全 文 ：·1184 中草蒋ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第8期2008年8月
药理与临床
地黄寡糖改善HepG2细胞胰岛素抵抗的分子机制研究
张汝学1，贾正平1．，李茂星1，王娟1，郭丽民2，张小华1
(1．兰州军区兰州总医院国家中医药管理局f临床中药学重点学科，甘肃兰州730050；
2．甘肃省疾病预防控制中心，甘肃兰州 730050)
摘 要：目的 研究地黄寡糖改善HepG2细胞胰岛素抵抗的分子机制。方法运用RT—PCR技术，检测地黄寡糖
对胰岛素抵抗HepG2细胞内过氧化物酶体增殖物激活受体口(PPAR—a)、胰岛素受体(IR)、葡萄塘转运蛋白4
(GLUT4)和2(GLUT2)基因表达的影响。结果地黄寡糖能够促进胰岛素抵抗HepG2细胞中PPAR—a、IR、
GLUT4mRNA的表达；能够明显降低GLUT2基因mRNA的表达。结论地黄寡糖对HepG2胰岛素抵抗具有
明显的改善作用，其机制可能与激活PPAR—a、调节HepG2内IR及GLUT2m NA的表达有关。
关键词：地黄寡糖；HepG2；胰岛素抵抗；过氧化物酶体增殖物激活受体a(PPAR—a)i葡萄糖转运蛋白2(GLUT2)
中图分类号：R285．5 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2008)08—1184—04
MolecularmechanismofRehmanniaglutinosaoligosaccharidesonimprovement
ofinsulinresistanceofH pG2cellinvitro
ZHANGRu—xuel，JIAZheng—pin91，LIMao—xin91，WANGJuanl，GU0Li—min2，ZHANGXiao—hual
(1．KeyDisciplineofClinicalChineseMateriaMedica，StateAdministrationofTraditionalChineseMedicine，Lanzhou
GeneralHospital，LanzhouCommand，PLA，Lanzhou730050，China；2．DiseasePreventiv
andControlCenterofGansuProvince，Lanzhou730050China)
Abstract：ObjectiveTos udythemolecularmechanismofRehmanniaglutinosaoligosaccharides
(ROS)ontheimprovementofinsulinresistanceofHepG2cellinvitro．MethodsThemRNAexpression
ofperoxisomepr liferator—activatedre eptoralpha(PPAR—a)，insulinreceptor(IR)，GLUT4andGLUT2
relatedoinsulinse sitivitywasdetectedbyreversetranscriptionPCR(RT—PCR)．ResultsThemRNA
expressionofPPAR-a，IR，andGLUT4wasup-regulatedbyROS(10mg／L)，butthemRNAexpression
ofGLUT2wasinhibited．ConclusionTheimprovingeffectofROSontheimprovementofinsulin—
resistanceofH pG2cellinvitroisrelatedOtheactivationofPPAR—aandtheregulationofmRNAgene
expressionofIRandGLUT4．aswellastheinhibitionofGLUT2geneexpression．
Keywords：RehmanniaglutinosaLibosch．oligosaccharides(ROS)；HepG2；insulinresistance；
peroxisomepr liferators—activatedre eptoralpha(PPAR—a)；GLUT2
肝脏胰岛素抵抗的特征性表现为胰岛素抑制内
源性葡萄糖生成的能力减弱和肝糖原合成减少，此
时肝脏葡萄糖的产生增加。肝脏葡萄糖的产生主要
来自于糖异生和糖原分解。肝脏糖代谢受复杂的新
陈代谢信号网络的影响，胰岛素和其他一些激素能
调控糖异生关键酶的基因表达，胰岛素通过其信号
转导途径影响糖异生关键酶的活性，而胰岛素信号
转导强度的改变、增加或减少、发生障碍均影响肝胰
岛素的敏感性。所以在胰岛素信号转导的诸多环节
中任何部分异常都有可能参与胰岛素抵抗的发生，
研究发现，ISR一2／P13一K信号是胰岛素在肝脏发挥
生理效应的主要信号转导通路。前期实验结果表明
地黄寡糖能够改善HepG2细胞胰岛素抵抗CH，推测
其机制可能是通过特定的信号转导影响了细胞内一
些与糖脂代谢相关基因的表达。本实验观察地黄寡
糖对胰岛素抵抗相关基因过氧化物酶体增殖物激活
受体一a(PPAR—a)[2]、胰岛素受体(insulinreceptor，
IR)[3]、葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)[1]和葡萄糖转
运蛋白2(GLUT2)[51表达影响，旨在从分子水平探
讨地黄寡糖降血糖及改善胰岛素抵抗的机制。
收稿日期：2007—12-07
基金项目：国家自然科学基金资助项目(30672643，30772073)I甘肃省自然科学基金资助项目(3ZS051一A25·078)
作者简介：张汝学(1963一)，男，甘肃文县人，副主任药师，博士，主要从事中药药理学研究工作．
*通讯作者贾正平Tel：(0931)8975460Fax：(0931)2662722E-mail：empriqqq@public．1z．gs．cn
万方数据
中草黄 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第8期2008年8月·1185·
1材料与方法
1．1材料：地黄寡糖(Rehmanniaglutinosa
Libosch．oligosaccharides，RoS)，由兰州军区兰州
总医院国家中医药管理局ll缶床中药学重点学科提
供，地黄寡糖中含四聚糖60％，三糖占20％，其余
为单糖或二糖；HepG2细胞由中国科学院兰州近代
物理研究所金小东教授惠赠；MTT(批号
1313811)购自aMResco公司；二甲双胍为天津正
安医药公司产品(批号050301)；马来酸罗格列酮
片购自葛兰素史克(天津)有限公司(批号
05080092)；Taq酶购自日本TakaRa公司(批号
CKl601BA)。RNA抽提试剂Trizol、AMV(批号
2029160035)和MMLV(批号2027160095)第一
链eDNA合成试剂盒均购自上海生工生物工程有
限公司。PCR引物由上海生工生物工程有限公司合
成，PPAR—a引物：5-TGTGGCTGCTATCATTT—
GCTGTGG一37(上游)，57一CTCCCCCGTCTCCTT—
TGTAGTGC一37(下游)，其扩增产物长344bp；IR
引物：5’一CTCGCCCATGATTTTACTG一37(上
游)，57一CAGAAGAAGTGGTGAAGAC一37(下游)，
其扩增产物长738bp；GLUT4引物：5-ACAGT—
CTTCACCTTGGTCTC一3’(上游)，57一GCAGCTG—
AGATCTGGTCAAA一37(下游)，其扩增产物长446
bp；GLUT2引物：5r_TGGGCTGAGGAAGAGA—
CTGT一37(上游)，5’一AGAGACTGAAGGATGGC—
TCG一37(下游)，其扩增产物长316bp；以pactin为
内参：57一GAGC—GGGAAATCGTGCGTGAC一3’(上
游)， 57一GCCTAGAAGCATTTGCGGTGGAC一37
(下游)，其扩增产物长518bp。
1．2胰岛素抵抗HepG2细胞模型的建立及药物
处理113：将处于对数生长期的HepG2细胞消化后，
用含2％FBS的DMEM培养基调整细胞密度为
1×106／L，转入96孔板中。待细胞单层贴壁后，加
入新配制的含有1×10-6mol／L胰岛素的培养液，
并设无胰岛素的对照孔，于37℃、5％C0：培养箱
中孵育36h。弃去培养液，先用0．01mol／LPBS洗
涤1次，再用pH6．0的培养基37℃孵育20min。
重复上述过程1次，最后用0．01mol／LPBS洗涤
后，换上无血清的培养基。然后设对照组、模型组、二
甲双胍组(终浓度为1mmol／L)、罗格列酮组(终
浓度为0．01retool／L)和地黄寡糖处理组(终质量
浓度为10mg／L)。在药物处理24h后停止药物作
用，继续以下实验。
1．3检测指标和方法
1．3．1 总RNA的提取：严格无菌操作，以Trizol
试剂提取细胞总RNA，然后以紫外分光光度计测
定A。。。／A锄，测得结果稳定于1．8～2．0，计算总
RNA浓度。
1．3．2 反转录(RT)：取1／lg总RNA，加入
dNTP，OligodT，M—MuLV逆转录酶，Riobolock
Ribonuclease抑制剂，5×反应缓冲液，以DEPC水
补至总反应体积为20弘L，42℃孵育60min，70℃
孵育10min终止反应。
1．3．3PCR反应：取2肛L反转录反应液，分别加
入dNTP，10xPCR缓冲液，寡核苷酸引物，Taq
DNA聚合酶，灭菌蒸馏水补至20肛L。PPAR一口、IR、
GLUT4和GLUT2的退火温度分别为：60、56．5、
58．5、60℃。PCR反应条件：94℃预变性5min，
94℃变性30S，各自退火温度退火45s，72℃延
伸30S，35个循环后，72℃最后延伸7min。paetin
的退火温度和时间与各目的基因相同，其他条件同
上。反应完成后，取目的基因和pactin产物于
1．5％琼脂糖凝胶电泳，紫外灯下观察，数码照相，
DNA条带吸光度用凝胶成像分析系统进行吸光度
扫描。目的基因mRNA的表达水平用A目的基因／
A内·基因表示。
1．4统计学处理：使用SPSS统计软件，数据均用
z土s表示，组间差异的显著性用检验用单因素方差
分析(One—wayANOVA)。
2 结果
2．1地黄寡糖对胰岛素抵抗HepG2细胞PPAR—a
表达的影响：目的基因PPAR—a与内参基因13-actin
的RT—PCR扩增产物的A目的基因／A内参基因能反映
PPAR—a基因的转录水平。比值越大，PPAR—a转录
水平就越高。当细胞胰岛素抵抗时，PPAR—a的表达
明显降低，与对照组比较差异显著(P黄寡糖作用后，PPAR—a的表达明显升高，与模型组
比较差异非常显著(P列酮作用后，分别使PPAR—a的表达较模型组升高
了14．58％和27．83％。结果见图1一A和表1。
2．2地黄寡糖对胰岛素抵抗HepG2细胞IR表达
的影响：对照组HepG2细胞IRmRNA表达水平较
高，经胰岛素诱发后，模型组HepG2细胞IR
mRNA表达下降，与对照组比较下降了85．46％。
地黄寡糖作用后，与模型组相比，细胞的IRmRNA
表达水平有明显的上调；二甲双胍和罗格列酮作用
后，也使细胞的IRmRNA表达上调，见图1一B和
表1。
万方数据
·1186· 中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第8期2008年8月
1-DL2000Marker2-对照组3一模型组4一二甲双胍组5一罗格列酮组6一地黄寡糖组
1一DL2000Marker2-controlg up3-modelgroup4-metforming oup一5-rosiglitazonegroup6-ROSgroup
图1 地黄寡糖对胰岛素抵抗HepG2细胞PPAR—a(A)、IR(B)、GLUT4(C)和GLUT2(D)mRNA表达的影响
Fig．1EffectofROSonmRNAexpressionofPPAR—a(A)，IR(B)，GLUT4(C)，andLUT2(D)
ininsulin-resistanceHepG2cells
表1地黄寡糖对胰岛素抵抗HepG2细胞PPAR—a、IR、
GLUT4和GLUT2mRNA表达的影响(工土l，万=3)
Table1 EffectofROSonmRNAexpressionofPPAR—a·
IR，GLUT4，andGLUT2ininsulin—resistance
HepG2cells(J士l，乃=3)
组尉 剂量—————————————二———————————————————一
与}acIin吸光度比值
PPAR-a IR GLUT4 GLUT2
对黑 一0．778+0．017．688士0．0260．191士0．0180．17610．019
模型 一0．521土0．068。0．100士0．018—0．124+0．023。0．419士0．025。’
二_j阻I1 nmol·L-10．597土0．07110．588+O．0434。0．14h{：O．0340．416士0．075
罗格列酮mOlnt,aol·L-10．666土0．03640．326+0．03540．14410．029O．491士0．0204
地黄寡糖10mg·L-10．752±0．0284
40．629±0．062440．171±0．02040．286土0．03444
与对照组比较：。P<0．05～P<0．001
与模型组比较：4P<0．0544P<0．001
。P<0．05。。P<0．001∥jcontrolgroup
4P2．3 地黄寡糖对胰岛素抵抗HepG2细胞GLUT4
表达的影响：当细胞胰岛素抵抗时GLUT4mRNA
表达水平较对照组降低了35．07％。当用地黄寡糖
改善胰岛素抵抗后，GLUT4mRNA表达上调，较
模型组升高了37．90％。二甲双胍和罗格列酮改善
胰岛素抵抗后，GLUT4mRNA表达明显上调，较
模型组分别升高了13．71％和16．13％，见图1一C
和表1。
2．4 地黄寡糖对胰岛素抵抗HepG2细胞GLUT2
表达的影响：当细胞胰岛素抵抗时，GLUT2的
mRNA表达较对照组上调了138．06％。当用地黄
寡糖改善胰岛素抵抗后，GLUT2mRNA表达下
调，较模型组降低了31．74％。罗格列酮给药组的
GLUT2mRNA表达上调。见图1一D和表1。
3讨论
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是一
类由配体激活的核转录因子，属于I型核激素受体
超家族的新成员，它是由英国科学家Issemann等
于 9 年首先发现的[6]。其具有a，p／8和73种亚
型，在调节脂肪合成、能量稳定、糖脂代谢平衡中起
一 着重要作用。PPAR—a活化后，促进甘油三酯分解为
脂肪酸，促进肝脏摄取脂肪酸，进而促进脂肪酸的氧
化，减少游离脂肪酸的水平，从而达到改善胰岛素抵
抗、降低糖尿病发病率的目的。本实验结果表明地黄
寡糖能够显著促进PPAR一0ImRNA的表达，且对
PPAR—amRNA的调节作用优于二甲双胍及罗格
列酮，改善胰岛素抵抗状态下的糖脂代谢紊乱，调控
葡萄糖一脂肪酸循环的稳态。说明地黄寡糖是一种潜
在PPAR—a的激动剂，能够改善胰岛素抵抗。
IR是胰岛素信号转导的起始部位，存在于多数
哺乳动物细胞表面，如肝、肌肉和脂肪细胞等胰岛素
靶细胞，以及循环血细胞、小肠、脑和性腺细胞等非
典型靶细胞。一些激素和营养物质可以调控IR的
基因表达。低浓度葡萄糖降低IRmRNA的表达，胰
岛素降低IRmRNA的表达，也改变HepG2细胞胰
万方数据
中草菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第8期2008年8月·1187·
岛素受体的胞内信号[71；糖皮质激素增加几种细胞
系胰岛素受体mRNA和胰岛素受体蛋白的表达。
由高胰岛素诱发的HepG2胰岛素抵抗模型，造成
HepG2细胞表面的IR下调和缺陷。本实验结果表
明胰岛素抵抗模型细胞内IRmRNA的表达明显下
降，地黄寡糖作用后能够明显地促进IRmRNA的
表达，作用特点类似于二甲双胍，且效果优于二甲双
胍和罗格列酮，说明地黄寡糖改善胰岛素抵抗的状
态与促进细胞内IRmRNA的表达，上调胰岛素受
体的数目有关。
在目前的胰岛素抵抗研究中，葡萄糖转运蛋白
(GLUTs)是一个热点问题。GLUTs是细胞膜上的
跨膜蛋白，以易化扩散的方式介导细胞内外的葡萄
糖转运，GLUTs的结构和功能异常将导致对葡萄
糖摄取和利用障碍。GLUT4是现已发现的10余种
GLUTs的重要一员，存在于胰岛素敏感的脂肪细
胞、骨骼肌和心肌中，胰岛素刺激后GLUT4由细胞
内的贮存囊泡中转位至细胞外膜，且活性增加，与葡
萄糖结合并发生结构改变，将葡萄糖转运至细胞内
后恢复原来结构。肝脏中也表达一定的GLUT4。本
实验结果表明胰岛素抵抗模型细胞内GLUT4的
mRNA表达较对照组低；用地黄寡糖处理后，增加
了GLUT4的mRNA表达，但各组GLUT4的
mRNA表达水平差别较小，可能GLUT4不是肝脏
内的主要葡萄糖转运蛋白，而存在其他主要的转运
蛋白。
GLUT2主要存在于肝脏、胰腺、小肠、肾等组
织。在肝脏，它占肝细胞已发现葡萄糖转运蛋白的
97％以上。已有研究证实糖尿病动物肝GLUT2比
正常动物表达增加[8]。Winstein[9]在动物实验中发
现，甲亢鼠肝GLUT2表达较正常鼠明显增多，认为
甲状腺激素能上调肝脏GLUT2mRNA和蛋白的
表达，上调的GLUT2使葡萄糖转运活性增强，促进
肝糖输出，血糖升高导致胰岛素抵抗。由于胰岛素抵
抗引起胰岛素抑制糖异生能力下降而致肝内生糖增
多，加之肝糖输出是一个限速过程，为避免肝糖在肝
细胞储积而使糖异生反应继续进行，势必引起
GLUT2表达上调。因此，GLUT2表达上调是肝胰
岛素抵抗的必然结果，也是肝胰岛素抵抗的一个标
志m]。本实验结果表明模型组细胞的GLUT2的
mRNA表达升高，相同的糖异生关键酶活性也升
高；而地黄寡糖处理后，能够降低GLUT2的
mRNA的表达。这表明地黄寡糖可通过降低
GLUT2的mRNA的表达，调整糖异生的过程，改
善HepG2细胞的胰岛素抵抗状态。
综上所述，地黄寡糖能够显著改善HepG2细
胞的胰岛素抵抗状态，其机制与增强转录因子
PPAR—a的mRNA表达，促进IR的mRNA表达，
提高细胞表面的IR量，以及调节胰岛素信号转导，
抑制GLUT2的mRNA表达，减低细胞内源性葡
萄糖产生，抑制糖异生的作用有关。有关地黄寡糖通
过何种途径改善胰岛素抵抗，尚有待进一步深入
研究。
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万方数据
地黄寡糖改善HepG2细胞胰岛素抵抗的分子机制研究
作者： 张汝学， 贾正平， 李茂星， 王娟， 邦丽民， 张小华
作者单位： 张汝学,贾正平,李茂星,王娟,张小华(兰州军区兰州总医院国家中医药管理局临床中药学重
点学科,甘肃兰州,730050)， 邦丽民(甘肃省疾病预防控制中心,甘肃兰州,730050)
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2008,39(8)
被引用次数： 6次

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