全 文 ：中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第6期2008年6月·935·
黄连解毒汤的化学及药理学研究进展
刘 磊2，姜鹏1，窦圣姗1，柳润辉1，张川1，张卫东p
(1．第二军医大学药学院，上海200240，2．湖南中医药大学，湖南长沙410007)
擅要：黄连解毒汤为清热解毒剂的代表方，由黄连、黄芩、黄柏、栀子4味药组成，具有清热、泻火、解毒之功效，主
治实热火毒、三焦热盛之证。概括并归纳了该复方近年来的研究状况，包括复方相关药理学、药动学研究状况，化学
研究及药效物质的探讨。
关键词：黄连解毒汤；药动学，药理学
中图分类号：R2841R285 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2008)06-0935一04
AdvancesinstudiesonchemicalconstituentsinHuanglianJ eduTang
andtheirpharmacology
LIULei2，JIANGPen91，DOUSheng—shanl，LIURun—huil，ZHANGChuanl，ZHANGWei—don91
(1．SchoolotPharmacy，SecondMilitaryMe icalUniversity。Shanghai200240，China；2．HunanUniversity
ofTraditionalChineseMedicine，Changsha410007，China)
Keywords：HuanglianJieduTangl pharmacokinetics；pharmacology
黄连解毒汤首载于葛洪《肘后备急方》，但未给出方名，
王焘《外台秘要》始冠以黄连解毒汤之名。本方由黄连、黄芩、
黄柏、栀子4味中药按3：2；2：3比例配伍组成，其中以黄
连泻心火、兼泻中焦之火为君}黄芩清肺热、泻上焦之火为
臣I黄柏泻下焦之火，栀子通泻三焦之火。导热下行，合为佐
使，共以收泻火解毒之功，无论内服、外服。均有良好的治疗
作用。本文概括并归纳了该复方近年来的研究状况，包括复
方化学、相关药理学、药动学及体内代谢过程等研究。
I化学研究
1．1成分研究：黄连解毒汤主要含生物碱、黄酮、环烯醚萜
苷3大类成分。从黄连解毒汤抗疱疹病毒有效部位群提取、
分离到13个单体化合物，运用各种色谱、光谱技术及化学方
法鉴定了其中的11个。其中，生物碱3个：小檗碱、巴马亭、药
根碱；黄酮及黄酮苷3个：黄芩苷、汉黄芩素、木犀草素；有机
酸3个：绿原酸、熊果酸、藏红花酸，环烯醚萜苷1个：栀子苷；
甾醇1个：p谷甾醇。经文献检索，此11个成分的来源均得到
了归属，其中木犀草索为首次从该复方中得到[1]。孙健等[21
归属了黄连解毒汤中21个色谱峰的来源，并指认了其中11
个主要色谱峰，分别为栀子苷、药根碱、巴马亭、小檗碱、黄芩
苷、汉黄芩苷、黄芩素、汉黄芩素、千层纸苷、黄连碱及黄柏内
酯，且发现了两个可区分黄连、黄柏的特征峰。
1．2配伍研究：研究表明，黄连解毒汤不同配伍对盐酸小檗
碱溶出率有显著影响：黄连与黄柏配伍．盐酸小檗碱的量增
高，但并不等于两药材中盐酸小檗碱量的简单加合，黄连与
黄芩、黄连与栀子配伍，盐酸小檗碱溶出率均较单味黄连水
煎液降低。此外，各味药材均对黄连中盐酸小檗碱溶出率产
生显著影响，而影响方向各不相同，全方小檗碱的溶出则是
各昧药材协同作用的结果[“。王岩等[41利用RP．HPLC法测
定了黄连解毒汤各配伍组合中黄芩苷的量，结果表明，黄连、
黄柏、栀子及黄连×黄柏的交互作用对黄芩苷的量有显著的
影响，其中黄连、黄柏及黄连×黄柏的交互作用在该汤中使
黄芩苷量降低，栀子使黄芩苷的量提高，黄连与栀子、黄柏与
栀子的两两交互作用影响差异不显著。王凌等[51通过对黄连
解毒汤及拆方中小檗碱、药根碱、黄连碱、巴马亭的量和溶出
率进行测定。发现传统汤剂生物碱的溶出率较低，黄连和黄
柏合煎生物碱呈现加和性，加入黄芩、栀子后生物碱量显著
下降。谭正怀等[6]进行了黄连解毒汤的组方原理研究，研究
结果提示黄连是该方中的主要毒性药物，黄柏的毒性较弱，
而黄芩和栀子无明显毒性，黄芩在处方中主要起解毒作用，
黄连与黄芩配伍毒性明显降低，而黄连与黄柏、栀子的交互
作用较弱I黄柏、栀子及黄芩三药间无明显的交互作用。近年
来，由于各种色谱、光谱技术及化学方法的广泛应用，关于黄
连解毒汤配伍研究的报道屡见不鲜，但从整体上结合药效系
统考察黄连解毒汤的配伍规律及其药效物质基础的研究尚
未见报道。
2药效学研究
2．1 抗菌作用：大量研究表明，黄连解毒汤对多种细菌有抑
制作用，对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、乙型链球菌、变
收稿日期：2007一10—17
基金项目：科学技术部“十一五”支撑项目(2006BAl088004—01)：整合化学物质组学的整体系统生物学研究#教育部2007年新世纪优秀
人才支撑计划(NCET)
作者简介：刘 磊(1982一)．男，湖南祁阳人，湖南中医药大学2005级硕士研究生．主要从事中药药效物质基础研究。
*通讯作者张卫东Tel：(021)25070386E—mail．．wdzhang)_r@hotmail．corn
万方数据
·936· 中革菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第6期2008年6月
形杆菌、痢疾杆菌、大便产碱杆菌的抑制作用强，对甲型链球
菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、绿脓杆菌、沙雷菌抑制作用较
弱[74]。姜欣等[9]发现该方在抗菌作用上具有协同效果，单用
黄连或黄连素，金黄色葡萄球菌、痢疾杆菌易产生抗药性，而
用黄连解毒汤则可提高抗菌作用。
2．2抗内毒素作用：以黄连解毒汤提取液进行了体外抗内
毒素的实验研究表明，黄连解毒汤有较显著的减毒作用，该
药物不仅通过提高网状内皮系统的吞噬功能加速内毒素的
廓清来发挥作用，其对细菌毒素的直接中和亦为其主要的作
用方式[1⋯。邝枣园等n1]采用ipD一氨基半乳糖和脂多糖造成
小鼠内毒素类炎症模型．用放射免疫法检测观察黄连解毒汤
对该模型小鼠血清lL一2的影响，结果显示黄连解毒汤在2．5、
1．25kg／L剂量时可有效提高IL一2水平，提示黄连解毒汤可
升高T细胞来源的细胞因子IL一2水平。
2．3抗氧化作用：黄连解毒汤体外给药能明显抑制红细胞
自氧化或H：0z所致红细胞溶血，并抑制小鼠肝匀浆自发性
或Fe抖一VitC诱发的脂质过氧化反应；对H：0：所产生的羟自
由基亦有直接的清除作用[1“。吴彦等Os,l,‘3探讨了黄连解毒
汤有效部位对多发性脑梗死(MCl)大鼠脂质过氧化损伤、培
养神经细胞谷氨酸兴奋毒性、培养神经细胞缺血性损伤以及
培养神经细胞一氧化氮损伤的保护作用，发现黄连解毒汤有
效部位对这些损伤均有显著保护作用，其机制可能与降低
N0水平、抗过氧化作用有关。
2．4 降糖、调脂作用：系统研究表明，黄连解毒汤具有降糖、
调脂、抗炎、改善胰岛素抵抗等作用，其机制与增强胰岛素敏
感性及促进胰岛素释放，调节胰岛素抵抗大鼠脂质代谢，降
低瘦素和抵抗素的水平，升高抗炎因子IL一4、IL一10水平，改
善胰岛素信号传导功能有关[1””]。
2．5脑保护作用：小鼠ig黄连解毒汤煎剂及其石油醚和正
丁醇萃取后的水层液后，对东莨菪碱致记忆获得障碍、
NaNO：致记忆巩固障碍、乙醇致记忆再现障碍、脑缺血再灌
注致记忆障碍、口半乳糖致衰老的记忆障碍有显著改善作
用．能显著增加脑血流量[I“。徐静华等[19j报道，黄连解毒汤
能减少脑中自由基终产物丙二醛(MDA)量、增加大脑皮质
和海马组织脑血流量，进而促进脑缺血动物学习记忆行为。
吴彦等[_203报道，黄连解毒汤有效部位可明显减轻单侧大脑
中动脉阻塞大鼠神经症状，减少脑梗死范围；还能显著降低
双侧颈总动脉结扎大鼠血脑屏障毛细血管通透性及脑组织
EB的量；以及延长双侧颈总动脉反复缺血再灌注小鼠的断
头张口喘气时间，降低脑指数，减轻脑水肿，说明黄连解毒汤
有效部位具有很好的脑保护作用。
2．6抗肿瘤作用：采用H：：小鼠肝癌实体瘤移植性肿瘤模型
进行体内实验，通过检测抑瘤率、胸腺指数、脾脏指数等指标
观察黄连解毒汤的体内抑瘤作用及对免疫器官的影响，并运
用血清药理学方法研究其对人结肠癌Swille、人肺腺癌SPC—
A一】，人胃癌SGC一7901、人乳腺癌细胞MCF一7体外生长的抑
制作用。结果表明，黄连解毒汤体内对荷瘤小鼠肝癌H。。有抗
肿瘤活性；对4种人肿瘤细胞株，大、中剂量黄连解毒汤抑瘤
作用均呈现极显著差异[2“。
2．7其他作用：黄连解毒汤提取物能明显延长血浆凝血酶
原时间、白陶土活化部分凝血活酶时间及凝血酶时间，并能
显著抑制ADP引起的血小板聚集[2“。黄连解毒汤可显著抑
制3T3一L1前脂肪细胞向脂肪细胞分化，其中黄连、黄柏及其
含有的小檗碱均具有抑制分化的作用[2“。对D一半乳糖胺肝
损害模型大鼠单剂量ig黄连解毒汤，可抑制肝损害进展，该
作用与TJ一15抑制肝甘油三酯蓄积、肝细胞膜损伤、中性粒
细胞浸润以及脂质过氧化有关阻“。在小鼠接触过敏反应中
的免疫药理研究发现，黄连解毒汤抑制接触过敏的部分原因
是其对淋巴细胞增殖的抑制作用[2“。张国华等瞳6]探讨了黄
连解毒汤对实热证大鼠T细胞亚群和IL一2活性的影响，发现
提高T细胞亚群和II。一2活性是其治疗实热证的机制之一。
3抗炎作用机制研究
黄连解毒汤在古代便用于治疗急性传染性疾病及感染
性疾病，现代药理学研究证实其具有良好的抗菌、消炎、提高
免疫功能的作用，黄连解毒汤前述各药理作用机制亦或多或
少与炎症的各个环节、靶点相关。本课题组为深入探讨黄连
解毒汤的药效物质基础及作用机制，通过对黄连解毒汤各适
应症的体外筛选，最终确定炎症模型为研究的主要切人点。
近年来，黄连解毒汤抗炎机制方面的研究报道较多，本文对
其部分研究状况进行概括，为下一步研究提供方法学依据。
秦秀兰等¨71研究表明黄连解毒汤能明显降低毛细血管
的通透性，对二甲苯诱发的小鼠耳廓水肿有显著影响，表明
有抗炎作用。黄连解毒汤对醋酸所致小鼠扭体反应和小鼠热
刺激痛阈值均有显著作用，表明有较强镇痛作用。曹于平
等[281报道，一定剂量黄连解毒汤提取物能明显降低酵母所
致的大鼠体温升高，并可显著对抗二甲苯所致小鼠耳廓肿
胀。另外，其还能显著对抗ip醋酸所致的毛细血管通透性升
高。这表明黄连解毒汤有明显的镇痛和抗炎作用，其抗炎作
用与降低毛细血管的通透性有关。王黎曼等【2的通过抗大鼠
佐剂性足爪水肿试验、缓激肽诱导毛细血管通透性升高试
验、二甲苯诱导小鼠耳水肿试验得出：黄连解毒汤能显著抑
制蛋清、缓激肽、前列腺素E致小鼠足水肿，但对角叉菜胶致
大鼠足水肿无明显影响；能显著拮抗缓激肽诱导毛细血管通
透性升高及染料渗泄抑制率升高。抑制二甲苯致小鼠耳肿
胀，减少醋酸致小鼠扭体反应数。王利津等[30j报道，黄连解
毒汤能抑制角叉菜胶所致小鼠气囊内白细胞的游出，减少前
列腺素E：(PGEz)的生成；在体外实验中，黄连解毒汤能显著
抑制刀豆素A(ConA)所致的内毒素血症小鼠脾淋巴细胞的
增殖，但对正常小鼠淋巴细胞的增殖无影响，且不影响正常
及内毒素血症小鼠的脾细胞生成IL一2；黄连解毒汤还可抑制
脂多糖诱导小鼠腹腔巨噬细胞生成IL一1和NO，提示黄连解
毒汤的抗炎作用主要与抑制IL一1、NO、PGE：等炎症因子生
成有关。吴辉等EslJ对肺炎衣原体(Cpn)感染建立的动脉粥样
硬化(As)新西兰兔模型jg黄连解毒汤，采用聚合酶链反应
(PCR)和免疫组化法检测该组织中Cpn—DNA、肿瘤坏死因
子(TNF—a)的表达．发现黄连解毒汤可能通过拮抗Cpn感染
万方数据
中草蟊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第6期2008年6月·937·
引发的炎症过度反应而发挥抑制动脉粥样硬化进程的作用。
方青等[3列在研究黄连解毒汤对阿尔茨海默病大鼠的治疗作
用时，也发现其对TNF—n、TNF-7，IL一2这3种炎症细胞因子
具有显著的抑制作用。方素萍等[3朝研究表明，黄连解毒汤含
药血清不仅能抑制非致炎状态下中性粒细胞与血管内皮细
胞的黏附，而且能抑制致炎因子所诱导的中性粒细胞与血管
内皮细胞黏附作用增强，这可能是其抗炎作用机制之一。
4药动学研究
对比分析黄连解毒汤及其含药血清化学成分的异同，发
现黄连解毒汤含药血清中有10个来源于复方的原型成分，
以及几个代谢产物，而原方剂中的一些主要成分并未在血清
中出现瞳“。Lu[34,35]等进行了黄连解毒汤中小檗碱、巴马亭、
黄芩苷与汉黄芩苷在大鼠体内的药动学研究，结果表明黄芩
苷与汉黄芩苷的吸收在大鼠血中呈“双峰”现象，其原因可能
为黄芩苷与汉黄芩苷在体内的吸收形式(苷／苷元)及吸收位
点(小肠／大肠)不同所致；黄芩苷、汉黄芩苷与本方其他3味
中药的化学成分存在药物代谢相互作用，复方中两成分的部
分药动学参数较单服黄芩提取物有所降低，其原因可能为药
材在共煎过程中生物碱与黄酮发生反应，或生物碱在消化道
内抑制了p葡萄糖苷酶的活性，从而降低了黄芩苷与汉黄芩
苷的吸收所致。邓远雄等[36]研究了黄连解毒汤中主要成分
黄芩苷、汉黄芩苷在糖尿病大鼠体内的药动学，结果表明大
鼠在糖尿病病理状态下黄芩苷和汉黄芩苷的c。一C～z、
AUC。。~：。，明显增加，黄芩苷的ti／2显著延长，黄芩苷在糖尿病
大鼠中的药动学改变的原因可能由于黄芩苷在糖尿病大鼠
肠道代谢加快。
5体内代谢过程研究
近年来，药物在生物体内的代谢物的研究已成为学术界
关注的热点，缘于中药复方所含成分的复杂性，此方面的研
究尚处于方法学探索阶段。黄连解毒汤全方各成分在体内代
谢过程及代谢产物的寻找等方面的研究亦较少，仅见邓远雄
等进行了黄连解毒汤中黄芩苷、汉黄芩苷在大鼠体内的代谢
动力学研究。笔者认为进行中药复方体内代谢过程研究，应
该在中医药理论与现代医药理论的共同指导下，以中药复方
的临床研究为基础。以中药复方对应“证”的动物模型为深入
研究对象，充分体现中医药特色．结合新技术、新方法，如
GC．MS、LC—MS、LC—MS—MS等先进的检测分析设备与技
术，以体内、体外相结合的研究方法，阐明中药复方在体内的
代谢特征与中医理论的内在联系，并为中药复方在不同层次
的作用机制研究奠定物质基础。本课题组基于上述研究思
路，拟选定“清热解毒”的代表方剂——黄连解毒汤进行试探
性研究，从血清药物化学的角度对全方进行了入血成分分
析，确定了其中的部分入血成分，随后的基于中医“证”与西
医“病”的多指标化学成分的药动学表征、体外相应代谢模型
的搭建及不同层次药理作用机制的深入探讨亦是下一步研
究的主要方向。
6结语
对黄连解毒汤的药理、药效学的研究较多，但是仍然停
留在整体药效学的研究。缺乏作用机制的深入探讨；黄连解
毒汤中各单味药的化学成分、药理作用及体内代谢过程的研
究已经很多．但对全方经配伍组合、煎煮后的化学成分的研
究则显得较为有限，其原因可能与黄连解毒汤的化学成分较
多、理化性质差异较大、分离难度较大等有关，从已有的文献
报道分析。其原因还与中药复方的化学成分研究，特别是其
有效成分的研究尚处在方法学的探索阶段有关，该方中各成
分之间的相互作用及整方的药效物质和体内代谢过程究竟
如何?仍有待于进一步研究。
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苔藓组织培养体系的应用
谢春锋，娄红祥’
(flJ东大学药学院，山东济南250012)
摘要：苔藓组织培养已有约100年的历史。与种子植物相比，苔藓组织培养体系有许多特有属性，如生长条件简
单、再生能力强以及细胞分化充分等。其作为极具发展前景的模式生物广泛用于植物生理学、形态学、发育学以及
植物生物技术等研究领域。综述了近年来苔藓组织培养体系在生物转化、生产次级代谢产物以及生物制药等方面
的潜在应用，同时也探讨了其在筛选抗菌和抗疟原虫药物方面的可能性。
关键词：苔藓组织培养，生物转化；次级代谢产物}生物制药
中图分类号：R282．13 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2008)06—0938—06
Applicationofbryophytetissueculturesystems
XIEChun—feng，LOUHong—xiang ’
(SchoolfPharmaceuticalSciences，ShandongUniversity，Jinan250012，China)
Keywords：bryophytetissuecultures；biotransformation；secondarymetabolites#biopharmaceuticals
植物组织培养作为一门技术学科，开始于Haberlandt提
出细胞全能性理论和进行离体培养研究。苔藓植物的组织培
养可追溯到1906年，首先在无菌条件下培养出植物组织和
器官。Hohe等[11已对苔藓组织培养的研究现状做了较为全
面的综述，认为苔藓组织培养体系具有许多种子植物无法竞
争的优势：(1)孢子易于在无菌培养基上培养；(2)再生能力
奇特I(3)生长条件简单．可规避种子植物体外培养中的器官
缩小和高度含水等问题；(4)对剪切力的低敏感性I(5)结构
简单，细胞分化完全；(6)基因组高效率地整合外源DNA。因
此，苔藓组织培养体系作为模式生物已广泛用于研究植物的
代谢、发育以及基因功能等的研究乜]。本文仅就近年来苔藓
组织培养体系在生物转化、生产次级代谢产物以及生物制药
等方面的应用状况进行归纳和总结，同时也探讨了其在筛选
抗菌和抗疟原虫药物方面的可能性。
1生物转化
苔藓植物细胞生长条件比较简单，故与种子植物细胞相
比，作为生物催化剂比较廉价。前人已对苔藓细胞悬浮培养
液转化外源底物的能力进行了综述[3】。本文着重阐述苔藓细
胞悬浮培养液选择性地催化水解反应和氧化还原反应，同时
也简要介绍了其分泌的细胞色素P450酶和过氧化物酶催化
的聚合反应。
1．1水解反应：苔藓植物地钱MarchantiapolymorphaL．
的培养液具有水解外源底物的能力。推测可能是水解酶分泌
到培养基中，介导了水解反应。Izumi等[‘]观察到这一现象，
并证实该酯酶可水解乙酸萘酯(naphthylacetate)，其相对分
子质量为4×10‘。最近，Hirata等[5]从地钱细胞悬浮培养液
中分离出两种酯酶，可立体选择性地催化a烯醇酯生成手性
纯的a酮(P．P．>99％)。手性纯的a酮在不对称有机合成中
收稿日期：2007—12．10
作者简介：谢春锋，男，博士研究生。Tel：13869181905E—mail：xie．chunfeng@yahoo．com．en
*通讯作者娄红祥Tel／Faxz(0531)88382019E—mail：louhongxiang@sdu．edu．cn
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黄连解毒汤的化学及药理学研究进展
作者： 刘磊， 姜鹏， 窦圣姗， 柳润辉， 张川， 张卫东， LIU Lei， JIANG Peng， DOU
Sheng-shan， LIU Run-hui， ZHANG Chuan， ZHANG Wei-dong
作者单位： 刘磊,LIU Lei(湖南中医药大学,湖南,长沙,410007)， 姜鹏,窦圣姗,柳润辉,张川,张卫东
,JIANG Peng,DOU Sheng-shan,LIU Run-hui,ZHANG Chuan,ZHANG Wei-dong(第二军医大学药
学院,上海,200240)
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2008,39(6)
被引用次数： 12次

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