全 文 ：选技术 ,获得有抗病毒活性的先导化合物 ;另外在对先导化合
物进行构效关系研究以及结构优化时 ,可以借助组合化学和
高通量筛选途径直接筛选有高活性低毒性的优化产物。
先导化合物筛选时的高通量筛选的具体模型设计可依
照研究对象寻找过程中所进行的受体靶点作用研究和计算
机辅助的合理药物设计 ;而先导化合物的优化中的高通量筛
选模型设计可依照改造目的 (如提高活性) 。
2 　天然药物的微生物转化( microbial transformation)
天然药物结构十分复杂 ,往往难以用化学方法进行结构
改造。天然药物的生物转化为天然药物的研究开发提供了
新的途径。目前发展较好的转化方式有酶转化、微生物转
化、植物组织悬浮液转化等 [8 ] 。
其中选择微生物转化与组合化学相结合的药物研发途
径与其他生物转化法相比 ,主要有以下 3 方面优势 :第一 ,在
诸多生物转化方法中 ,微生物作为独立生命体 ,能自发对药
物进行降毒性转化 ;第二 ,不同于酶转化方法 ,微生物可以大
量培养繁殖 ,因此微生物转化易于与发酵工程结合 ,为实现
药品的工业化生产提供保障 ,而酶转化的工业生产技术不成
熟 ,短期难以实现药物的工业化生产。第三 ,酶和植物悬浮
液需要提取分离 ,过程较复杂 ,而且得到的酶和悬浮液可能
失活或活性降低 ,微生物不需分离 ,较易培养 ,更容易与组合
化学结合。
但依赖微生物转化的天然抗病毒研发可能会耗费大量
时间和资金 ,这种困难不仅体现在由天然活性物质到有开发
价值的先导化合物的跨越上 ,还体现在由先导化合物到高效
低毒的有临床价值新药的跨越上。
由于微生物转化是十分复杂的生物化学和代谢反应 ,即
使确定菌种也难以预料产物的成分核结构 [9 ] ,所以计算机辅
助的合理药物设计也不能完全承担天然药物的微生物转化
的任务。主要的手段必须依赖组合化学理念 ,产生大数量的
转化产物化合物库 (一般是细菌的次级代谢产物) ,同时对其
进行高通量筛选。而计算机辅助的合理药物设计可以通过
受体靶点作用研究为微生物转化实验提供大体方向 ,帮助研
究者选择一定数量的工具菌 ,这样就使得转化实验有一定程
度的定向性 ,可节约大量时间和资金。
3 　结语
我国药物研发的现状是天然药物资源十分丰富 ,但由于
多方面原因难以应用于新药研发上。目前我国在自主研发
新药方面远远落后于世界水平。计算机辅助合理药物设计、
组合化学和高通量筛选技术等高新的新药研发途径的出现 ,
可减少药物研发资金开发和回报周期 ,为我国新药研发提供
了新的机遇。
天然抗病毒药物的研究立足于我国中药宝库和传统中
医理论 ,如能突破自身局限、发挥自身优势 ,很有可能取得突
破性进展。对我国自主药物研发会产生巨大深远的推动和
影响。
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苦参碱药理作用研究进展
张丽华1 ,陈邦恩2 ,潘明佳3 3
(1. 福建省立医院 药剂科 ,福建 福州 　350001 ; 2. 福建生物工程职业技术学院 ,福建 福州 　350002 ;
3. 天津药物研究院 医药信息中心 ,天津 　300193)
摘　要 :苦参碱是豆科植物苦参的主要有效成分 ,药理作用广泛 ,各类制剂已被广泛用于临床。随着苦参碱新的药
理活性的不断发现 ,使其受到各方面的极大关注。现就苦参碱的主要药理作用抗肝损伤、抗肝纤维化、抗肿瘤、对
心血管系统作用等进行综述 ,为苦参碱的全面开发利用提供参考。
关键词 :苦参碱 ;抗肝损伤 ;抗肝纤维化 ;抗肿瘤 ;心血管系统
中图分类号 :R28411 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 :025322670 (2009) 0621000204
·0001· 中草药 　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 6 期 2009 年 6 月
3 收稿日期 :2009201222　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
作者简介 :张丽华 (1971 —) ,女 ,中药师 ,1993 年毕业于福建生物工程职业技术学院 (原福建医药学校) ,就职于福建省立医院药剂科
至今。　　
　　苦参碱 ( matrine) 是豆科植物苦参 S ophora f laescens
Ait . 的主要有效成分 ,也存在于苦豆子 S . alopecuroi des
L . 、广豆根 S . subp rost rata Chun et T. Chen 中。苦参碱属
于四环喹嗪啶类化合物 ,分子骨架可看作 2 个喹嗪啶环的稠
合体。近年来 ,国内外在研究和应用苦参碱时 ,不断发现苦
参碱具有抗心律失常、抗炎、抗纤维化、抗肿瘤等多方面重要
的药理活性 ,各类制剂已被广泛用于临床。目前苦参碱单体
制剂已上市品种有苦参碱注射液、注射用苦参碱、苦参碱氯
化钠注射液、苦参碱葡萄糖注射液和苦参碱栓 [1 ] 。而苦参素
注射液更被评价为治疗慢性乙型肝炎安全、有效的药物 ,疗
效与干扰素相近 [2 ] 。研究开发成功的还有苦参总碱贴片 [3 ]
和苦参碱经皮吸收乳膏剂 [4 ]等。现在苦参碱靶向制剂是众
多制剂学者的研究热点 [5～8 ] 。因此苦参碱的研究受到各方
面极大的关注。本文就近年来苦参碱药理作用研究进展进
行综述。
1 　对肝脏的作用
1. 1 　抗肝损伤 :肝损伤是各种肝脏疾病的病变结果 ,涉及许
多因素 ,如病毒、生物、药物、理化、酒精等。肝损伤的发生机
制较为复杂 ,可分为化学性和免疫性。苦参碱对这两种机制
导致的肝损伤均有保护作用。
苦参碱可明显降低大鼠血清丙氨酸转氨酶 (AL T) 、天冬
氨酸转氨酶 (AST)水平 ,能够减轻肝细胞的脂肪变性及炎症
反应 ,有效保护肝细胞 [9 ] 。体外实验表明苦参碱对肝细胞的
凋亡有明显抑制作用 ,并且对肝细胞分泌白蛋白的功能有明
显促进作用 [10 ] 。应用苦参碱治疗大鼠免疫性肝损伤 ,结果
显示肝细胞膜性结构损伤恢复或减轻 ,贮脂细胞减少 ,其胞
质中 d2肌动蛋白表达减少 ,说明贮脂细胞活性被抑制 ,苦参
碱对大鼠免疫性肝损伤有保护作用 [11 ] 。苦参碱具有抗猪血
清诱导的大鼠免疫性肝损伤作用 ,其作用机制主要表现在 :
①苦参碱能保护肝细胞 ,尤其是保护膜性结构效果明显 ,与
其能够提高大鼠血清中 SOD 活性 ,抗自由基作用有关 ; ②减
少肝组织中汇管区和小叶内间质细胞数量 ,抑制胶原纤维的
增生 [12 ] 。刘浩等 [13 ]探讨了苦参碱对大鼠小体积肝移植缺血
再灌注损伤的保护作用及机制 ,以及不同剂量苦参碱的疗效
差别 ,研究结果显示 :与对照组相比 ,苦参碱低、高剂量组大
鼠 1 周生存率提高了 20 %～30 % ,且均未发生明显的毒性
反应 ;通过肝功能检验发现 ,苦参碱治疗组术后各时间点
AL T、AST 及乳酸脱氢酶 (LD H)值较对照组均显著降低 ,提
示治疗组术后肝功能有明显的改善 ,而高剂量治疗组肝功能
指标的改善更加明显。以上结果表明苦参碱在一定程度上
可以减轻肝内实质细胞和非实质细胞的损伤 ,对肝细胞、肝
窦内皮细胞有较好地保护作用 ,可改善小体积肝移植术后缺
血再灌注损伤。其机制可能与苦参碱抑制肝移植术后 IL26、
TN F2α等炎症因子的释放有关。苦参碱可以通过减轻再灌
注后内毒素血症 ,抑制枯否氏细胞激活及释放肿瘤坏死因
子2α( TN F2α) 、白细胞介素21 ( IL21) 、IL26、细胞黏附分子
( ICAM)21 等炎症性细胞因子 ,清除氧自由基 ,促进 NO 合
成等途径 ,减少粒细胞与肝窦内皮细胞的黏附 ,从而减轻肝
细胞及肝窦内皮细胞的损伤 ,改善移植肝脏微循环 ,减轻供
肝冷保存再灌注损伤 [14 ] 。
1. 2 　抗肝纤维化作用 :肝星状细胞 ( HSC) 是引起肝纤维化
的关键细胞。肝脏受损时 , HSC 受到各种致病因子的刺激 ,
从静息状态转化为具有增生性、纤维原性及可收缩性的肌成
纤维细胞。田雄英等 [15 ] 研究发现苦参碱对大鼠 HSC 增殖
有明显的抑制作用 ,且作用呈剂量依赖性 ;染色流式细胞分
析提示 ,随苦参碱浓度增加 , HSC 凋亡率升高 ,且对照组与
苦参碱组 HSC 凋亡率有显著性差异 ;苦参碱处理组细胞
TUN EL 检测发现 DNA 断裂 ,透射电镜下见核仁消失 ,染色
质浓缩并凝聚成团块状 ,沿核膜排列等凋亡的形态改变。以
上结果表明苦参碱抑制 HSC 细胞增殖、诱导其凋亡 ,可能是
其抗肝纤维化机制之一。陈伟忠等 [16 ]应用苦参碱防治四氯
化碳诱导的大鼠实验性肝纤维化 ,观察 3、6、12 周时溶剂对
照组、四氯化碳组、苦参碱组血清 AL T、透明质酸 ( HA)和肝
组织中的羟脯氨酸 ( Hyp) 水平以及肝脏病理变化。结果表
明苦参碱能显著减轻实验大鼠肝细胞变性、坏死及纤维组织
的形成 ,同时降低不同实验阶段血清 AL T、HA 以及肝组织
中的 Hyp 水平 ,提示苦参碱有保护肝细胞、减轻肝细胞坏
死 ,防治四氯化碳诱发的肝纤维化的作用。对苦参碱抗肝纤
维化作用机制的研究发现 ,在 0. 31～5 mmol/ L 内 ,苦参碱
浓度越高 ,对大鼠贮脂细胞 HSC2 T6 增殖和胶原、HA 合成
的抑制作用越强 ,表明苦参碱是通过抑制贮脂细胞的增殖及
细胞外基质的合成 ,发挥抗纤维化作用 [17 ] 。
综上所述 ,苦参碱可从多个环节、途径发挥抗肝损伤作
用 ,为苦参碱治疗各种肝损伤奠定了基础。
2 　抗肿瘤作用
苦参碱能显著抑制小鼠腹腔巨噬细胞释放 TN F ,以及
细菌脂多糖诱导的大鼠肝脏枯否细胞释放 TN F 和 IL26 ,并
能降低小鼠血清 TN F 和 IL26 水平。其作用机制可能是苦
参碱对巨噬细胞胞浆和胞膜蛋白激酶 C ( P KC) 活性有显著
抑制作用 ,同时也表明苦参碱是一种有效的 P KC 抑制
剂 [18 ,19 ] 。实验表明 ,苦参碱可抑制肝癌 Hep G2 细胞的增
殖 ,并具有直接杀伤作用 ,且抑制作用呈时间和剂量依赖
性 [20 ] ;同时上调凋亡相关基因 wp53、bax 和 Fax 表达 ,而下
调抗凋亡基因 bc122 和 c2myc 表达水平 [21 ] 。提示苦参碱诱
导 Hep G2 凋亡的机制 ,可能与其上调 G1 细胞周期负调节因
子的表达及促凋亡基因表达增强 ,下调 G1 期正调节因子
Cyclin D1 表达及抗凋亡相关基因表达减弱有关 [22 ] 。
陈伟忠等 [23 ]探讨了苦参碱对肝癌细胞株 Hep G2 端粒
酶活性的调控作用和细胞周期的影响 ,并研究了此抑制作用
和对细胞周期的调控作用与苦参碱抗肿瘤作用之间的关系。
结果显示 ,750μg/ mL 苦参碱对 Hep G2 端粒酶活性有一定
抑制作用 ,作用机制可能与抑制端粒酶逆转录酶 ( h TERT)
表达 ,降低端粒酶活性 ,抑制部分肿瘤细胞进入 S 期有关。
程向东 [24 ]等研究发现不同质量浓度苦参碱处理 Hep G2 细
胞 24 h 和 48 h 后 ,细胞存活率均有不同程度降低。提示苦
参碱对人肝癌 Hep G2 细胞具有明显的抑制作用 ,并呈时间
·1001·中草药 　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 6 期 2009 年 6 月
和剂量依赖性 ;苦参碱通过线粒体信号转导途径诱导Hep G2
细胞凋亡 ,并且通过消耗细胞内还原型谷胱甘肽产生氧自由
基直接参与凋亡过程。
王涌等 [25 ]研究了苦参碱诱导人肝癌 SMMC27721 细胞
分化过程中对其侵袭转移能力的抑制作用 ,说明苦参碱是一
种较好的诱导分化剂 ,不仅抑制细胞的增殖、分化 ,而且从细
胞的黏附、运动、降解等多环节抑制 SMMC27721 细胞的侵
袭转移能力。苦参碱通过下调 STA T3、STA T5 mRNA 表达
水平 ,抑制细胞 J A K2STA T 信号转导通路 ,从而抑制肝癌
SMMC27721 细胞增殖 [26 ] 。
黄建等 [27 ]对苦参碱抑制人大肠癌 H T29 细胞增殖和诱
导其凋亡作用及其可能机制进行探讨 ,发现经过 0. 062 5～
0. 5 mg/ mL 苦参碱处理 48 h 后 ,细胞增殖明显受抑制 ;但剂
量达到 1 mg/ mL 时增殖抑制率降低而诱导凋亡作用明显增
强 ;苦参碱对细胞 G2 / M 和 G1 / S 期均有阻滞作用 ;电镜下
可见细胞凋亡的形态学变化 ;基因芯片检测发现苦参碱影响
细胞凋亡相关基因的表达。提示苦参碱抑制 H T29 细胞增
殖和诱导其凋亡的机制可能与其抑制细胞周期和凋亡相关
基因的表达有关。
苦参碱对人鼻咽癌 CN E12GL 细胞的增殖及对细胞外
基质的黏附能力有明显的抑制作用 ,该抑制效应随苦参碱浓
度增加和作用时间延长而增加 ;能明显抑制 CN E12GL 细胞
体外侵袭人工基膜能力 ,明显下调 EBV2L MPI 蛋白的表达。
提示苦参碱能抑制 CN E12GL 细胞的增殖和转移力 ,其抗肿
瘤转移的机制与 EBV2L MP1 蛋白表达的改变有关 [28 ] 。苦
参碱能抑制高转移性人卵巢癌 HO28910PM 细胞的增殖能
力和侵袭运动能力 ,其抗肿瘤侵袭运动的机制与细胞骨架和
Ezrin 蛋白表达的改变有关 [29 ] 。苦参碱在体外对胃癌细胞
具有杀伤作用 ,且呈明显的量效和时效关系 ,这种杀伤作用
与其诱导胃癌细胞凋亡有关 ;低分化的胃癌细胞株 A GS 对
苦参碱更为敏感 [30 ] 。苦参碱具有选择性抑制大肠癌 H T229
细胞 COX22 的基因转录、蛋白表达和功能活性等作用 ,在一
定浓度和时间范围内 ,表现出时效与量效关系 [31 ] 。此外 ,苦
参碱能有效抑制人黑素瘤细胞的增殖 [32 ] ,对胆管癌 QBC939
细胞也有抑制作用 [33 ] 。
3 　对心血管系统的作用
苦参碱对离体家兔心房和豚鼠乳头肌标本有正性肌力
作用 ,能使离体蛙心、蟾蜍心脏和离体兔心房的收缩力加强 ,
振幅增加 , 并呈剂量依赖性关系 [34 ] 。苦参碱 ( 0. 1 ～
10. 0μmol/ L)可浓度依赖性地增强离体豚鼠工作心脏收缩
功能 ,增加冠脉流量 ,减慢心率 ,但抑制舒张功能 [35 ] 。苦参
碱能拮抗乌头碱、氯化钡以及结扎冠脉前降支诱发的心律失
常 ,且其抗心律失常作用随剂量的增加而加强 ,认为苦参碱
有抗β肾上腺受体作用 [36 ] 。苦参碱对酸化条件及长期心肌
缺血后心室肌细胞仍表现出明显的抑制作用 ,表明其对心肌
梗死后心律失常有效 [37 ] 。
苦参碱能使高胆固醇血症心肌缺血大鼠血清肌酸磷酸
激酶 (CK)和 LD H 水平明显降低 ,恢复其血清及心肌组织中
超氧物化歧化酶 (SOD) 、过氧化氢酶 (CA T)和 GSH2Px 的活
性 ,并减少丙二醛的生成 ,提示苦参碱可减轻细胞膜的损害
程度 ,降低细胞膜的通透性 ,具有膜稳定性作用 ,能够通过增
强内源性氧自由基清除系统能力 ,进而减轻自由基对心肌组
织的过氧化反应及其有害代谢产物对心肌细胞的损害 ,从而
发挥保护缺血心肌的作用。推断苦参碱对高胆固醇血症大
鼠缺血性心肌结构与功能具有保护作用机制与降低血清 TC
和/ 或 TC ,提高机体抗氧化酶活性并维持心肌细胞膜稳定性
有关 [38 ] 。因此 ,苦参碱在防治动脉粥样硬化方面具有一定
的意义。
苦参碱可通过上调缺血再灌心肌细胞 bc122 的基因转
录 ,抑制细胞凋亡 ,减轻心肌损伤[39 ] 。谢华等[40 ]通过实验研
究表明苦参碱对 IKM3电流有抑制作用 ,提示苦参碱可能为一
种 K通道阻滞剂[41 ] 。苦参碱可以抑制醛固酮诱导的周期蛋
白 (PCNA)的表达增强 ,其效应呈现剂量依赖性[42 ] 。这些作
用对改善和逆转心脏间质纤维化和心脏重塑具有重要的意
义。阮长武等[43 ,44 ]研究发现苦参碱虽然对去甲肾上腺素和内
皮素引起的心肌细胞直径增大及 H2Le 掺入率增加无明显影
响 ,但苦参碱能完全逆转去甲肾上腺素引起的心肌细胞β2肌
球蛋白重链 (β2MHC) mRNA 表达增加 ,α2MHC mRNA 表达
减少 ,提示苦参碱在心肌细胞肥大的防治中具有一定价值。
4 　其他作用
苦参碱可通过抑制 T GF2β1 和 Smad3mRNA 及蛋白的
产生和表达 ,从而抑制 T GF2β/ Smads 信号转导通路 ,这可能
是苦参碱抗胰腺纤维化的作用机制之一。虽然苦参碱可提
高 Smad7 表达 ,但与对照组比较无显著差异 ,提示苦参碱可
能对 Smad7 表达无明显作用 ,即对 T GF2β/ Smads 信号转导
通路的的负反馈调节通路可能没有明显作用 [45 ] 。
付平等 [46 ]首次对苦参碱防治大鼠肾小管间质纤维化进
行了相关研究 ,结果发现苦参碱可部分恢复 MMP23 的表
达 ,同时降低 TIMP21、FN、CT GF 和α2SMA 的表达 ,且大剂
量治疗组 (25 mg/ kg) 与福辛普利组的结果无显著差异 ;整
个实验苦参碱无明显不良反应。苦参碱可能是通过降低 IL2
6 和 T GF2β1 的表达来防治肾小管间质纤维化 [47 ] 。
苦参碱能抑制 T 淋巴细胞酯酶染色率 ,增强网状内皮
系统的吞噬能力 ,但对迟发型超敏反应和血清溶血素抗体无
明显影响 ,表明苦参碱对免疫低下小鼠的细胞免疫具有明显
抑制作用 ,并增强其非特异性免疫 [48 ] 。苦参碱可降低小鼠
血清干扰素 INF2γ浓度 ,但对 IL24 水平无明显影响 [49 ] 。
不同浓度的苦参碱对总的酪氨酸蛋白激酶的活性有影
响 [50 ] 。其中苦参碱能抑制酪氨酸蛋白激酶和酪氨酸蛋白磷
酸酶 ,同时有 G蛋白偶联受体信号通路、磷脂酶 A2 ( PLA2)
及钙信号等的变化。从激酶活性下降的时相看 ,膜蛋白提取
物中的酪氨酸蛋白激酶活性变化先于胞浆蛋白的提取物中
的酪氨酸蛋白激酶 ,提示有从外入内的信号跨膜传递
过程 [51 ] 。
苦参碱氯化钠注射液对化疗药物所致的骨髓抑制 ,具有
明显的保护作用 ,可缓解化疗引起的胃肠道反应 ,使病人食
·2001· 中草药 　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 6 期 2009 年 6 月
欲改善 ,疼痛减轻 ,精神好转 ,提高了生存质量 ,从而提高了
化疗的耐受性 ,值得临床应用 [52 ] 。
5 　结语
苦参碱药理作用广泛 ,临床上可用于治疗多种疾病。目
前对苦参碱的研究主要集中在抗肝损伤及肝纤维化、抗肿
瘤、抗心血管疾病等方面 ,而其他药理活性 ,如化疗升白细
胞、抗病毒等作用都很值得重视 ,对其进行全面的开发利用
非常必要。苦参碱药理作用基本上处于实验阶段 ,有待进一
步的开拓研究 ,以配合和促进临床实践的发展。对苦参碱现
有制剂进行现代化的改进有助于提高其临床应用。因此 ,从
药理及制剂方面更深入的研究苦参碱对全面开发利用苦参
碱有深远的意义。
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