全 文 ：真实可靠性。必须应用多元统计分析方法 ,不仅分析单因素
对品质的作用 ,同时分析不同因子相互作用对品质的影响 ,加
强多因素、定量化和综合分析 ,从定量分析的角度研究药用植
物与环境条件的关系 ,以使所解析出来的结果真实可信[29 ] 。
4 　结语
甘草是中药中使用最多的一味药材 ,其质量和数量将直
接影响到整个中医药事业的健康发展 ,对其资源生态学开展
详细的研究 ,通过分析各种因子的影响 ,明确影响其品质的
主导生态因子 ,为其栽培及野生化抚育选址提供科学参考将
推动整个药用植物资源生态学乃至生态学的发展。
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大黄毒性的现代研究与减毒对策
郭 　鹏1 ,张铁军2 ,朱雪瑜2 ,何永志1 3
(11 天津中医药大学 ,天津 　300193 ; 21 天津药物研究院 ,天津 　300193)
摘 　要 :大黄为临床常用药物 ,其临床应用范围涉及内、外、妇、儿、骨伤、皮肤、精神、神经、五官等各临床学科 ,还用
于减肥、延缓衰老等研究。近年来 ,有关其毒性的报道越来越引起人们的关注 ,已成为世界讨论的焦点。从肝毒
性、肾毒性、胃肠毒性以及三致作用等几个方面对近年来有关大黄毒性的现代研究进行综述 ,并结合中医临床用药
原则提出了减毒的对策 ,为临床合理应用大黄和最终实现大黄的现代化和国际化提供参考。
关键词 :大黄药材 ;毒性 ;减毒
中图分类号 :R285153 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 :025322670 (2009) 1021671204
Study on toxicity of Ra dix et Rhizoma Rhei and countermeasure for its attenuation
GUO Peng1 , ZHAN G Tie2jun2 , ZHU Xue2yu2 , H E Yong2zhi1
(11 Tianjin University of Traditional Chinese Medicine , Tianjin 300193 , China ; 21 Tianjin Institute
of Pharmaceutical Research , Tianjin 300193 , China)
Key words : R adi x et R hi z om a R hei ; toxicity ; at tenuation
·1761·中草药 　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 10 期 2009 年 10 月
3 收稿日期 :2009203212　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
基金项目 :国家科技支撑计划项目 (2007BAI37B08)
作者简介 :郭　鹏 (1982 —) ,男 ,天津人 ,中药学硕士在读。　E2mail :success07 @126. com
　　大黄为蓼科植物掌叶大黄 R heum palmatum L1 、唐古特
大黄 R1 tanguticum Maxim1 ex Balf1 或药用大黄 R1 of f i2
cinale Baill1 的干燥根及根茎。其性苦 ,味寒 ,归脾、胃、大
肠、肝、心包经 ,功效泻热通肠、凉血解毒、逐瘀通经 ;主要含
蒽醌类衍生物、二苯乙烯、苯丁酮苷、鞣质、萘衍生物、色原酮
以及有机酸、挥发油、糖等成分。
大黄从古至今一直是临床常用药物 ,有黄良、火参、绵
纹、川军等称谓。各派医家皆认为大黄能去尘垢而安五脏 ,
可“祛邪止暴”、“拨乱反正”,故有“将军”之名。纵观中医文
献研究 ,大黄的临床应用范围涉及内、外、妇、儿、骨伤、皮肤、
精神、神经、五官等各临床学科 ,还用于减肥、延缓衰老等研
究。由大黄参与组方的中药复方甚多 ,《伤寒论》及《金匮要
略》中就载有近 20 首 ,如大黄牡丹皮汤、抵当汤、厚朴三物
汤、桃核乘气汤及己椒苈黄丸等 ,皆为临床所习用。
2001 年美国“国家毒理学规划”发表了连续口服大黄素
14 周以上 ,可致肝脏肥大、肾小管透明小滴生成和肾矿化、膀
胱细胞浆变性等研究结果 ,提示大黄蒽醌具有潜在的肝肾毒
性和致癌性[1 ] 。随后《中药及其制剂不良反应大典》、《中药现
代研究与应用》、《中药不良反应与合理用药》、《中药不良反应
与临床》等均记载了大黄对肝、肾、胃肠道、生殖系统和血液系
统等有不同程度的毒性。美国学者诺尔曼 ·泰勒在《改变世
界的植物》一书 ,将大黄列为“有全球影响”的十几种传统药物
之一 ,大黄的毒性已经成为世界讨论的焦点。本文对近年来
有关大黄毒性的现代研究进行综述 ,并结合中医临床用药原
则提出了减毒的对策 ,为临床合理应用大黄提供参考。
1 　肝毒性
由田等 [2 ]采用大、中、小、最小剂量的大黄 ig 小鼠 ,发现
小鼠丙氨酸转氨酸 (AL T)及谷氨酰基转移酶 (γ2GT) 随大黄
剂量增加而升高。从小剂量组开始 ,小鼠肝脏出现脂肪变
性 ,肿瘤坏死因子α( TNF2α)表达明显升高 ,且均与大黄剂量
呈正相关 ,表明 8 g/ kg 剂量的大黄对小鼠肝脏有毒害作用 ,
毒害作用随大黄剂量增加而加剧 ,而大黄影响 TNF2α的表
达 ,引起了肝细胞脂肪变性 ,是造成其肝毒害的原因之一。
雷湘等 [3 ]测定大黄素对小鼠的急性毒性作用 ,观察脏器
组织学改变 ,发现中毒小鼠肝肿大 ,肝细胞和细胞间隙内均
有瘀血 ,肾脏肾小球明显萎缩 ,管腔不干净 ,有管型。
许英等 [4 ]对 30 例中药的药物性肝病的临床资料进行回
顾性分析 ,认为排毒养颜胶囊含蒽醌类泻剂如大黄等 ,大黄
中小剂量有利胆退黄泻下作用 ,但疗程过长 ,剂量过大则引
起胆红素代谢障碍 ,加重黄疸。
2 　肾毒性
2. 1 　对肾小管上皮 H K22 细胞的毒性研究 :大黄酸和大黄
素均可明显抑制 H K22 细胞增殖和诱导其凋亡 :电镜观察均
可见细胞核不规则 ,出现了染色质的浓缩和边集 ;且大黄素
对乳酸脱氢酶 (LD H ) 和 N2乙酰2β2D2氨基葡萄糖苷酶
(NA G)释放水平均高于大黄酸。说明大黄酸和大黄素均具
有明显的细胞毒性作用 ,并且大黄素对 H K22 细胞的毒性作
用强于大黄酸 [5 ] 。
大黄素、大黄酸和大黄素甲醚作用于 H K22 细胞 48 h 后 ,
明显抑制其增殖 ,其 IC50 值分别为 130. 65、82. 97 和76. 02
μmol/ L ,芦荟大黄素轻微抑制 H K22 细胞增殖 ,大黄酚作用不
明显。大黄素、大黄酸和大黄素甲醚能够导致细胞皱缩和空
泡化 ,LDH 漏出率增加以及促使细胞凋亡 ,3 种蒽醌均使细胞
的线粒体膜电位降低 ,而活性氧 ( ROS) 生成减少 ;80μmol/ L
大黄素预处理细胞能够明显降低 H2 O2 引起的 ROS 升高。
结果表明大黄素、大黄酸和大黄素甲醚可能是大黄中主要的
肾毒性物质 ,能够引起 H K22 细胞的凋亡 ,其机制可能涉及线
粒体膜电位途径 ,但是不包括 ROS 生成途径[6 ] 。此外 ,大黄
素还对 H K22 细胞周期产生阻滞作用 ,随着浓度的增高 , G0 /
G1 期细胞比例逐渐下降 ,而 S期细胞明显升高。表明大黄素
可能是通过改变 H K22 细胞正常的细胞周期 ,从而在体外表
现对 H K22 细胞增殖有明显的抑制作用[7 ] 。
有研究表明 ,大黄素在引起 H K22 细胞凋亡的浓度下可
使 caspase23 活性增加 ,而用 caspase23 特异性抑制剂 ( Ac2
DEVD2CHO)可抑制上述改变 ;在诱导 H K22 细胞凋亡的剂
量下大黄素使 cathepsin2B 表达及其活性升高 ,cathepsin2B
特异性抑制剂 (CA2074)能拮抗大黄素诱导的 caspase23 活性
升高 ,恢复 H K22 的细胞活力。说明大黄素在体外主要以
caspase23 依赖方式引起 H K22 细胞凋亡 ,cathep sin2B 参与
了此过程 [8 ] 。
大黄中蒽醌单体的体外试验发现 ,它们对 HK22 细胞毒性
大小顺序为 :大黄素甲醚 >大黄酸 >大黄素 >芦荟大黄素 >大
黄酚 ;对于 Hep G2 细胞的毒性大小顺序为 :大黄酸 > 大黄素 >
芦荟大黄素 >大黄酚和大黄素甲醚。大黄蒽醌类化合物引起
HK22 和 Hep G2 细胞损伤可能涉及细胞周期阻滞和经由线粒体
膜电位途径的凋亡机制 ,包括Bax/ Caspase 途径[9 ] 。
2. 2 　长期毒性研究 :张陆勇等 [10 ]研究大黄蒽醌对大鼠的各
种长期毒性反应 ,发现高剂量灌服后 ,大鼠精神不佳 ,排稀便
或软便 ,体质量增长缓慢 ;红细胞计数、血红蛋白水平、红细
胞压积和 Na + 显著低于对照组 ,而尿素氮、总胆固醇、尿酸、
K+ 和 Ca2 + 升高 ,尿β2微球蛋白、总蛋白质等也显著升高 ;肾
脏均可见近曲小管上皮细胞不同程度肿胀变性。表明大黄
总蒽醌对大鼠的毒性反应靶器官可能主要是肾脏 ,特别是肾
近曲小管 ,这种毒性反应是可逆的 ,对大鼠的安全剂量为
794 mg/ kg。
2. 3 　影响细胞信号转导通路引起的毒性研究 : Yan 等 [11 ]利
用 DNA 微阵列技术研究发现大黄总蒽醌导致的肾小管上
皮细胞损伤与促分裂原活化蛋白激酶 ( MA P K 激酶) 和
CYP1A1 基因有关。MA P K 是多种生物效应的整合点 ,能
够被多种细胞外信号激活 ,具有广泛的催化活性 ,激活后参
与多种细胞生物学事件以及对辐射的应答效应。严明等 [12 ]
对肾脏基因的差异表达研究发现 ,p38MA P K通路中 MA P K
激酶 6 可能是某种程度上造成细胞损伤的原因。细胞周期
调节相关通路研究表明 ,周期蛋白 D1 和周期素依赖性蛋白
激酶 1 的下调可能是造成真核细胞周期调控受阻 ,进而产生
增殖抑制作用的原因。
·2761· 中草药 　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 10 期 2009 年 10 月
王青秀等[9 ]推测大黄素可导致脂类成分的改变 ,破坏细
胞膜性结构 ,最终导致肾小管上皮细胞受损而导致重吸收障
碍 ,但是损伤是轻微的 ,结束药物暴露后 ,损伤能够得到恢复。
大黄酸具有抗高糖诱导肾小球系膜细胞转化生长因子
β1 ( T GFβ1)活性升高的作用 ;对高糖诱导肾小球系膜细胞基
质金属蛋白酶22 ( MMP22) 、基质金属蛋白酶29 ( MMP29) 、
pro2MMP22 及 pro2MMP29 的活性增加无明显影响 ,但可明
显对抗高糖引起的肾小球系膜细胞 p38MA P K活性增加 ,从
而可显著抑制肾小球系膜细胞的增殖 [13 ] 。
3 　胃肠毒性
邱赛红等 [14 ]对常用苦寒代表药的急性毒性进行研究 ,
采用水提液 ig 小鼠 ,测定半数致死量 (LD50 ) 或最大耐受量
(M TD) ,观察动物所出现的毒性反应。发现服药后动物均
表现出活动减少的症状 ,大黄、黄连、黄芩、黄柏、栀子 5 味药
直接对胃肠道有刺激作用 ,引起稀便甚至腹泻。还发现给予
苦寒药物可导致动物进食减少 ,胃肠功能紊乱 ,普遍见少动、
精神差、嗜睡等体征 [15 ] 。
王梅等 [16 ]应用大黄和酚酞建立大鼠泻剂结肠模型 ,采
用墨汁推进实验测定大鼠肠道传输功能。结果大黄组墨汁
推进长度及百分比 (黑染肠管长度/ 肠管总长度)与正常对照
组相比明显减小 ,差异非常显著 ( P < 0. 01) ;酚酞组与正常
对照组相比也明显减小 ,差异显著 ( P < 0. 05) 。提示刺激性
泻剂能明显减慢肠道传输 ,是加重和诱发便秘的一个重要因
素。张燕等 [17 ]研究便秘大鼠结肠超微结构的变化 ,发现以
大黄为代表的泻剂可损伤肠神经系统 ,大黄所致的结肠壁肌
间神经丛病变是慢传输性便秘的病理基础。
朱元民 [18 ]认为长期服用大黄可以出现结肠黑病变或称
结肠假黑皮病 ,即结肠黏膜表面有褐色素沉着 ,镜下表现为
黏膜下层巨噬细胞胞质中含褐色质颗粒。赵平等 [19 ]研究发
现大黄可使豚鼠结肠发生黑变 ,以盲肠及近段结肠最为明
显。结肠黑色素染色阴性 ,黑色素褪色染色阳性。图像分析
显示 ,大黄组盲肠及近段结肠色素颗粒灰度显著低于正常
组 ,且与大黄剂量及时间呈负相关 ;色素颗粒面积比显著高
于正常组 ,且与大黄剂量及时间呈正相关。提示大黄可致豚
鼠实验性结肠黑变病 ,黑变程度与大黄剂量及时间相关。
4 　三致作用
三致作用是指致癌作用、致突变作用、致畸作用。饶晓黎
等[20 ]从形态学的角度观察发现 ,生大黄对妊娠个体子宫内膜
形态结构有损害作用 ,子宫内膜受大黄的影响改变了早期胚
胎发育的良好环境 ,则是引起早期胚胎流产的原因之一。
美国“国家毒理学规划”对大黄素进行长达 2 年的动物
试验研究发现 ,大黄素对 F344/ N 雄性大鼠无致癌作用 ,对
F344/ N 雌性大鼠可能诱发 Zymmbal 腺癌 ,对 B6C3F1 雄性
小鼠可能诱发肾小管肿瘤 ,而对 B6C3F1 雄性小鼠无致癌作
用。然而 ,大黄素可引起雌性、雄性小鼠肾小管透明滴形成
和色素沉着 ,导致雌性小鼠肾脏病的发生率增加。在研究中
未见致畸作用及生殖系统肿瘤 [1 ] 。
笪红远等[21 ] 研究了大黄酸对小鼠淋巴瘤 L5178 Y细胞
TK基因的致突变作用 ,结果表明在非代谢活化条件下大黄酸
各剂量组对小鼠淋巴瘤 L5178 Y细胞 TK基因无致突变作用 ;
在肝微粒体酶系 S9 代谢活化条件下 ,出现了弱致突变性。
5 　减毒对策
5. 1 　炮制减毒 :大黄经过不同的炮制 ,其有效成分会发生变
化 ,药理作用亦不尽相同。生大黄泻下峻烈 ,制大黄作用缓
和 ,减少了对胃肠道的不良反应 ,且保持了清热解毒、活血化
瘀等作用[22 ] 。邢小燕等[23 ]报道了生大黄总提取物产生毒性
反应的最小剂量为 20 g/ kg (相当于药典最大用量的 40 倍) ,
熟大黄总提取物产生毒性反应的最小剂量为 40 g/ kg (相当于
药典最大用量的 80 倍) ,表明大黄经过炮制后 ,能起到减毒的
作用 ,进一步验证了中医药炮制减毒的科学性与客观性。
5. 2 　配伍减毒 :中药配伍能将一些中药的毒性减轻或消除。
《神农本草经》以君、臣、佐、使作为药物配伍的指导原则 :“药
有君臣佐使 ,以相宣摄合和。宜用一君 ,二臣 ,三佐 ,五使 ;又
可一君 ,三臣 ,九佐使也。”又提出了宜用相须、相使之药 ,勿
用相恶、相反以之药 ,以相畏、相杀之药制约毒性的配伍原
则。如调胃承气汤和小承气汤皆有“和胃气”的作用 ,可通过
大黄与甘草等药的配伍、剂量的增减及煎煮法的不同 ,发挥
了大黄疗效中“缓”的一面 [24 ] 。刑小燕等 [23 ]比较了生大黄总
提取物与大黄蟅虫丸产生毒性反应的最小剂量分别为 20 g
和 44 g/ kg (相当于药典最大用量的 40 倍和 220 倍) ,表明大
黄经过配伍后 ,也能起到减毒增效的作用。
5. 3 　其他 :由于大黄不良反应的发生与用药剂量相关 ,即长
期服用会引起药物蓄积产生毒性 ,若能合理控制服药剂量且
避免长期连续服药 ,可以减轻甚至避免引发大黄的毒性。此
外 ,合理利用其毒性既可减轻毒性反应又可起到治疗其他疾
病的目的。对于糖尿病肾病患者来说 ,体内高糖会使系膜细
胞增殖 ,增加系膜细胞分泌纤连蛋白 ,提高系膜细胞中纤连
蛋白 mRNA 的表达 ,而大黄可以抑制高糖诱导的系膜细胞
增殖及细胞外基质分泌 ,从而起到保护肾脏的作用 [25 ,26 ] 。
6 　结语
近年来发生的多种中药不良反应事件 ,引起了人们对中
药安全性的担忧 ,严重影响着中医药的可持续发展。
中药大黄为四大最常用的中药之一 ,全国 8 000 多种中
药制剂中约有 800 多种含有大黄 ,而且在减肥、降脂、美容等
保健品均含有大黄。大黄具有泻下、保肝利胆、保肾、保护肠
道黏膜、保护神经细胞、降压、强心、健胃、益智、抑制血小板
聚集、扩张血管、抗菌消炎、抗病毒、抗肿瘤并改善其耐药性、
抗高脂血症、抗纤维化、抗氧化、抗衰老等作用 ,且对免疫系
统具有双向调节作用 [27 ,28 ] 。
由于大剂量或长期服用大黄引起的不良反应是客观存在
的。随着大黄毒性研究的不断深入 ,如何减轻或消除大黄的
不良反应 ,将会成为研究的焦点。炮制减毒、配伍减毒和辨证
减毒等减毒机制的深入研究 ,将为临床合理应用大黄提供更
有利的理论依据 ,最终实现大黄等中药的现代化和国际化。
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重金属污染环境中动物的解毒策略和机制的研究进展
李　薇 ,吴文如 ,喻良文 ,吴 　波 ,林小桦 3
(广州中医药大学 ,广东 广州 　510405)
摘 　要 :随着对重金属污染环境的研究不断深入 ,生活在重金属污染环境中动物的生物学特性和机体内所采用的
解毒机制也不断地被发现。为了更清晰地了解国内外相关研究 ,重点概述了近年来在重金属污染环境中动物的解
毒策略以及动物富集重金属机制的相关研究 ,综合分析了研究存在的问题及发展趋势 ,旨在为今后相关的研究提
供参考依据。
关键词 :重金属污染 ;解毒策略 ;富集机制
中图分类号 :R28213 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 :025322670 (2009) 1021674203
Advances in studies on detoxif ication and its mechanism for animals l iving
in environment polluted by heavy metals
L I Wei , WU Wen2ru , YU Liang2wen , WU Bo , L IN Xiao2hua
( Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine , Guangzhou 510405 , China)
Key words : pollution by heavy metals ; detoxification tactics ; enrichment mechanism
　　随着工业和农业生产过程中人们对高效率的不断追求 ,
导致生活环境因工业的“三废”、农业的化肥和农药的大量使
用以及城市的污水和垃圾处理不当而造成的重金属污染急剧
加重。因此 ,近年来各国学者对治理和改善环境污染倾注了
大量的人力和物力。研究者们除了关注污染环境对低耐受重
金属动植物生活的影响外 ,也发现了一些高耐受重金属污染
·4761· 中草药 　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 10 期 2009 年 10 月
3 收稿日期 :2009204209　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
基金项目 :国家自然科学基金项目 (30772741) ;广东省科技计划项目 (2007B020701004)
作者简介 :李　薇 ,教授 ,博士生导师 ,从事中药品种鉴定和品质评价方面的研究。　E2mail :liwei2li @163. com