灌流，分段收集
灌流液并用HPLC法测定其中的药物浓度，以重量法校正水分吸收的影响。结果20pg／mL秋水仙碱灌流液在各
肠段的吸收速率常数(K．)和表观吸收系数(P。)依次为回肠>十二指肠>空肠>结肠。不同质量浓度(4、20、40
ttglmL)灌流液在全肠道的吸收无显著性差异(P>0．05)，而灌流液中含1％乳糖与不含乳糖时秋水仙碱的吸收
存在显著性差异(P关键词：秋水仙碱；单向灌流；肠吸收；重量法
中图分类号：R286．1 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2008)05—0737一04
秋水仙碱是一种革酚酮类生物碱，最早分离自
百合科植物秋水仙ColchicumautumnaleL．的球
茎。临床主要用于治疗痛风，近年来研究表明秋水仙
碱在家族性地中海热(familialMediterranean
fever，FMF)、白赛氏综合征(Beheetdiseas )等疾
病的治疗中也极具价值。由于秋水仙碱治疗剂量较
窄(血药浓度为0．5～3ng／mL)[1]，不良反应发生
率高，其口服吸收情况与临床用药的安全性和有效
性密切相关，因此本实验采用大鼠在体单向肠灌流
法，考察秋水仙碱在各肠段的吸收情况，探讨影响其
吸收的主要因素，为新型给药系统设计和处方研究
提供生物学依据。
1材料
1．1 仪器：Agilent1200高效液相色谱仪(美国安
捷伦公司)；5451D离心机(德国Eppendorf公
司)，HSS一1B数字式超级恒温浴槽(成都仪器厂)；
Miniplus3蠕动循环泵(法国Gilson公司)；
PurelabM xima超纯水机(英国ELGA公司)，
Gallenkamp恒温振荡箱(日本Sanyo公司)。
1．2药品与试剂：秋水仙碱(质量分数98．3％，云
南版纳药业有限责任公司生产，批号060110)；戊巴
比妥钠(上海西唐生物技术有限公司进口分装，批
号20061018)；Krebs—Ringer缓冲液(pH7．4，1L
缓冲液中含NaCI7．80g、KCl0．35g、CaCI：0．37g、
MgCl20．02g、Nail2PO‘0．32g、葡萄糖1．40g、
NaHCO。1．37g)；水为去离子水；甲醇为色谱纯。其
他试剂和试药均为分析纯。灌流液为称取一定质量
药物粉末，用Krebs—Ringer缓冲液溶解稀释。
1．3实验动物：Wistar大鼠，SPF级，雄性，体质量
(250士20)g，由广州中医药大学动物中心提供，动
物合格证号：SCXK(粤)2003—0002粤监证字
2006A016。购入后适应环境5d，实验前禁食12h，
自由饮水。
2方法
2．1秋水仙碱的吸附性和稳定性实验：为避免除肠
吸收外的其他因素(如药物与管路和容器的非特异
性结合，或降解)造成灌流液中药物浓度的降低，将
灌流实验中所用的PVC管和注射器以及大鼠各肠
段浸泡在20／比g／mL秋水仙碱灌流液中，37℃恒温
振摇，分别于不同时间点取样，以HPLC法分析灌
流液中的药物浓度，计算剩余的药物百分率。
2．2大鼠在体肠单向灌流实验：大鼠禁食12h，称
重，以40mg／kg戊巴比妥钠溶液(10mg／mL)ip
麻醉，背位固定于手术台，保持37℃体温。沿腹中
线切开腹腔约2cm，选择实验肠段，上端插管，手术
线结扎，缓缓注入37℃生理盐水将肠道内容物冲
净，用空气将生理盐水排净后在肠段下端插管，结
扎。将肠段两端的插管与蠕动泵胶管连接形成回路。
蠕动泵胶管进口处连接内含37℃供试药液约50
mL的小瓶(精密称定空瓶质量、含药瓶质量)，并以
收稿日期：2007一10—08
基金项目：深圳市科技计划项目(2D200609180044B)
作者简介：王文苹(1977一)，女，山东肥城人，讲师，在读博士研究生，主要从事药物新剂型与新技术研究。
Tel：(0755)26737167E—mail：wangwenpingg@sina．corn
-通讯作者宋浩亮Tel：(0755)26737197E—mail：songhaoliang@sina．corn

万方数据
·738· 中草蟊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第5期2008年5月
0．25mL／min的供试药液恒速灌流，出口处用小瓶
(精密称定空瓶质量)分段收集流出液。记录出口处
药液流出的时间，收集流出液并开始计时，每收集满
5mL即迅速精确称定供试液小瓶和收集液小瓶质
量，共收集8次流出液。收集结束后，用空气排空管
道，收集流出液，剪下肠段测量其长度(1)和内径
(r)，并分析灌流液中药物浓度
2．3灌流液中药物浓度的测定：HPLC色谱条件：
色谱柱为ZORBAXEclipseXDB—C18(250mmX
4．6mm，5pm，Agilent，美国)；以甲醇一0．05mol／L
(pH5．4)KH2PO。(47．5l 52．5)为流动相，柱温30
℃，体积流量1mL／min，进样量10肛L，检测波长
245am。秋水仙碱的标准曲线绘制如下：精密称取
秋水仙碱对照品约100mg，置100mL量瓶中，用
Kreb—Ringer缓冲液溶解并稀释至刻度，摇匀，制成
1．0mg／mL的标准储备液。分别精密吸取适量储备
液置10mL量瓶中，用Kreb—Ringer缓冲液稀释至
刻度，摇匀，使质量浓度分别为0．5、1．0、5．0、20．0、
50．0、100．0／-g／mL。取上述溶液10弘L进样测定。
2．4数据分析：采用重量分析法校正因肠道吸收分
泌水分致灌流液体积发生的变化，按公式(1)和(2)
计算药物吸收速率常数(K。)和表现吸收系数
(Papp)[2．3]。
耻(t一番玺)尚 ㈩
一Q1nf譬警1P．pp=——去等型 (2)
式中Q。和Q。。分别为灌人和收集的供试液体积(根据测得的
供试液密度和质量计算体积)，Q为灌流速度；Cm和C。。分别
为进口和出口处缓冲液中的药物质量浓度
其他数据用；±s表示，各组间的比较采用统计
软件SPSS10．0中单因素方差分析方法。
3结果
3．1 HPLC方法学研究：以灌流液中药物质量浓度
(c)对峰面积(A)作线性回归，得回归方程C=
0．0335A+0．0445(，．2=0．9998，，l=3)，即秋水
仙碱在0．5～100．0／Jg／mL与峰面积线性关系良
好。在上述色谱条件下，测定回收率与精密度，结果
见表1，表明空白肠灌流液对药物测定无干扰。
3．2药物的吸附性和稳定性考察：考察4h内秋水
仙碱与所用的管路和注射器等器材以及大鼠各肠段
的吸收结合或降解现象，结果见表2，4h内秋水仙
碱稳定性良好，所用材料适宜、试验过程中各肠段对
药物的影响很小。
3．3灌流与收集液的药物质量浓度比随时间的变
表1 HPLC测定大鼠灌流液中秋水仙碱的回收率
与精密度(；士s，刀=5)
Table1 Recoveryrateandprecisionforcolchicine
inintestinalperfasateotratsdetermined
byHPLCG+s，一=s)
表2实验材料对秋水仙碱的影响(；士s，n一3)
Table2 Effectofmaterialsoncolchlcine(；±s，押=3)
化情况考察：0．5、1、1．5、2、2．5、3、3．5、4h所得的
(Ci。／巳。)7值(根据吸水情况进行校正)分别为
1．21士4．75、1．02±5．75、1．00士3．81、1．02士2．05、
1．0l±4．35、1．OO±1．87、1．01±3．59、0．98±4．53
(，l一5)，结果表明1h后该值已经基本达到稳态。因
此在计算吸收系数时，仅采用稳态时期所得的实验
数据。
3．4不同质量浓度秋水仙碱的肠吸收考察以及乳
糖的影响：分别采用含或不含1％乳糖的4、20、40
／-g／mL秋水仙碱灌流液进行全肠道灌流，考察不同
质量浓度和乳糖对秋水仙碱吸收的影响，结果见表
3。随着秋水仙碱质量浓度的增大，K。和P。，，略有下
降趋势，但各质量浓度的吸收情况均无统计学差异
(P>o．05)。因此灌流液中药物的质量浓度对吸收
影响不大。
表3不同质■浓度秋水仙碱的肠吸收特性及乳糖的影响
(；士s，n=5)
Table3 Intestinalabsorptionofe lchicineatdifferent
concentrationwith／withoutlactose(；士s，露=5)
与无乳橱比较：。尸<0．05
。P当灌流液中含有乳糖时，各质量浓度下的K。和
P。，，均产生较大变化。秋水仙碱质量浓度为4、40
ttg／mL时，有无乳糖的吸收情况有显著性差异
(P
万方数据
中草菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第5期2008年5月·739·
影响较大，能够明显促进其吸收。
3．5不同肠段K．与P。。的比较：以质量浓度为20
／比g／mL的秋水仙碱灌流液对大鼠各肠段的吸收特
性进行考察，结果见表4，表明秋水仙碱在十二指肠、
空肠和回肠的吸收情况相近，仅在结肠部位吸收
较慢。
表4秋水仙碱在大鼠各肠段的吸收特性G士s，露一5)
Table4 Intestinalabsorptionofc lchicineatvarious
intestinalsegmentsinrats(；士s，n-----5)
4讨论
4．1 质量浓度对秋水仙碱肠吸收的影响：基于秋水
仙碱的临床治疗剂量较小(15～30／卫g／kg)[1]，本研
究设置的质量浓度梯度仅在4～40／卫g／mL。研究结
果显示在大鼠全肠道不同质量浓度的秋水仙碱灌流
液所得K．与P。。值没有显著性差异，秋水仙碱的肠
吸收特性不具有浓度依赖性，由此推测其跨膜转运
不属于被动扩散，而是主动转运方式。
4．2乳糖对秋水仙碱肠吸收的影响：口服秋水仙碱
制剂临床常见胃肠道副反应如恶心、呕吐、腹泻、肠
道渗透性增大伴随乳糖吸收不良等，因此通常建议
患者在服药期间避免进食乳糖，否则将加重其副作
用“]。本研究结果恰能支持这一观点。乳糖的存在能
够促进不同质量浓度秋水仙碱在肠道的吸收，对低
质量浓度秋水仙碱灌流液的影响尤为显著。其可能
的原因之一是乳糖能够升高肠道渗透压使水分增
加、进而影响了灌流液浓度，导致所得渗透系数比实
际值偏高。而乳糖是否对肠道内的载体蛋白等产生
作用而影响秋水仙碱的吸收，则需要进一步考察。
4．3秋水仙碱在各肠段的吸收特性：Ungell[51认为
对于低渗透性(P。阳<1x 0-5cm／s)药物(如阿替
洛尔)，其肠渗透系数大小依次为空肠>回肠>结
肠；而对于高渗透性(P。>1×10咱cm／s)药物(如
美托洛尔、普萘洛尔)则恰好相反。秋水仙碱属于低
渗透性药物，本研究表明其在大鼠各肠段均有不同
程度吸收，但在结肠段的透过性最低，与前述研究结
论相符。
肠上皮细胞腔侧面膜所含的尸一糖蛋白(P—GP，
P—glycoprotein)能够促使肠上皮细胞内的秋水仙
碱排泄回到肠腔内，并限制其从肠腔进入血液的转
运[1]。秋水仙碱临床常用剂量小，肠内浓度很低，肠
道内P—GP水平对秋水仙碱的吸收有重要意义。
ValenzuelaE6。、Nakayama等‘71均指出大鼠肠道内P—
GP的水平自近端(近幽门)至远端(回盲管)逐渐
升高，且在结肠也有明显的表达。因此推测秋水仙碱
在不同肠段的P。卯差异与P—GP的表达水平不同
有关。
4．4秋水仙碱在人体肠吸收特性的预测：采用下列
相关性公式(3)和(4)‘副，可以由大鼠单向肠灌流实
验所得的数据预测人体肠表观吸收系数值(P。。人)
和吸收分数(六．人)。式中￡。指肠道平均转运时间
(3h)，r指人肠道半径(1．75era)。将本研究所得的
最低P。值(4．45×10一cm／min，全肠道40／19／mL
灌流)代人公式计算，得P晰．人为1．63×10-4cm／
min，^．人约为87．37％，将最高值(4．294×10_4cm／
min，回肠段20／19／mL灌流)代人得P。。人为
1．533x10～cm／min，，I．人约为89．63％。但由于秋
水仙碱进入大循环后在肝内被代谢，且大部分药物
与中性粒细胞微管蛋白的亚单位结合而在体内长时
间留滞，实际上血浆蛋白结合率仅为32％[9]，秋水
仙碱单剂量口服1mg的生物利用度为37％
左右㈨。
P．．人一3．6P．”．大一+3X10—6 (3)
，I．^一1一e[‘“Papp，人。‘一抛⋯7’3 (4)
4．5 重量分析法的应用：在大鼠单向肠灌流实验
中，肠道本身对水分的吸收会导致灌流液体积随时
间改变，可以采用非吸收性标识物(如酚红、¨C—
PEG等)法、重量法进行校正。聂淑芳啪、SuttonE33等
的研究均表明标识物本身有微量吸收，而重量分析
法操作简便、更为准确。因而本研究采用后者，用小口
玻瓶盛装灌流液以减少水分蒸发带来的误差，分别精
密称定供试液和收集液玻瓶的实验前后的质量，通过
计算质量差校正收集液浓度，并进一步测定收集液密
度以消除肠道分泌物对灌流液密度的影响。
秋水仙碱的肠吸收是P—GP转运和外排、肝肠
循环等多个环节综合作用的结果，各环节对秋水仙
碱吸收影响的程度尚需进一步实验予以确认。
致谢：天津药物研究院梅学仁教授为本研究提
供专业技术指导以及撰文建议。
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大黄素对大鼠肝移植排斥反应作用的时机选择
杨 潇，林胜璋‘，荆 河，徐贤绸，童洪飞
(温州医学院附属第二医院外科，浙江温州 325027)
摘 要：目的探讨大黄素对大鼠肝移植术后排斥反应作用的最佳时机。方法 以Wistar大鼠为供者，SD大鼠为
受者，建立大鼠原位肝移植模型。按照给予大黄素的时间不同，将模型动物随机分为4组，每组12只。A组作为对照
组，B、C、D3组分别于术前8d至手术当天、术前4d至术后4d、术后1—8d以ip给予大黄素50．0rag／(kg·d)。
观察各组大鼠存活时间和移植肝组织病理变化，并确定排斥活动指数(RAI)。结果D组术后受者存活时间为
(25．3士3．2)d，比其他3组明显延长(P<0．05)；D组移植肝的RAI为6．12土0．55，比其他3组明显减轻(P<
0．05)。结论于肝移植术后1～8d给予大黄素对大鼠移植肝的排斥反应有明显抑制作用，能显著延长移植大鼠
的存活时间。
关键词：大黄素；肝移植；移植物排斥，给药时机
中图分类号：R285．5 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2008)05—0740—03
大黄素(emodin)属蒽醌类衍生物，是蓼科植
物提取的有效单体，与大黄有许多相似的药理作用，
如抗肿瘤、抗炎、抑菌、抑制胰酶活性、保护肝肾功能
等[h2。。体外实验证实，大黄素对脂多糖刺激下单个
核细胞释放细胞因子有显著抑制作用[3]，也能抑制
由内毒素诱导的肿瘤坏死因子a(TNF—a)、白细胞
介素6(IL～6)、IL一1及IL一8等炎症细胞因子的分
泌，并能抑制淋巴细胞活化后的克隆扩增，从而进一
步影响免疫激活的后续环节。前期研究还发现[4]，大
黄素对大鼠肝移植后的急性排斥反应(acute
rejection，ACR)有抑制作用。本研究应用大鼠原位
肝移植模型来探讨应用大黄素的最佳时机。
1材料与方法
1．1 实验动物：供体为雄性Wistar大鼠，体质量
180～230g；受体为SD大鼠，体质量220～260g，均
由温州医学院实验动物中心提供，饲养条件符合SPF
标准。供体食水不限，受体手术前12h禁食不禁水。
1．2仪器和药品：显微器械手术包，微血管钳，8—0
无损伤手术缝线，聚乙烯塑料管制成的门静脉套管
和肝下下腔静脉套管，硬膜外麻醉导管制成的肝道
支架管。大黄素购自西安华萃生物技术有限公司，批
号为SH20060612，质量分数为98％。
1．3模型制备：按文献介绍的改良双套管法进行肝
移植[5]。其中供体手术采用腹主动脉灌注方式，修剪
供肝，安装好门静脉套管后，经门静脉再次灌注。受
体手术，肝动脉不予以重建，肝上下腔静脉连续缝合
进行吻合，门静脉和肝下下腔静脉采用套管套接，胆
道用自制支架管重建。建立稳定的Wistar大鼠到
SD大鼠原位肝移植模型后进行正式实验。
1．4 分组与处理：将成模SD大鼠随机分为4组，
收稿日期：2007—09—21
基金项目：国家自然科学基金资助项目(30572395)
作者简介：杨潇(1982一)，男，湖北荆州人，医师，硕士研究生，主要研究方向为肝胆胰外科基础与I临床。
*通讯作者林胜璋E—mail；wzf21sz@163．com

万方数据
秋水仙碱大鼠在体肠吸收特性研究
作者： 王文苹， 冯耀龙， 宋浩亮， 谢秀琼， 杨大坚， 陈士林
作者单位： 王文苹(成都中医药大学药学院,四川,成都,610075;深圳市中药药学及分子药理学研究重点
实验室暨香港理工大学现代中药研究所,广东,深圳,518057)， 冯耀龙,宋浩亮,杨大坚(深圳
市中药药学及分子药理学研究重点实验室暨香港理工大学现代中药研究所,广东,深圳
,518057)， 谢秀琼(成都中医药大学药学院,四川,成都,610075)， 陈士林(深圳市中药药学
及分子药理学研究重点实验室暨香港理工大学现代中药研究所,广东,深圳,518057;中国医学
科学院中国协和医科大学药用植物研究所,北京,100094)
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2008,39(5)
被引用次数： 4次

参考文献(10条)
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引证文献(4条)
1.何元田.刘文.刘姹.杨大坚.周伟 中心复合设计法优化秋水仙碱双层片处方的研究[期刊论文]-中草药 2010(5)
2.顾萍.孙德助.顾霄.杭太俊.丁黎.刘文英 马来酸海那替尼的大鼠在体肠吸收研究[期刊论文]-中国临床药理学与
治疗学 2009(7)
3.郑宓 天然生物碱类药物药代动力学研究的进展[期刊论文]-海峡药学 2011(3)
4.朱容慧.赵军宁.毕岳琦.吴懿.杨霞 中药肠吸收动力学的研究进展[期刊论文]-药物评价研究 2010(1)


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