全 文 ：青风藤电离巴布剂电致孔透皮给药的药动学研究
郝保华1 ,王彦玲2 ,李伟泽3 ,李 　凡1 ,刘 　森1 ,杜书君1 ,唐斌斌1 3
(11 西北大学生命科学学院 ,陕西 西安 　710069 ;21 咸阳市中心医院 ,陕西 咸阳 　712000 ;
3. 中国药科大学药学院 , 江苏 南京 　210009)
摘 　要 :目的 　将青风藤在电致孔电离巴布剂条件下透皮给药 ,用房室模型法初步分析考察电致孔巴布剂透皮给
药的药动学特点。方法 　制备青风藤电离巴布剂 ,以所含青藤碱为检测指标 ,采用双室扩散池、高效液相色谱法测
定血药浓度 ,采用 A IC 法判断药动学房室模型。结果 　青风藤电离巴布剂在电致孔条件下透皮给药符合线性乳突
型单室开放模型 ,其模型参数 K = 01056 , Ka = 01232 ,体内药物浓度与时间的关系方程为 C = 21884 ×(e - 01056 t -
e - 01232 t) ;单纯被动扩散的模型参数 K = 01058 , Ka = 01149 ,体内药物浓度与时间的关系方程为 C = 21512 ×
(e - 01058 t - e - 01149 t) 。结论 　可以用一级吸收、一级消除的线性乳突型单室开放模型分析青风藤电离巴布剂电致孔技
术透皮给药的体内药物浓度随时间的变化规律。电致孔技术与被动扩散比较 ,能够提高透皮给药的生物利用度。
关键词 :青风藤电离巴布剂 ;青藤碱 ;电致孔 ;透皮给药 ;药动学
中图分类号 :R28412 ;R286102 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 :025322670 (2009) 0721060203
Pharmacokinetics of Qingfengteng cataplasma transdermal del ivery by electroporation
HAO Bao2hua1 , WAN G Yan2ling2 , L I Wei2ze3 , L I Fan1 , L IU Sen1 , DU Shu2jun1 , TAN G Bin2bin1
(11 College of Life Science , Northwest University , Xi’an 710069 , China ; 2. Center Hospital of Xianyang , Xianyang
712000 , China ; 31 College of Pharmaceutical Sciences , China Pharmaceutical University , Nanjing 210009 , China)
Abstract : Objective 　To study t he effect s on elect roporation of Qingfengteng cataplasma t ransdermal
absorption and describe the characteristics of animal p harmacokinetics of it1 Methods 　Two2chamber diff u2
sion cell was used and the plasma drug concent ration was determined by H PL C1 The application of A IC
t heory to analysis of t he compart mentally based model of sinomenine t ransdermal delivery by elect ropora2
tion1 Results 　The Cmax , Ka , and AUC0 →∞ of elect roporation was larger t han those of passive diff usion ;
t1/ 2 ( Ka ) and tmax of elect roporation were reduced compared wit h passive diff usion1 The drug concent ration2
curve equation were C = 21884 ×(e - 01056 t - e - 01232 t ) and C = 21512 ×(e - 01058 t - e - 01149 t ) for elect roporation
and passive diff usion , respectively1 Conclusion 　The change of i n v ivo drug concent ration of Qingfengteng
calaplasma t ransdermal absorption by elect roporation could be analized in accordance wit h mammillary one2
compart ment open model . The et rect roporation technology could sharply enhance t he bioavalibility com2
pared wit h t he passive diff usion1
Key words : Qingfengteng cataplasma t ransdermal deliver ; sinomenine ; elect roporation ; t ransdermal
drug delivery ; p harmacokinetics
　　青藤碱具有多种药理活性 ,但青藤碱生物半衰
期较短 ,口服生物利用度低 ,临床治疗一般需长期口
服 ,且用药剂量偏大 ,因此对肝肾损害大 ,常常导致
皮疹、腹痛、头晕、恶心、口干、食欲减少等临床不良
反应 ;也可引起心肌轻度充血、心悸[1 ]等。因此开发
其透皮给药制剂意义重大。近年来透皮给药的研究
主要是如何克服皮肤的角质层障碍 ,促进药物分子
透皮吸收 ,包括药剂学方法、化学方法和物理学方
法。其中物理方法包括离子导入、超声波、激光、电
致孔、微针等方法克服皮肤的角质层障碍。电致孔
是在瞬间脉冲电场能量的作用下 ,使皮肤角质层脂
质双分子层结构由定向有序排列变为无序紊乱结构
而形成暂时性、可逆性、亲水性孔道[2 ] ,以促进各种
类型的药物分子包括蛋白多肽类等大分子的透皮吸
收[3 ] 。本实验研究青风藤巴布剂电致孔透皮给药与
被动扩散透皮给药的动物药动学 ,以阐明其电致孔
·0601· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 7 期 2009 年 7 月
3 收稿日期 :2008210226　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
作者简介 :郝保华 ,教授 ,研究方向 :中药新技术、新剂型及中医药理论。Tel : (029) 81970519 　E2mail : haobaohua @126. com
透皮给药的药物动力学特点以为临床应用与研究提
供参考。
1 　仪器与材料
　　电致孔药物导入仪 (西北大学电子科学系) ;
Waters 高效液相色谱仪 (1525 型泵 , 2487 型检测
器) ; T GL —16 台式离心机 (上海安亭科学仪器厂) 。
　　青风藤电离巴布剂 (自制) ;新西兰大白兔 (第四
军医大学实验动物中心) ; 青藤碱对照品 (质量
分数 ≥99 % ,陕西赛德高科生物公司) ;肝素钠 (药用
级) ;氯仿、甲醇、乙二胺均为色谱纯。
2 　方法与结果
211 　色谱条件 : Hypersil C18 色谱柱 (250 mm ×416
mm ,10μm) ;流动相为甲醇2[ (水2乙二胺 (300 ∶1) ]
(52 ∶48) ;检测波长 :262 nm ;体积流量 :115 mL/ min。
212 　线性范围的确定 :取青藤碱对照品适量 ,用蒸
馏水配制成 015、110、210、81 0、1210μg/ mL 对照品
溶液。精密量取空白兔血清 0125 mL ,分别置于 5
mL 带塞肝素化的离心管中 ,分别精密加入各青藤
碱对照品溶液 50μL ,混合均匀 ;再加入 011 mol/ L
NaO H 溶液 012 mL ,混匀 ;加入 5 mL 氯仿提取 15
min ,分离出氯仿层 ,再加入 5 mL 氯仿提取 15 min ;
合并氯仿液 ,水浴上蒸干氯仿 ,用 100μL 甲醇溶解
残渣 ,取 30μL 进样测定。以峰面积对质量浓度进
行回归 ,结果血清中青藤碱在 015～1410μg/ mL 与
峰面积线性良好 ,线性方程为 A = 010511 C +
11886 3 , r = 01999 2。
213 　回收率试验 : 配制含青藤碱 01500、51000、
101000μg/ mL 的样品 ,进行处理 ,并测定 ,计算青
藤碱的质量浓度 ,每个水平测定 5 次 ,结果平均回收
率分别为 9816 %、98194 %、95116 %。
214 　精密度试验 : 配制含青藤碱 01500、51000、
101000μg/ mL 的样品 ,进行处理 ,并测定 ,计算青
藤碱的质量浓度 ,1 d 内重复测定 5 次 ;每天测定 1
次 ,共测定 5 d。结果日内 RSD 分别为 514 %、
517 %、419 % , 日间 RSD 分别为 916 %、817 %、
512 %( n = 5) 。
215 　被动扩散试验 :实验动物 3 只在实验前 24 h
禁食不禁水 ,剪去并剃净兔背部脊柱两侧的毛。将
新西兰大白兔固定 ,然后贴上青风藤电离巴布剂 (7
cm ×3 cm) ;开始计时 ,并在 0、1、2、4、6、8、10、12、
16、20、24、28 h 从新西兰大白兔耳缘静脉 (当耳缘
静脉无法抽血时则从耳缘动脉或划割兔耳) 取血
110 mL ,置于 5 mL 带塞肝素化的离心管中 ,3 000
r/ min 离心 20 min ,抽去 015 mL 血清并加入 011
mol/ L NaO H 溶液 012 mL ,混匀 ;加入 5 mL 氯仿
提取 15 min ,分离出氯仿层 ,再加入 5 mL 氯仿提取
15 min ;合并氯仿液 ,水浴上蒸干氯仿 ,用 100μL 甲
醇溶解 ,取 30μL 用高效液相色谱仪测定 ,根据线性
方程计算青藤碱的质量浓度。试验重复 3 次。
216 　电致孔透皮试验 :青风藤电离巴布剂 (7 cm ×3
cm)从中间剪开为大小相等的两半 ,分别接在电致
孔仪的正负电极上 ,然后贴于兔背部 (两半巴布剂间
隔 110 cm) ;开始电致孔给药 ,脉冲电压 100 V、脉冲
时间 112 ms、波形 SW2TW、脉冲频率 120 个/ min、
脉冲数 240 个[4 ] 。电致孔完毕后开始计时 ,并在 0、
1、2、4、6、8、10、12、16、20、24、28 h 从新西兰大白兔
耳缘静脉 (当耳缘静脉无法抽血时则从耳缘动脉或
划割兔耳)取血 110 mL ,血样处理方法同 214 项下。
试验重复 3 次。
217 　A IC 法判断药动学房室模型 :将电致孔透皮给
药与被动扩散给药测定的血药浓度分别按一室与多
室按照参数法拟合 ,得到理论血药浓度 ,分别计算
A IC 值。
　　AIC = N ln[ ∑
i
i = 1
1
Ci
( Ci - Cl) ] + 4 n
　　N 为实验数据个数 ; n为隔室数 ; Ci 为测定血药浓度 ; Cl
为理论血药浓度
　　结果多室模型所得 A IC 值远远大于单室模型
所得 A IC 值 ,所以电致孔透皮给药与被动扩散给药
符合一级吸收、一级消除的线性乳突型单室开放模
型。其中电致孔透皮给药的单室开放模型方程为
C = 21884 ×(e - 01056 t - e - 01232 t ) ;被动扩散给药的单室
开放模型方程为 C = 21512 ×(e - 01058 t - e - 01149 t ) 。相
关的药动学参数见表 1。在不同时间的血药浓度测定
值与线性乳突型单室开放模型理论值的关系见图 1。
表 1 　电致孔透皮与被动扩散给药的线性乳突型单室开放
模型药动学参数
Table 1 　Pharmacokinetic parameters of mammillary
one2compartment open model for passive
diffusion and electroporation
参数 单位　　 电致孔透皮给药 被动扩散给药
K h - 1 01056 01 058
Ka h - 1 01232 01 149
t1/ 2 ( K) h 121375 111 948
t1/ 2 ( Ka) h 21987 41 651
tmax h 81675 111 556
Cmax mg ·mL - 1 11905 11 485
AUC0 →∞ mg ·mL - 1 431396 321 978
3 　讨论
　　初步的动物药动学实验结果表明青风藤电离巴
布剂电致孔条件下透皮给药符合线性乳突型单室开
·1601·中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 7 期 2009 年 7 月
图 1 　电致孔透皮( A)与被动扩散( B)给药的血药浓度2
时间曲线
Fig11 　Plasma drug concentration2time curves for electro2
poration ( A) and passive diffusion ( B)
放模型 ,可以用于分析电致孔技术透皮给药后青藤
碱的体内药物浓度随时间的变化规律。
　　电致孔技术透皮给药 ,青藤碱的吸收半衰期
t1/ 2 ( Ka)与达峰时间 tmax 比被动扩散透皮给药的明
显缩短 ,表明透皮吸收的速度显著提高 ;而消除半衰
期 t1/ 2 ( K) 比被动扩散的增大 ,表明青藤碱在体内
滞留时间长 ;电致孔技术透皮给药的药2时曲线下面
积 AUC0 →∞与峰浓度 Cmax比被动扩散的大 ,表明吸
收的程度提高。电致孔技术透皮给药的药2时曲线
比被动扩散的药2时曲线平滑且下降较慢 ,说明电致
孔技术能够使药物在皮肤中形成药物储库而维持血
药浓度。因此电致孔技术与被动扩散比较能够提高
透皮给药的生物利用度 ,这与文献报道一致[5 ] 。结
果提示电致孔透皮给药技术与巴布剂结合将是一种
具有较大应用前景的新的透皮给药技术。
参考文献 :
[ 1 ] 　孔庆峰 ,李　军1 青藤碱研究新进展[J ]1中国中药杂志 ,2005 ,
30 (20) :1573215761
[ 2 ] 　Babu M , Medi J S1 Elect ronically facilitated t ransdermal deli2
very of human parat hyroid hormone [J ]1 I nt J Pharm , 2003 ,
263 : 252331
[ 3 ] 　Nat halie D , Edit h S1 I n vivo assessment of skin elect ropora2
tion using square wave pulses [J ]1 J Cont rol led Release ,
2002 , 79 :21922271
[ 4 ] 　岳奇峰 ,郝保华 ,邓周虎 ,等1 电致孔条件下不同电学参数对青
藤碱透皮给药的影响[J ]1 中草药 ,2006 ,37 (11) :1639216411
[ 5 ] 　胡巧红 ,应美芳 ,李晓芳1 电穿孔技术促进甲硝唑家兔在体经
皮吸收的研究[J ]1 广东药学院学报 , 2006 ,22 (2) :11521201
大孔吸附树脂纯化天山雪莲中有效成分的研究
邢建国1 ,翟科峰1 ,2 ,何承辉1 ,魏改芹1 ,2 3
(11 新疆药物研究所 ,新疆 乌鲁木齐 　830004 ; 21 石河子大学药学院 ,新疆 石河子 　832002)
摘 　要 :目的 　研究大孔树脂纯化天山雪莲有效成分的工艺条件。方法 　以紫丁香苷、绿原酸和芦丁的吸附量和
解吸率为评价指标 ,筛选树脂 ,并优化了吸附和洗脱条件。结果 　HPD400 型树脂对天山雪莲各有效成分具有较
好的吸附分离性能 ,适于纯化天山雪莲有效部位。最佳工艺条件为 :雪莲样品溶液 4 BV ,上样液的 p H 值为 2～3 ,
吸附流速 1 BV/ h ,吸附时间为 12 h ,先用 4 BV 水洗涤 ,再用 30 %、50 %乙醇各 6 、4 BV 进行梯度洗脱 ,流速 1 BV/ h ,
合并 30 %、50 %乙醇洗脱液 ,即为目标产品。各有效成分的质量分数均提高了 5 倍左右。结论 　采用 HPD400 树
脂分离纯化天山雪莲中有效成分是可行的。
关键词 :天山雪莲 ;紫丁香苷 ;绿原酸 ;芦丁 ;大孔吸附树脂
中图分类号 :R28412 ;R286102 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 :025322670 (2009) 0721062205
Application of macroporous absorption resin in purif ication for active constituents
from Saussurea involucrat a
XIN G Jian2guo1 , ZHA I Ke2feng1 ,2 , H E Cheng2hui1 , WEI Gai2qin1 ,2
(11 Xinjiang Institute of Materia Medica , Urumqi 830004 , China ; 21 College of Pharmacy ,
Shihezi University , Shihezi 832002 , China)
Abstract : Objective 　To study the technological parameters of the p urification process for active cons2
·2601· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 7 期 2009 年 7 月
3 收稿日期 :2008211220　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
基金项目 :新疆自治区科技攻关重大专项 (20073314624)
作者简介 :邢建国 (1968 —) ,男 ,江苏泗阳人 ,副研究员 ,硕士 ,新疆维吾尔自治区药学会常务理事 ,毕业于新疆医科大学药学院 ,主要从
事中药新剂型与新制剂的研究。Tel : (0991) 2318172 　E2mail :xingjianguo642 @sohu1com