全 文 ：槲皮素及其糖苷对缺氧缺糖损伤的 HEK293 细胞保护作用
及其构效关系研究
金 　越1 ,吕 　勇1 ,韩国柱1 3 ,鱼红闪2 ,金凤燮2
(11 大连医科大学 药理教研室 ,辽宁 大连 　116044 ; 21 大连轻工学院 食品与生物工程系 ,辽宁 大连 　116034)
摘 　要 :目的 　采用缺氧缺糖损伤的模型对槲皮素 (quercetin) 及其单糖苷异槲皮素 (isoquercetin Ⅰ) 和双糖苷芦
丁 (rutin) 的细胞保护作用进行比较性研究 ,并探讨其构效关系。方法 　H EK293 细胞用含连二亚硫酸钠的无糖
Earle’s 液培养 ,建立缺氧缺糖细胞损伤模型 ;通过测定细胞活力 ,总抗氧化能力 ,SOD、LD H 水平并计算 IC50 ,用以
比较 3 种黄酮类化合物的细胞保护作用。结果 　3 种黄酮类药物均剂量依赖性提高细胞存活率、总抗氧化能力、
SOD 活性 ,降低 LD H 的释放。其 IC50在不同测定指标均为槲皮素 > 异槲皮素 > 双糖苷芦丁 ,即细胞保护作用强
度均为槲皮素 > 异槲皮素 > 双糖苷芦丁。结论 　3 种结构相似的黄酮类化合物对缺氧缺糖损伤细胞具有保护作
用 ,其作用强度为苷元 > 单糖苷 > 双糖苷。表明随着黄酮类化合物分子中 C23 位糖基的增加 ,细胞保护作用减弱 ,
即分子中糖基数目与其作用呈负相关。
关键词 :槲皮素 ; 异槲皮素 ; 芦丁 ; 缺氧缺糖损伤 ; 自由基
中图分类号 :R28511 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 :025322670 (2009) 0420618203
　　黄酮类化合物作为一种高效低毒的多酚类抗氧
化剂 ,其抗自由基作用和细胞保护作用以及保健医
疗功能已为众多实验所证实。为了阐明黄酮类药物
的抗自由基活性及其构效关系 ,近年 ,本研究组选用
槲皮素 (quercetin) 、异槲皮素 (isoquercetin) 和芦
丁 (rutin) 分别作为苷元、单糖苷、双糖苷的代表性
天然黄酮化合物 ,比较研究它们的抗氧自由基能力 ,
从而阐明 C23 位糖基取代的黄酮类化合物构效关
系 ,得出了有价值的实验资料[1 ,2 ] 。本实验采用
H E K293 细胞体外培养 ,通过测定槲皮素、异槲皮
素、芦丁预处理后的细胞存活率、总抗氧化能力
( TAC) 、超氧化物歧化酶 ( SOD) 和乳酸脱氢酶
(LD H) 活力 ,比较性研究 3 者的抗自由基作用和细
胞保护作用 ,进而从体外细胞培养水平探讨 C23 位
糖基的存在与数目对该类化合物作用的影响 ,阐明
其构效关系。
1 　材料与方法
111 　材料 :槲皮素、异槲皮素、芦丁均由大连轻工学
院食品与生物工程系提供 ,质量分数 > 98 %。RP2
MI 1640 培养液购自 Hyclone 公司 ,胎牛血清为杭
州四季青生物制品研究所产品 ;噻唑蓝 ( M T T) 购
自 Genetime Technology Inc , H EPES、十二烷基磺
酸钠 (SDS) 、浓盐酸、异丁醇、连二亚硫酸钠等化学
试剂均购自中国医药公司北京分公司 ,总抗氧化能
力试剂盒、SOD 试剂盒、LD H 试剂盒均购自南京建
成试剂公司。H E K293 细胞由大连医科大学附属
二院分子生物学实验室国家三级实验室惠赠。3366
型 CO2 培养箱 , Thermo —354 酶标仪 , XD —101 倒
置显微镜 ,80 —1 型低速离心机。
112 　缺氧缺糖损伤模型的建立及实验分组[ 3 ,4 ] :实
验分为对照组 ,缺氧缺糖损伤模型组和药物组。取
前培养 24 h 的 H E K293 细胞 ,吸去原培养液 ,细胞
用含糖 Earle′s 液 (p H 7. 4) 洗涤 2 次 ,调整细胞数
目至 115 ×105 个/ mL ,接种在 96 孔培养板上 液
(配置方法同上 ,但不加糖) 以同样方法洗涤并调整
数目至 115 ×105 个/ mL ,接种于同一块 96 孔培养
板上 (011 mL/ 孔) ,作为模型组。给药组加不同浓
度黄酮类化合物 10μL ;对照组加 10μL 含糖 Ear2
le′s 液 ;模型组加 10 μL 连二亚硫酸钠的无糖的
Earle′s 液补充体积。将培养板置于在 5 % CO2 、
37 ℃培养箱中培养 24 h 后观察并测定有关指标。
113 　M T T 法测定细胞存活率 :取经过上述处理的
96 孔板 ,每孔加 5 mg/ mL M T T 10μL ,4 h 后镜下
观察结晶情况并每孔加入 100μL 三联液 (含 10 %
SDS ,5 % 异丁醇 ,01012 mmol/ L HCl) ,继续培养
10 h 左右后取出 ,在酶标仪上以 640 nm 为参考
波长 570 nm 波长测定吸光度 ( A) 。加入药物后抑
制细胞存活百分率 IR = ( A药物 - A模型 ) / ( A对照 -
·816· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 4 期 2009 年 4 月
3 收稿日期 :2008210228　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
基金项目 :国家自然科学基金资助课题 (30371744 , 30470055 , 20476017)
作者简介 :金　越 (1979 —) ,女 ,博士。E2mail : rutin @sina. com3 通讯作者　韩国柱　Tel : (0411) 84720229 　E2mail : hgzhx2236 @sina. com
A模型 ) ×100 %。将 IR ( Y)对药物浓度的对数 ( X) 做
图 ,求其线性方程 ,根据该线性方程求出 IC50 。
114 　细胞培养上清液中 SOD 及 LD H 总抗氧化能
力 ( TAC) 的测定 :吸取各组细胞培养孔内的上清
液进行测定 ,具体操作按试剂盒说明进行。
115 　统计学处理 :数据以 x ±s 表示。统计采用方
差分析、线性相关和回归分析。
2 　实验结果
211 　对缺氧缺糖细胞存活率的影响 :由表 1 可见 ,槲
皮素、异槲皮素和芦丁细胞保护作用呈现明显量效关
系。线性回归方程 ,槲皮素 : Y = 01613 4 X - 01381 3
( r = 01994 5) ;异槲皮素 : Y = 01541 7 X - 01412 1
( r = 01996 3) ;芦丁 : Y = 01447 7 X - 01339 9 ( r =
01995 9) 。计算 IC50 ,槲皮素、异槲皮素和芦丁分别
为 27134、48128、75117μmol/ L 。表明其作用顺序
为槲皮素 > 异槲皮素 > 芦丁。
表 1 　对缺氧缺糖细胞存活率的影响 ( x ±s , n = 6)
Table 1 　Effect of quercetin , isoquercetin , and rutin
on survival rate of cells injured by oxygen2
glucose deprivation ( x ±s , n = 6)
组　别
浓度/
(μmol ·L - 1 )
A560
细胞存活率/
%
IR/
%
IC50 /
(μmol ·L - 1 )
对照组 - 01119 ±01001 100100 ±1124 - -
模型组 - 01022 ±01002 △△ 18149 ±1152 △△ - -
槲皮素 10 01041 ±01001 3 3 34145 ±0182 3 3 2418 27134
20 01051 ±01003 3 3 42186 ±2191 3 3 3812
40 01070 ±01004 3 3 58182 ±3171 3 3 6212
80 01082 ±01005 3 3 68191 ±4161 3 3 7814
异槲皮素 10 01033 ±01003 3 3 27173 ±2183 3 3 1415 48128
20 01043 ±01003 3 3 36113 ±2191 3 3 2718
40 01055 ±01004 3 3 46122 ±4107 3 3 4318
80 01071 ±01003 3 3 59166 ±3126 3 3 6315
芦丁 10 01031 ±01001 3 26105 ±1139 3 1117 75117
20 01040 ±01002 3 3 33161 ±1178 3 3 2319
40 01049 ±01004 3 3 41118 ±4133 3 3 3516
80 01062 ±01004 3 3 52113 ±4112 3 3 5217
　　与对照组比较 : △△P < 0101 ; 　与模型组比较 : 3 P < 01053 3 P < 01 01 (下同)
　　△△P < 01 01 vs cont rol group ; 　3 P < 01 05 　3 3 P < 0101 vs
model group (following tables are same)
212 　对缺氧缺糖细胞 SOD 活力的影响 :由表 2 可
知 ,槲皮素、异槲皮素和芦丁剂量依赖性增强 SOD
活力 ,可抗缺氧缺糖所致 SOD 活力的下降 ,以药物
对 SOD 活力的增强率[ E = (药物组 SOD 活性 - 模
型组 SOD 活性) / (对照组 SOD 活性 - 模型组 SOD
活性) ×100 %] 对药物浓度的对数做图 ,并计算
EC50 。得线性回归方程 ,槲皮素 : Y = 0. 770 1 X -
1. 087 4 ( r = 0 . 991 3) ;异槲皮素 : Y = 0. 636 9 X -
0. 925 9 ( r = 0 . 993 0) ;芦丁 : Y = 0. 542 X - 0. 809
9 ( r = 0 . 994 2) 。计算各药物的 EC50 ,槲皮素、异
槲皮素和芦丁分别为 115116、173131、261109
μmol/ L 。即对 SOD 的作用强度顺序为槲皮素 > 异
槲皮素 > 芦丁。
213 　对缺氧缺糖细胞 LD H 水平的影响 :由表 3 可
知 ,3 种药物清除自由基作用呈现明显量效关系 ,以
药物对 LD H 水平的抑制率 [ IR = (药物组 LD H 水
平 - 模型组 LD H 水平) / (对照组 LD H 水平 - 模
型组 LD H 水平) ×100 %]对药物浓度的对数做图 ,
并计算 IC50 。得线性回归方程 ,槲皮素 : Y = 0. 631 7
X - 01 616 ( r = 0 . 9 9 2 3 ) ;异槲皮素 : Y = 0 . 6024
表 2 　槲皮素、异槲皮素和芦丁对缺氧缺糖细胞中
SOD 活性的影响 ( x ±s , n = 6)
Table 2 　Effect of quercetin , isoquercetin , and rutin
on SOD activity in cells injured by oxygen2
glucose deprivation ( x ±s , n = 6)
组 　别
浓度/
(μmol ·L - 1 )
SOD/
(U ·mL - 1 )
E/ %
EC50 /
(μmol ·L - 1 )
对照组 - 29112 ±1176 - -
模型组 - 5159 ±1134 △△ - -
槲皮素 40 9181 ±0194 3 1810 115116
80 13175 ±1137 3 3 3417
160 19103 ±1131 3 3 5712
320 26121 ±0175 3 3 8417
异槲皮素 40 8134 ±2122 1117 173131
80 11188 ±1121 3 3 2618
160 16108 ±1109 3 3 4416
320 21197 ±1173 3 3 6917
芦丁 40 7121 ±0142 619 261109
80 10179 ±1151 3 3 2211
160 13188 ±0153 3 3 3513
320 18196 ±1102 3 3 5619
表 3 　槲皮素、异槲皮素和芦丁对缺氧缺糖损伤细胞
LD H水平的影响 ( x ±s , n = 6)
Table 3 　Effect of quercetin , isoquercetin , and rutin
on LD H level in cells injured by oxygen2
glucose deprivation ( x ±s , n = 6)
组 　别 浓度/ (μmol ·L - 1 ) LDH/ (U ·L - 1 ) IR/ % IC50 / (μmol ·L - 1 )
对照组 - 810167 ±132123 - -
模型组 - 1 448122 ±296115 △△ - -
槲皮素 20 1 301185 ± 77166 2314 58143
40 1 227126 ±116172 3513
80 1 079148 ± 91117 3 5819
160 954122 ± 83142 3 3 7819
异槲皮素 20 1 338144 ±162141 1715 73199
40 1 255141 ±172195 3018
80 1 116147 ±163134 3 5311
160 1 006120 ±136173 3 3 7016
芦丁 20 1 370182 ±108123 1019 96147
40 1 272129 ±123115 2813
80 1 186144 ±101116 4115
160 1 041148 ±108136 3 3 5210
·916·中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 4 期 2009 年 4 月
X - 01626 ( r = 0 . 995 8 ) ;芦丁 : Y = 01569 6 X -
01630 3 ( r = 0 . 993 2) 。若将其作用强度以 IC50表
示 ,槲皮素、异槲皮素和芦丁分别为 58143、73199、
96147μmol/ L 。表明其作用强度顺序为槲皮素 >
异槲皮素 > 芦丁。
214 　对缺氧缺糖细胞 TAC 的影响 :由表 4 可知 ,3
种药物均可剂量依赖性提高 TAC。数据处理方法
同 SOD 活性处理方法 ,得线性回归方程 ,槲皮素 :
Y = 0. 676 3 X - 01469 7 ( r = 0 . 988 2) ;异槲皮素 :
Y = 0. 617 2 X - 01449 9 ( r = 0 . 992 8) ;芦丁 : Y =
01563 4 X - 01455 3 ( r = 0 . 993 9) 。若将其作用强
度以 IC50 表示 ,槲皮素、异槲皮素和芦丁分别为
27115、34159、4916μmol/ L 。即作用强度顺序为槲
皮素 > 异槲皮素 > 芦丁。
表 4 　槲皮素、异槲皮素和芦丁对缺氧缺糖细胞 TAC 的
影响 ( x ±s , n = 6)
Table 4 　Effect of quercetin , isoquercetin , and rutin
on TAC of cells injured by oxygen2glucose
deprivation ( x ±s , n = 6)
组　别 浓度/ (μmol ·L - 1 ) TAC/ (U ·mL - 1 ) E/ % EC50 / (μmol ·L - 1 )
对照组 - 21151 ±0141 - -
模型组 - 2159 ±0151 △△ - -
槲皮素 10 7123 ±0152 3 3 2415 27115
20 9143 ±0149 3 3 3611
40 13188 ±1193 3 3 5917
80 18157 ±0189 3 3 8414
异槲皮素 10 5197 ±0191 3 3 1719 34159
20 8163 ±1103 3 3 3119
40 13142 ±1138 3 3 5712
80 16110 ±0185 3 3 7114
芦丁 10 5104 ±1134 3 3 1219 49161
20 7147 ±1116 3 3 2518
40 10162 ±1141 3 3 4214
80 14170 ±1149 3 3 6319
3 　讨论
　　HEK293 细胞为人胚胎肾脏细胞 ,因其稳定、无
抗原性、易于培养 ,对实验环境要求较低 ,已常被用于
药物的细胞保护作用的研究。故本研究亦采用该细
胞系以研究槲皮素、异槲皮素和芦丁的构效关系[5 ,6 ] 。
缺氧缺糖可产生大量自由基从而诱导细胞损
伤。传统的方法是通入 95 % N2 、5 % CO2造成缺氧
状态 ,继之以 95 % O2 、5 % CO2 、无糖/ 低糖培养基
孵育模拟脑缺血模型。但是由于基层实验室的条件
有限 ,限制了该模型的普及。本实验采用改良的缺
氧缺糖模型 , 即利用离体培养的细胞 , 以 0145
mmol/ L 连二亚硫酸钠消除培养基中的氧 ,合并培
养基缺糖 ,置 37 ℃、5 % CO2培养箱中培养 24 h ,模
拟缺血缺氧环境中细胞的损伤 ,这种损伤类似脑缺
血损伤模型 ,方法又比较简单、易行[7 ] 。
本实验通过测定细胞存活率以及细胞培养上清
液中 SOD、LD H、TAC 水平等多项指标 ,并比较 3
种药物的 IC50 ,充分证明了其抗自由基强弱顺序为 :
槲皮素 > 异槲皮素 > 芦丁 ,即苷元作用最强 ,单糖苷
次之 ,双糖苷最弱。
黄酮类化合物为公认的自由基清除剂 ,其 B 环
上邻二酚羟基以及 5、7 位酚羟棋的存在被认为是黄
酮醇类化合物具有强大自由基清除功效的结构基
础[8～11 ] 。3 种黄酮类单体在化学结构上的不同之处
在于 C23 位羟基糖基的取代。槲皮素作为苷元 ,其
C23 位羟基无糖基及其他基团取代 ;异槲皮素为槲
皮素在 C23 位被一分子葡萄糖取代的单糖苷 ;芦丁
为槲皮素的 C23 位被芸香糖 (葡萄糖 + 鼠李糖) 取
代的双糖苷。随着糖取代基的增多 ,黄酮类化合物
的水溶性逐渐增强 ,而脂溶性减弱。本实验发现 3
种化合物的细胞保护作用强度为槲皮素 > 异槲皮素
> 芦丁 ,可能的机制为[8～11 ] : (1) 由于脂溶性的下
降 ,不利于药物进入细胞发挥其保护作用 ; (2) 糖取
代使可参与抽氢反应的羟基减少 ,从而导致了清除
自由基能力的下降 ; (3) 黄酮的 3 位羟基成苷后 ,原
来的分子失去了络合过渡金属离子的能力 ,使一些
与金属离子有关的氧化反应得以顺利引发 ; (4)单糖
或多糖是一个比较大的基团 ,而自由基反应必须在
一定的距离内才能进行 ,糖的空间位阻效应使其无
法与活泼自由基接近。
对黄酮类化合物抗自由基作用构效关系的研究
已有许多报道 ,但多数研究集中于分子中羟基的位
置及数目对活性的影响 ,对其糖基取代影响的研究
甚少 ,仅有少数报道采用将槲皮素和异槲皮素进行
比较 ,且方法简单。本实验采用了 3 种结构相关的
同系化合物 ,针对分子中 C23 糖基取代进行的多指
标的比较研究迄今未见报道。本研究首次揭示了黄
酮类化合物抗氧自由基和细胞保护作用与其分子中
糖基呈负相关 ,其确切机制还有待进一步研究。
参考文献 :
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·026· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 4 期 2009 年 4 月
过 ,每次精密量取续滤液 15 mL ,合并续滤液 ,低温
蒸干 ,残渣加甲醇水浴加热使溶解 ,转移至 10 mL
量瓶中 ,加甲醇至刻度 ,摇匀 ,作为供试品溶液。
214 　线性关系的考察 :分别精密吸取对羟基苯乙酮
对照品溶液 1、2、4、6、8 mL ,分别置 10 mL 量瓶中 ,
加甲醇稀释至刻度 ,摇匀 ,取上述对照品溶液各 10
μL ,注入液相色谱仪 ,记录色谱图。以对羟基苯乙
酮的量为横坐标 ,峰面积为纵坐标 ,绘制标准曲线 ,
得回归方程 A = 6 ×107 M + 340 141 ( r = 0. 999 3) ,
结果表明 ,在 01098～01786μg 有良好的线性关系。
215 　精密度试验 :精密吸取对羟基苯乙酮对照品溶
液 10μL ,连续进样 6 次 ,测定 ,结果表明 6 次测定
的 RSD 为 1166 %。
216 　稳定性试验 :取同一供试品溶液 ,分别于 0、2、
6、12、24 h 进样 10μL ,依法测定峰面积。结果表
明 ,样品中对羟基苯乙酮 RSD 为 0171 % ,供试品溶
液在 24 h 内稳定。
217 　重现性试验 :取同一批滨蒿药材 6 份 ,每份约
2 g ,精密称定 ,按供试品溶液制备方法制备 ,依法测
定 ,计算样品中对羟基苯乙酮的量 ,结果表明 RSD
为 1166 %。
218 　加样回收试验 :取已测定的滨蒿药材约 1 g ,
精密称定 ,分别加入 80 %、100 %、120 % 的对羟基
苯乙酮对照品 ,按供试品溶液的制备方法制备 ,依法
测定 ,计算回收率。结果 ,对羟基苯乙酮的平均回收
率为 99180 % ,RSD 为 1132 % ( n = 9) 。
219 　样品的测定 :取各产地滨蒿药材 ,按供试品制
备方法制备 ,依法测定对羟基苯乙酮质量分数。结
果见表 1。
3 　讨论
　　对羟基苯乙酮是滨蒿利胆的药效物质基础之
表 1 　不同产地滨蒿中对羟基苯乙酮的测定结果 ( n = 3)
Table 1 　Determination of p2hydroxyacetophenone in A.
scopa ria from different habitats ( n = 3)
药材来源 对羟基苯乙酮/ % 药材来源 对羟基苯乙酮/ %
四川 01033 新疆 01 021
广西 01022 辽宁 01 032
陕西 01036 贵州 01 020
河南 01016 云南 01 025
安徽 01028 山东 01 027
一 ,易溶于甲醇、乙醚、丙酮等溶剂 ,在制备供试品溶
液时分别对不同的提取溶剂 (甲醇、乙醇) 、提取方
法 (超声、回流) 、提取时间 (1、115、2 h) 以及提取
次数 (1、2、3 次) 进行了考察 ,最后确定甲醇回流 2
次 ,每次 1 h 提取最为完全。
对甲醇2水、甲醇2磷酸、甲醇2醋酸不同流动相系
统进行了比较 , 结果发现用甲醇22 % 醋酸溶液
(30 ∶70) 为流动相时 ,对羟基苯乙酮的保留时间、
峰型以及分离效果较好 ,可用于滨蒿中对羟基苯乙
酮的定量测定。
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·456· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 4 期 2009 年 4 月