全 文 ：芹菜素对大鼠急性脑损伤的保护作用
刘 　婵 ,涂丰霞 ,陈 　翔 3
(温州医学院附属第二医院暨育英儿童医院 康复中心和脑科中心 ,浙江 温州 　325000)
摘 　要 :目的 　研究芹菜素对大鼠脑匀浆铁依赖性脂质过氧化 ( IDL PO) 的抑制作用以及对急性脑缺血2再灌注大
鼠脑损伤的保护作用。方法 　体外实验用 Fe2 + 诱导大鼠脑匀浆 IDL PO 反应 , TBA 试验测定不同质量浓度芹菜素
和去铁胺干预的脑匀浆丙二醛 (MDA) 水平。体内实验采用改良大脑中动脉线栓法建立急性局灶性大鼠脑缺血
模型 ,对大鼠进行神经行为学评分、脑组织 T TC 染色及电镜观察 ,观察芹菜素对不同再灌注时间 (24、48、72 h) 脑
组织 MDA、超氧化物歧化酶 (SOD) 的影响。结果 　芹菜素能使大鼠脑匀浆的 MDA 水平显著下降 ( P < 0101) ;
与去铁胺组比较无显著性差异 ( P > 0105) 。体内实验模型组和芹菜素组大鼠均出现不同程度的神经行为学评分
异常 , TTC 染色出现额颞顶叶和尾壳核梗死灶 ,电镜下模型组病变侧细胞内及间质水肿 ,呈空泡化 ,神经细胞均有
核固缩表现 ;芹菜素组病变较之明显减轻。与假手术组比较 ,模型组和芹菜素组各时间点 MDA 水平均有升高
( P < 0101、0105) ,模型 72 h 组较模型 24、48 h 组明显升高 ( P < 0101、0105) ,芹菜素 48、72 h 组与相应模型组比较
明显降低 ( P < 0101、0105) ;模型组和芹菜素组的 SOD 活性与假手术组比较显著降低 ( P < 0101、0105) ;芹菜素组
(除 24 h 组) 较相应模型组显著升高 ( P < 0105) 。结论 　芹菜素对大鼠急性脑缺血2再灌注损伤有保护作用 ,其机
制可能与抑制 IDL PO 作用、螯合脑组织 Fe2 + 及激活脑组织 SOD 的活性有关。
关键词 :芹菜素 ; 铁依赖性脂质过氧化 ; 脑缺血2再灌注损伤
中图分类号 :R286110 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 :025322670 (2009) 1021598205
Protective effect of apigenin in acute cerebral injury of rats
L IU Chan , TU Feng2xia , CH EN Xiang
(Rehabilitation Center and Brain Center , Yuying Children′s Hospital , The Second Affiliated Hospital ,
Wenzhou Medical College , Wenzhou 325000 , China)
Abstract : Objective 　To st udy the inhibition of iron2dependent lipid peroxidation ( IDL PO) by apigenin
on rat cerebral homogenate i n v i t ro and to evaluate the neuroprotective effect s of apigenin on acute t ransi2
ent focal cerebral ischemia2reperf usion injury in rat s. Methods 　I n vi t ro IDL PO on rat cerebral homogenate
was induced with ferrous sulfate , t he incubation mixt ure was observed at t hree various concent ration of
apigenin and deferoxamine (DFX) , and malondialdehyde (MDA) level was assayed by t he 22t hiobarbituric
acid ( TBA) test . I n vi vo , t he t ransient focal cerebral ischemia2reperf usion model in rat s was established
wit h insertion of t hread embolish into middle cerebral artery. In experiment group s t he neurological behav2
ior scores , T TC stain of brain slices , and neurocyte morp hology were observed. The homogenate of lef t
hemisp here was collected for investigating t he effect of apigenin on content of MDA and activity of super2
oxide dismutase (SOD) in 24 , 48 , and 72 h. Results 　MDA was reduced in t hree various concent ration of
apigenin on rat cerebral homogenate ( P < 0101) , but compared wit h DFX t here was no significant differ2
ence ( P > 0105) . I n vi vo , abnormal neurological behavior scores existed and typical cortical infarct lesions
were found by T TC stain in bot h apigenin and model group s. An obvious int racellular and intercellular
edema and vacuolization were found in t he cerebral cortexes and hippocamp uses in model group . There was
karyopycnosis in glias and neurons. However lesion was alleviated in apigenin group . The MDA content s
in both apigenin and model group s were increased greatly compared to ones of Sham2operated group , re2
spectively ( P < 0101 and 0. 05) . MDA in model group for 72 h increased greatly compared to ones in model
group for 24 and 48 h ( P < 0101 and 0. 05) . MDA was remarkabaly lower in apigenin group for 48 and 72
h t han ones in model group , respectively ( P < 0101 and 0. 05) . The SOD activities were degraded signifi2
cantly in model and apigenin group s compared to one of Sham2operated group , respectively ( P < 0101 and
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3 收稿日期 :2009203217　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
基金项目 :浙江省教育厅资助项目 (20020448)
作者简介 :刘　婵 (1980 —) ,女 ,浙江省温州市人 ,住院医师 ,硕士研究生 ,从事小儿神经及康复教学、科研工作。
Tel : 13587814613 　E2mail : nastifiedliu @yahoo. com. cn3 通讯作者　陈　翔　Tel : 13857771279 　E2mail : chenxiangnj2005 @yahoo. com. cn
0. 05) . SOD Activities in apigenin group were significantly higher t han ones in model group , except apige2
nin group for 24 h ( P < 0105) . Conclusion 　Apigenin may play an important neuroprotective role in acute
t ransient focal cerebral ischemia2reperf usion injury in rat s , in which the mechanism should be related to the
inhibition on IDL PO , chelating Fe2 + , and activating t he activity of SOD in brain tissue.
Key words : apigenin ; iron2dependent lipid peroxidation ( IDL PO) ; cerebral ischemia2reperf usion injury
　　急性脑缺血2再灌注可引起严重的神经功能障
碍 ,甚至危及生命。近年来的研究发现铁依赖性脂
质过氧化 (iron2dependent lipid peroxidation , IDL2
PO) 在脑损伤的发生发展过程中起极其重要的作
用。因此 ,人们试图寻找具有抑制 IDL PO 作用的
抗脑损伤新药。有实验证实 , IDL PO 的抑制剂 212
氨基类固醇和去铁胺 ( deferoxamine , DFX) 对急
性脑缺血和外伤有保护作用。但前者价格昂贵 ,后
者毒性较大 ,限制了临床应用。
芹菜素 (apigenin) 是天然存在的一种黄酮类
化合物 ,有植物雌激素之称 ,广泛存在于多种水果、
蔬菜、豆类和茶叶中。我国植物资源丰富 ,开发抗氧
化天然产物具有重要意义 ,而作为抗氧化剂的黄酮
类物质 ,抑制过氧化脂质形成已为人们所关注。为
了进一步研究芹菜素的药理作用 ,本研究通过大鼠
脑匀浆体外实验探讨芹菜素对 IDL PO 的抑制作
用 ,并通过体内实验研究芹菜素对急性脑缺血2再灌
注大鼠脑损伤的保护作用。
1 　材料与方法
111 　药物与试剂 :芹菜素 ,质量分数 98 % (批号
Ap20010124 ,陕西慧科植物开发有限公司产品) ;去
铁胺 (批号 S K4610 , 诺华公司产品 ) ; 丙二醛
(MDA) 试剂盒、超氧化物歧化酶 ( SOD) 试剂盒
(南京建成生物工程研究所产品) 。
112 　动物 :雄性 SD 大鼠 ,体质量 (200 ±20) g ,清
洁级 ,由温州医学院动物中心提供。
113 　体外实验 :实验分为对照组、芹菜素组和去铁
胺组 ;芹菜素组、去铁胺组分别设 10、5、015μg/ mL
3 个质量浓度[1 ]组 ,共计 7 小组。匀浆制备 :大鼠用
10 % 水合氯醛 (3. 5 mL/ kg) ig 麻醉 ,打开胸腔 ,左
心室插管 ,用预冷生理盐水灌注 (30 mg/ kg) ,同时
在右心房做切口放血 ,灌至肝肺发白 ,右心房流出液
澄清为止。迅速取脑用滤纸吸干 ,称质量 ,加入预冷
生理盐水 ,在冰浴中制备匀浆 ,3 000 r/ min 离心 15
min ,取上清液供下述实验。对照组 : 011 mL 上清
液 + 0. 125 mL NS + 25 μL Fe2 + ,总反应体积为
0125 mL ;芹菜素组 (去铁胺组) :0. 1 mL 上清液 +
25μL 芹菜素 (去铁胺) + 25μL Fe2 + + 0. 1 mL NS ;
上述各组在加入 Fe2 + (200μmol/ L ,实验半小时前
配制 ,以防止硫酸亚铁氧化成硫酸铁) 后迅速置
37 ℃水浴 30 min 后取出 ,置 4 ℃水中冷却中止反
应。MDA 测定 :取上述处理的脑匀浆 0. 1 mL ,按
试剂盒说明测定 (7222型分光光度计 ,λ= 586 nm) ,
每 1 组重复 3 次 ,最后取其平均值。
114 　体内实验
11411 　分组及给药 :大鼠随机分为假手术组 ( n =
8) 、模型组 ( n = 24) 和芹菜素组 ( n = 24) ,模型组和
芹菜素组按再灌注时间再分为 24、48、72 h ,共 7 小
组。芹菜素组于造模再灌注时及其后的每隔 24 h
ip 25 mg/ kg 芹菜素溶液[ 2 ] 。假手术组和模型组在
相同的时间 ip 等体积生理盐水。设假手术组术后
2 d 为总体对照。
11412 　急性脑缺血2再灌注模型制备 : 参照 Be2
layev[3 ]报道的线栓法进行改良建立急性大脑中动
脉栓塞 (MCAO) 和再灌注模型。大鼠 ip 10 % 水
合氯醛 (315 mL/ kg) 麻醉 ,分离左侧颈部血管 ,将
钓鱼线 (直径 01234 mm ,头端在放大镜下加热成球
形直径 0125～0128 mm) 从颈外动脉插入颈内动脉
至大脑中动脉起始处 ,长度 (18 ±0. 5) mm ,阻断大
脑中动脉 ,造成局灶性脑缺血。缺血 115 h 将栓线
退到颈内、外动脉分叉处 ,按上述 3 个时间点实现再
灌注。假手术组栓线只插到颈内、外动脉的分叉处。
11413 　神经行为学观察 :阻断血流 115 h 后未给药
前参照 Zea Longa [4 ] 5 分制评分标准。0 分 :无神经
缺损症状 ;1 分 :不能完全伸展对侧前爪 ;2 分 :行走
时向偏瘫侧转圈 ;3 分 :行走时向偏瘫侧倾倒 ;4 分 :
不能自发行走 ,意识受到抑制 ;5 分 :死亡 (剔除) 。
11414 　脑组织切片 T TC 染色 :各组随机取 1 只观
察至规定的时间 ,快速取出脑组织 ,置于 - 20 ℃冰
箱短暂冷冻后 ,置于冰盘上操作。大脑半球去除嗅
球后 ,由前向后进行冠状切片 ,间隔 2 mm , 2 %
T TC 溶液中 37 ℃避光水浴 30 min。用 4 % 多聚
甲醛固定 24 h 后拍照。
11415 　电镜观察 :各组随机取 1 只观察至规定的时
间 ,经心脏依次灌注冷生理盐水和冷 4 % 多聚甲醛
后 ,断头取脑 ,取缺血2再灌注侧或假手术侧大脑半
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球分离出海马和中部大脑皮层 (视交叉和脚间窝两
个冠状切面间的脑皮层) 约 1 mm ×1 mm ×1 mm
大小 ,常规方法制作超薄切片及处理 ,染色后透射电
镜观察。
11416 　MDA、SOD 测定 :大鼠观察至规定的时间 ,
取缺血2再灌注侧或假手术侧大脑半球中部 (视交
叉和脚间窝两个冠状切面之间) 约 200 mg 的脑组
织 ,按 1/ 9 的比例加生理盐水冰浴下用电动匀浆机
制成 10 % 脑匀浆 ,冷冻离心 15 min (4 ℃,3 000 r/
min) ,取上清液 ,供 MDA 水平及 SOD 活性的测
定 ,测定方法按试剂盒说明操作。
115 　数据分析 :数据采用 SPSS 1115 软件进行处
理 ,所有数据进行正态性检验 ,数据以 x ±s 表示 ,
多组间的比较采用单因素方差分析 ,神经行为学评
分用非参数检验 (即 Kruskal2Wallis 秩和检验法) 。
2 　结果
211 　体外实验 :各质量浓度芹菜素组、去铁胺组的
MDA 水平和对照组进行比较均非常显著降低
( P < 0101) ,芹菜素组的 MDA 水平与去铁胺组比
较无显著性差异 ( P > 0105) ,各质量浓度组间的比
较无显著性差异 ( P > 0105) 。见表 1。
表 1 　芹菜素对大鼠脑匀浆 IDLPO 产物 MDA 水平的影响
( x ±s , n = 3)
Table 1 　Effect of apigenin on MDA level of IDLPO product
in cerebral homogenate in rats ( x ±s , n = 3)
组别 ρ/ (μg ·mL - 1) MDA/ (nmol ·mg - 1)
对照 - 631 07 ±6123
芹菜素 10 441 45 ±4171 3 3
5 481 48 ±4196 3 3
015 481 29 ±4121 3 3
去铁胺 10 391 95 ±4102 3 3
5 411 76 ±4193 3 3
015 451 64 ±7196 3 3
　　与对照组比较 : 3 3 P < 0101
　　3 3 P < 01 01 vs cont rol group
212 　体内实验
21211 　神经行为学评分 :大鼠于阻断血流 115 h 后
未给药前评分结果如下 :假手术组 ( n = 8) 为 0 ;模
型组 ( n = 24) 为 1160 ±0147 ;芹菜素组 ( n = 24) 为
1163 ±0140。造模后大鼠神经行为学评分显著高于
假手术组 ( P < 0101) ,说明模型制备成功。
21212 　脑组织切片 T TC 染色 :假手术组脑片均红
染 ,未见白色梗死灶形成 ;模型 24 h 组病灶侧示白
色梗死灶 ,多位于嗅沟上方的额颞顶叶皮质和尾壳
核 ;模型 48 h 组梗死灶范围有扩大 ,尾壳核和额颞
顶叶皮质梗死灶有融合 (图 1) ,梗死灶分别较模型
24 h 组、模型 72 h 组大。芹菜素组在各时间点梗死
体积均较模型组有减小 (图 2) 。
21213 　脑组织病理电镜观察 :电镜显示假手术组大
脑皮层和海马结构完全正常 (图 3) ;模型 24 h 组 :
缺血区皮层和海马 CA1 区的神经细胞核固缩、胞质
水肿明显、胞浆溶解 ,神经突起肿胀 ,组织间隙扩大 ,
以胶质细胞病变较重 ;毛细血管周围水肿明显 ;模型
48 h 和 72 h 组亦出现相似改变 ,但细胞水肿和间质
水肿较模型 24 h 组加重 ,出现明显空泡化 (图 4) ;
芹菜素组各时间点缺血区及其周围脑组织的细胞超
微结构改变与模型组比较无明显差异 ,组织水肿有
改善 (图 5) 。
21214 　MDA 水平和 SOD 活性 :与假手术组比较 ,
图 3 　假手术组左侧大脑皮层正常毛细血管
Fig. 3 　Normal capillary in left cerebral cortex
in Sham group
·0061· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 10 期 2009 年 10 月
模型组和芹菜素组各时间点 MDA 水平均有显著性
升高 ( P < 01 01、0105) ,模型 72 h 组较其 24、48 h
组明显升高 ,差异有统计学意义 ( P < 0101、0105) ;
芹菜素 48 h 和 72 h 组与相应模型组比较显著降低
MDA 水平 ( P < 0101、0105) 。模型组和芹菜素组
的 SOD 活性与假手术组比较有显著降低 ( P <
0101、0105) ;芹菜素组 (除 24 h 组) 较相应模型组
SOD 活性显著升高 ( P < 0105) ,见表 2。
表 2 　芹菜素对大鼠脑缺血2再灌注损伤后 MDA 水平
和 SOD 活性的影响 ( x ±s , n = 6)
Table 2 　Effect of apigenin on MDA level and SOD activity
of rats after focal cerebral ischemia2reperfusion
injury ( x ±s , n = 6)
组别 时间/ h MDA/ (nmol ·mg - 1 ) SOD 活性/ (U ·mg - 1 )
假手术 - 401 83 ± 8194 2451 78 ±46147
模型 24 661 83 ±15199 3 3 △△ 1511 19 ±31190 3 3
48 741 29 ± 9171 3 3 △ 1371 45 ±33154 3 3
72 911 60 ±17138 3 3 1431 31 ±31106 3 3
芹菜素 24 611 99 ±14199 3 3 1601 48 ±34160 3 3
48 571 47 ±14126 3 ▲ 1991 13 ±48138 3 ▲
72 601 77 ±10162 3 ▲▲ 1911 23 ±46140 3 ▲
　　与假手术组比较 : 3 P < 0105 　3 3 P < 0101
　　与模型组相应时间比较 : ▲P < 0105 　▲▲P < 0101
　　与同组内 72 h 比较 : △P < 01 05 　△△P < 01 01
　　3 P < 0105 　3 3 P < 01 01 vs Sham group
　　▲P < 0105 　▲▲P < 01 01 vs corresponding time of model group
　　△P < 0105 　△△P < 01 01 vs 72 h time point of same group
3 　讨论
　　近年来研究证实自由基连锁反应是脑缺血2再
灌注损伤的核心病理环节 ,自由基可引起神经细胞
生物膜及亚细胞器过氧化造成功能破坏[ 5 ] 。缺血后
血液的再灌注可使自由基生成增加 ,缺血损伤加重 ,
造成严重的迟发性神经功能损害[6 ,7 ] 。因此 ,寻找
有效的抗氧自由基损伤的药物可能成为防治脑缺
血2再灌注损伤的有效方法之一。大脑富含脂质 ,易
受脂质过氧化反应损害 ,而脂质过氧化是自由基损
伤中重要危害之一。脑组织富含有催化自由基生成
作用的游离铁 ,铁对维持脑细胞功能很重要 ;当脑组
织发生病理变化时 ,铁离子库平衡被破坏或调控失
常而释放出来 ,游离铁和低分子量铁 (二者统称为
活性铁) 可引起氧自由基的生成 ,活性铁不仅可以
作为激动剂间接触发脂质过氧化链式反应 ,还可直
接催化脂质过氧化链式反应从而产生包括 MDA 在
内的脂质过氧化产物 ,即 IDL PO ,结果导致细胞形
态和功能改变 ,血脑屏障破坏 ,脑水肿形成。MDA
是脂质过氧化生成的过氧化物的最终分解产物 ,能
反映细胞膜脂质过氧化的程度 ,间接反映细胞受自
由基攻击的严重程度。SOD 是一种金属蛋白酶 ,脑
内自由基的重要清除酶 ,具有抗脂质过氧化的作用。
因而测定缺血脑组织中 MDA 和 SOD 可间接反映
脑缺血2再灌注损伤过程中出现的能量代谢障碍和
脂质过氧化损伤程度。
铁螯合剂为抗氧化体系的组成之一 ,可以弥补
脑组织铁离子库自身调控的不足 ,这为临床治疗提
供了一个重要依据。脑组织脂质过氧化损伤的程度
与局部铁离子浓度成正比 ,利用铁螯合剂结合过多
的铁离子可以减少脑损伤。DFX 是一种高选择性
的铁离子螯合剂 ,它对 3 价游离铁的螯合作用很强。
DFX 能抑制脑缺血所致的过氧化物 MDA 生成[8 ] ,
已有研究发现在一些脑功能障碍的疾病中表现的轴
突营养不良是过量的铁诱导脂质过氧化引起的 ,而
这种由铁引起的氧化应激可被 DFX 所抑制 ;国内
已有研究证实 DFX 对缺氧缺血脑病脑组织具有保
护作用 ,考虑与其清除过量游离铁 ,抑制氧化应激反
应 ,减轻过氧化损伤有关[9 ] 。本研究的体外实验以
DFX 为阳性对照 ,发现在相同试验质量浓度下芹菜
素的螯合能力与 DFX 相当 ,具有“去铁胺样”作用 ,
对 Fe2 + 诱导的脑组织匀浆生成 MDA 有明显的抑
制作用 ,提示芹菜素可能是很好的铁螯合剂 ,具有抑
制自由基2脂质过氧化反应的功能 ,对神经细胞具有
膜保护作用 ;但各质量浓度组间无明显差异 ,结合国
·1061·中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 10 期 2009 年 10 月
外已有研究结果 ,考虑可能与药物在这个质量浓度
范围内作用改变不明显有关。
　　本实验采用 Belayev 等[ 3 ]的颈外动脉插线法加
以改良制备大鼠 MCAO 模型。神经行为学评分是
观测动物的运动功能 ,平衡功能以及意识状态等的
综合评分 ,是判断栓线是否致 MCA 栓塞成功及动
物神经功能障碍的客观依据。本研究结果显示芹菜
素及模型组评分与假手术组比较行为学评分均明显
提高 ;脑组织切片 T TC 染色显现典型的白色梗死
灶 ;电镜下可见损伤侧神经细胞稀疏 ,排列紊乱 ,胞
浆浓缩红染 ,胞核固缩或溶解、碎裂 ,间质水肿疏松
等病理形态学变化 ,说明模型制备非常成功。同时
发现芹菜素干预后 T TC 染色及电镜改变较模型组
均有减轻。
体内实验中 ,与假手术组比较 ,模型组大鼠脑组
织中的 MDA 水平显著增加 , SOD 活性显著降低 ,
表明脑组织在缺血2再灌注期间氧自由基生成增加 ,
神经细胞受到自由基的攻击 ,机体抗脂质过氧化功
能降低、清除自由基能力下降。结果提示大鼠脑组
织中的 MDA 水平在脑缺血2再灌注后 24 h 开始增
加 ,且随着再灌注的进行逐渐升高 ,再灌注 72 h 时
MDA 水平升高最明显 ,与已有研究的实验结果相
似[ 10 ] 。芹菜素 48、72 h 组 MDA 水平较相应时间
模型组降低 ,且这两组 SOD 活性较相应时间模型
组增高 ,提示芹菜素可改善脑组织内抗氧化酶的失
代偿 ,增强脑组织清除自由基的能力 ,从而降低脑组
织氧自由基水平 ,使 MDA 生成下降 ,从而抑制脂质
过氧化反应 ,进一步减轻脑组织的缺血2再灌注损
伤 ,达到保护脑组织的作用 ,此结果与已有的研究结
果一致[11 ] ;同时本研究提示芹菜素的抗氧化作用主
要体现在脑缺血2再灌注后 48～72 h。
通过体内外实验研究 ,结果表明芹菜素是一种
很强的金属离子螯合剂 (例如铁离子) ,它可以通过
螯合作用降低金属离子参与的自由基反应 ,减少氧
自由基的生成 ,对 IDL PO 有明显的抑制作用 ,与目
前的研究一致[12 ] 。同时芹菜素在体内也有抑制脂
质过氧化反应和抗自由基损伤的作用 ,维持了神经
细胞膜结构和功能的完整性 ,从而对脑缺血2再灌注
损伤起到保护作用。
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计算机辅助设计抗感染中药复方的实验研究
缪珠雷 ,李玉虎 ,包 　寅 ,徐栋梁 ,张 　辉 ,王 　易 3
(上海中医药大学 ,上海 　201203)
摘 　要 :目的 　验证利用基于人工免疫智能系统的计算机辅助设计抗感染中药新复方的可行性。方法 　选取《伤
寒论》中所载之经方作为中药复方训练样本 ,金黄色葡萄球菌腹腔感染实验动物模型 ig 给予各中药复方 ,取含药
血清观察其抑菌效果 ,按抑菌力大小给以相应编码 ;将这些复方中各味中药的药性特征进行编码 ,输入一个神经网
·2061· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 10 期 2009 年 10 月
3 收稿日期 :2009201228　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
基金项目 :上海市教委科研项目 (06CZ037) ; 上海市教委重点学科中西医结合基础项目 (J50301)
作者简介 :缪珠雷 (1974 —) ,男 ,上海人 ,讲师 ,博士 ,主要从事与免疫和抗感染相关的中医药研究。
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