全 文 ：为提高对科研人员管理的科学化水平 ,强化内部的人才
竞争机制,促进人力资源的合理开发与利用, 提升科研人员
整体的创新能力,促进创新成果产出 ,建立吸引人才、留住人
才、培养人才、使用创新人才机制, 将任职资格分为初级、中
级、高级等多种职级。晋级评估的关键是衡量科研人员的科
研能力与创新能力、科研成果与创新成果。晋升依据与项目
目标的完成质量和进度紧密相连,在保证项目高度完成的同
时,有效激励人才能力的释放、团体整体能力的提高。
21 2 科研项目管理工具的运用 :建立项目管理标准化工具
与方法, 使立项申请书、项目计划书、项目任务书、项目进度
报告、项目评估报告等标准化模板, 从项目的立项阶段、实施
阶段到收尾阶段,实现全程的标准化项目管理[ 6]。
为提高工作效率、有效传递科学管理项目信息, 可使用
适当的项目管理信息系统,使项目管理的工作流程实现信息
化,系统功能模块包括项目计划、工作分解、制定工作计划、
时间管理、费用管理、风险监控、人力资源管理等。管理流程
的自动化,既可提高工作效率, 又能实现信息的有效共享与
沟通,是实施项目管理不可或缺的工具[ 7]。
3 结语
新药研发的高投入、高风险与长周期是全球新药研发机
构需要共同应对的严峻挑战,将项目管理体系引入新药研发
的管理,是解决这些难题的积极尝试,并显示出了一定优势。
项目管理中成本管理、风险管理、进度管理等管理职能的实
施, 能有效控制成本、降低风险、增加效率, 适用于药物研发的
科学、高效管理。相信, 随着项目管理在新药研发管理中运用
的日渐成熟,新药研发效率与效益势必会得到显著提升。
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微透析技术在药动学和药物代谢研究中的应用
曹 岗1 ,邵玉蓝1 , 张 云1* , 蔡宝昌1, 2*
( 11 浙江中医药大学药学院, 浙江 杭州 310053; 21 南京中医药大学 江苏省中药炮制重点实验室,江苏 南京 210049)
摘 要:微透析技术作为一项新兴技术, 应用领域广泛,对其研究已渐成显学。该技术是药物代谢和药动学研究的
重要工具,具有不可替代的作用及广阔的应用前景。概述微透析技术的基本原理及特点, 并重点介绍了其在药物
代谢和药动学研究中的应用。
关键词:微透析;药动学;代谢
中图分类号: R285 文献标识码: A 文章编号: 025322670( 2009)0420663204
Application of microdialysis in pharmacokinetics and metabolites studies
CAO Gang1 , SHAO Yu2lan1 , ZHANG Yun1 , CAI Bao2chang1, 2
( 11College of Pha rmaceutica l Sciences, Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine, Hangzhou 310053, China;
21 Jiangsu Key Laboratory of Chinese Materia Medica P rocessing, Nanjing Univer sity
of Chinese Medicine, Nanjing 210049, China)
Key words: microdialysis; pharmacokinet ics; metabolites
微透析 ( microdialysis)是一种在体取样技术 ( in vivo
sampling technique) , 是在线透析技术的一个分支。/ 微透
析0一词起源于 20 世纪 50 年代后期, 1958 年 Kalant 首次用
于描述一种同时透析和提取血液中的极性类固醇的方法。
后来微透析技术发展为一种新型的生物采样技术,最初主要
用于研究脑内神经递质的释放,是神经生理学和神经化学的
重要研究工具之一, 它可提供递质释放、摄取和代谢的必要
信息。在麻醉或清醒的生物体上使用, 特别适合于深部组织
和重要器官的活体生化研究。近年来, 由于微透析技术及其
应用研究发展迅速, 这项技术在国内也越来越受到人们的重
视。目前微透析技术在中药以及针灸研究领域同样发挥着
重要的作用。
#663#中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 40卷第 4期 2009 年 4 月
* 收稿日期: 2008210209 作者简介:曹 岗,男,在读研究生,专业方向中药制剂。 T el : 15868486269 E2mail: caogan g33@163. com
* 通讯作者 蔡宝昌 T el: ( 025) 51995100 E2mail: bccai@hotmail. com张 云 T el: ( 0571) 87195888 E2mai l: zhangyun16@163. com
1 微透析技术的基本原理及其系统组成
微透析技术不同于以往传统的研究手段,它是一种动态
连续取样方法。简单地说,微透析技术的原理就是创造一个
/ 人造血管0 [1] ,使待测化合物在浓度差的作用下扩散而出入
此/ 人造血管0。在体微透析技术首先在组织中植入具有半
透膜的探头( probe)装置,透析膜可透过水和小分子物质, 体
外微量灌流泵使一定的灌流液( perfusate)流经探头, 透析膜
两边存在一定的浓度梯度,物质沿浓度梯度逆向扩散。通常
膜外浓度高于膜内浓度,可透过膜的小分子物质扩散进入透
析管,并被微透析管内连续流动的灌流液不断带出, 从而达
到从活体组织中取样的目的[ 2]。图 1 为在体微透析技术原
理示意图。
图 1 微透析技术基本原理
Fig. 1 Pr inciple of microdialysis
微透析系统一般由微透析探针、连接管、收集器、灌流液
和微量注射泵组成。微透析探针是核心部件,通常是由一管
式透析膜装于由钢、石英毛细管或塑料制成的双层套管构
成。在微透析系统中,探针是最关键的部分, 随着探针技术
的不断发展,微透析技术在各个领域中的应用也不断深入。
目前常用的探针类型主要有以下几种: ( 1)同心圆形探针(主
要用于脑部) ; ( 2)柔性探针(主要用于血液 ) ; ( 3)线性探针
(主要用于肌肉、皮肤、肿瘤、肝等外周组织) ; ( 4)分流探针
(主要用于胆管等流体) (图 2)。一般根据不同组织生理特
点和取样要求选择合适的探针类型。
图 2 典型的透析探针
Fig. 2 Typical microdialysis probe
2 微透析技术的特点
微透析技术是一种在体取样技术,具有以下几个方面的
显著特点: ( 1)其最大优点是可在基本不干扰体内正常生命
过程的情况下进行在体、实时和在线取样。( 2)时间分辨性,
可连续跟踪体内多种化合物量随时间的变化。( 3)空间分辨
性,取样无需匀浆过程, 可真实代表取样位点目标化合物的
浓度,同时在体内不同部位插入探针可研究目标化合物的体
内分布。( 4)作为一种给药途径, 能将药物递送到指定位点,
直接研究药物的疗效,避免了药物进入人体大循环系统所带
来的不良反应和危险。( 5)通过透析膜对大分子物质截留,
提供不含蛋白质、酶等大分子物质的游离态小分子化合物的
样品, 可不经预处理直接用于测定,且不会发生酶解,从而提
高了样品稳定性, 并可从容地进行分离和测定。( 6)由于损
伤小, 可在清醒、自由活动的动物体内的多个器官以及同一
器官的多个位点连续取样。
3 微透析技术在药物代谢和药动学研究中的应用
31 1 研究药物向中枢神经系统 ( CNS)分布和转运:微透析
技术在药动学研究中的应用, 最早主要用于研究药物向脑部
的分布和转运, 一方面是由于微透析技术最初开发就是用于
神经化学方面的研究, 另外也是由于早期微透析探针的刚性
设计只适于脑内放置。脑微透析法比其他方法测定药物向
脑组织分布和转运具有明显优点, 如单一动物连续取样测定
CNS中游离药物浓度具有极好的时间和空间分辨性, 而且
前微透析技术在测定有关药物时选择性好, 不受代谢物的干
扰。利用脑微透析取样技术研究药物分布和转运的各种定
量方法在文献中已有全面介绍[ 3]。
李菊等[ 4]用微透析技术观察到丹参注射液和五菟颗粒
剂可以减少脑缺血时海马细胞兴奋性氨基酸的释放,对脑组
织起保护作用。而程敬君等[ 5]应用脑内微透析技术动态观
察, 发现脑缺血后,细胞外液半胱氨酸、谷胱甘肽、兴奋性氨
基酸及 NO 代谢产物浓度迅速升高, 丹参可降低半胱氨酸、
谷胱甘肽、兴奋性氨基酸及 NO 代谢产物水平, 从而发挥脑
保护作用。Zhu 等[6]使用微透析技术作为一种给药途径, 研
究了从中药石杉中提取的石杉碱对大鼠大脑皮层中乙酰胆
碱和生物胺的影响。
31 2 研究药物在外周组织和器官中的药动学
31 21 1 皮肤和皮下脂肪组织:微透析技术应用于皮肤研究
已 10 余年,可直接测定体内内源性和外源性小分子或亲水
性化合物在真皮细胞间液甚至皮下组织和肌内的浓度。通
常组织中, 游离药物的浓度决定药效, 因而微透析技术非常
适合皮肤的药动学研究, 可直接在人体皮肤上进行。微透析
技术为皮肤生理代谢、病理生理、药物的经皮吸收及皮肤药
动学等领域的研究工作提供了新的方法和方向。以局部用
药来避免全身不良反应是一种值得推荐的方法, 但常难以明
确是否有足够的药物进入组织内。微透析使其成为可能, 并
可帮助确定局部用非甾体抗炎药的剂量和剂型, 从而产生有
效的局部浓度。微透析在局部用药研究中的应用可能会促
使对局部应用药物的效价比进行严格的重新评价。
王丹等[ 7]采用在体微透析取样技术联用 RP2H PLC 的
方法对大鼠皮肤中的葛根素进行了体内药动学的考察,揭示
了葛根素的探针回收率与传递率之间的关系。郑红等[ 8] 用
LC2MS2MS与微透析技术联用,研究氧化苦参碱凝胶剂经皮
给药后, 在皮肤和血液中氧化苦参碱及其代谢物苦参碱的药
动学, 揭示出氧化苦参碱经皮给药后存在生物转化过程。郑
红等[ 9]采用皮肤微透析取样技术 ,以及 LC2MSD进行检测,
考察分析青藤碱在靶组织中的生物转化情况, 为进一步研究
该药的代谢途径提供重要的化学及药理信息。
#664# 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 40卷第 4期 2009 年 4 月
31 21 2 眼:利用微透析法可以获得药物在眼局部摄取、处置
及从眼部消除的资料,解决了长期以来缺乏研究药物眼部处
置有效方法问题。Rittenhouse等[10]利用微透析技术测定在
动物眼局部给予 P受体阻滞剂心得安后眼房水中药物浓度,
研究药物在眼部的吸收和处置。Anand 等[11] 采用微透析技
术研究了荧光素在兔眼玻璃体的药动学,提示探针植入手术
没有危害血2视网膜的完整性,采用微透析采样技术建立了
眼睛后段药动学研究方法。
31 21 3 骨骼肌: Palsmeier 等[ 12]采用微透析取样技术研究 32
氨基21, 2, 42苯并三吖嗪21, 42二2N2氢化物 ( 32amino21, 2, 42
benzotriazinel, 42di2N2oxide, SR24233)及其代谢物的体内分
布,将微透析取样技术用于肌肉组织及肿瘤, SR24233 为苯
并三唑类化合物,对缺氧组织有较强的细胞毒作用。最近有
文献报道[13]利用微透析取样结合传统采血方法设计从血浆
药物浓度预测肌肉组织中游离药物浓度的模型。
31 21 4 血液:微透析取样因能收集不含蛋白质的样品, 并能
长期持续地从静脉中取样而无体液损失而特别受到关注。
吕文莉等[14]采用微透析法测定大鼠 iv 灯盏花素脂质体或市
售注射液后,血液、脑细胞外液及脑细胞内液的灯盏花素浓
度,得到相应的药时曲线下面积:以药时曲线下面积的比值
分别计算血脑屏障渗透系数及脑细胞膜渗透系数。凌家俊
等[15]以大鼠为实验对象, 青藤碱 iv 给药, 采用微透析技术采
血,高效液相色谱法分析, 研究青藤碱的药动学,发现青藤碱
在大鼠体内的药动学过程为静注二室模型,分布相和消除相
的半衰期分别为 101 98 min 和 441 71 min。表明采用血液微
透析技术进行青藤碱的药动学研究方法可行,与传统方法相
比,具有明显的优势。张英丰等[ 16] 用微透析法测定青藤碱
大鼠体外血浆蛋白结合率,结果表明采用微透析法进行青藤
碱药动学研究是可行的。Tsai等[ 17]研究了川芎嗪在大鼠脑
纹状体及血液中的动态变化, H PLC2UVD直接分析透析液,
结果显示川芎嗪在血液和脑纹状体的药动学符合二房室模
型,并且呈现分布、消除快的特点 , 并且川芎嗪在两部位的
AUC值说明其有比较高的血脑屏障渗透性, 2 h 内在脑组织
的分布量是血液中的 2 倍多,与川芎嗪具改善中枢神经系统
的能力相吻合。
31 21 5 胆汁: T sai等[ 18]同时应用 3 根微透析探针, 从胆汁、
血液和海马 3 个方面同步进行了黄芩素的药物动力学研究,
并使用工具药 ) ) ) 环孢霉素 A 研究了 P2 糖蛋白对该药代
谢的影响。Tsai等[ 19]同时研究了小檗碱在大鼠血液、肝脏、
胆汁的药动学, 透析液用 H PLC2EVD 分析, 药2时曲线表明
小檗碱在 iv 给药后 20 min 在肝脏和胆汁达到峰浓度, 在胆
汁的浓度明显高于在血液和肝脏的浓度,结果提示小檗碱可
能在胆汁中排泄。
31 3 肝脏:利用微透析技术能够在少量动物通过集中取样
获得较完整的药物代谢和药动学资料。利用微透析技术检
测 37 例肝移植病人的移植肝代谢指标, 发现有 20 例 22 次
出现葡萄糖的升高, 17 次伴有乳酸/丙酮酸的升高, 其中 3
例与缺血相关, 2 例是由于缺氧, 1 例是由于肝动脉血栓形
成;出现甘油升高的 25 例中有 19 例在术后 1 个月出现并发
症( 14 例排斥反应, 4 例胆管炎, 1 例胆道梗阻) ,与没有甘油
升高组有极显著性差异。虽然还需要进一步大量的研究证
实, 但毕竟预示了能从细胞水平预测并发症的可喜前景。如
果肝移植术后早期, 在出现临床征象之前, 能及早地发现肝
功能的异常变化, 提示并发症的可能风险, 在仍然处于可逆
阶段进行内科或外科的干预, 将有重大的意义[ 20]。
31 4 肾:肾微透析技术可以对在体或离体肾内化学物质取
样,其原理是肾细胞外液中可溶性分子能透过一种半透膜腔
的微小径孔顺浓度梯度扩散, 并被微透析管内连续流动的灌
流液不断带出。该技术是研究肾内活性物质代谢及其与肾
功能关系等的一种重要手段。
Nishiyama等[21]在肾皮质中同时植入 4 根微透析探针
研究肾局部缺血时肾组织间液中腺苷的代谢;在肾皮质和髓
质中同时植入微透析探针可研究腺苷在肾内的生成部位及
分布情况。Siragy 等[22] 对维持 5 d 低盐 ( 01 15% )、正常
( 01 28% )和高盐( 41 0% )饮食的大鼠进行肾微透析, 研究饮
食性钠摄入变化对肾组织间液( renal interstit ial fluid, RIF)
中腺苷浓度的影响。测定肾皮质、髓质组织间液中腺苷浓度
时, 两根探针分别植入肾表面下 1 和 4 mm,测得正常盐摄入
大鼠肾皮质和髓质组织间液中腺苷浓度分别为 ( 63 ? 6)
nmol/ L、( 157? 6) nmol/ L,其在肾皮质中明显低于髓质;低
盐饮食大鼠肾皮质和髓质组织间液中腺苷浓度分别下降了
621 6%和 641 9% ;而高盐饮食大鼠肾皮质和髓质组织间液
中腺苷浓度与低盐饮食大鼠相比增加了 181 2 倍和 181 9 倍。
实验表明: RIF 中腺苷对饮食性钠摄入变化反应极为敏感。
4 结论与展望
微透析技术在药动学领域最早主要用于研究药物向CNS
分布,最近报道的大量文献反映了微透析探针埋入其他各种
不同组织应用的可行性。同时利用多个微透析探针可以在不
同器官及同一器官不同部位取样,研究药物的组织分布, 与传
统方法相比, 可以减少研究所需要的动物数量。工程科学、聚
合物技术、理论药动学和生物分析化学学科的不断发展加快
了微透析技术在药动学领域应用的发展。微透析技术除用于
动物模型研究外,在人体的研究特别是临床应用方面正以较
快速度发展。利用组织微透析直接测定靶组织中药物浓度为
给药个体化提供了一种更有价值的方法;微透析技术对于阐
明化疗晚期药物向靶组织和产生毒性组织的释药动力学也是
一种极有用的方法。但是微透析技术仍有许多问题有待于进
一步研究, 如组织中探针植入造成的损伤对药物代谢和动力
学的影响;水溶性差或蛋白结合率高的药物回收率低, 造成测
定困难,要求具有高灵敏度的检测方法;与组织具有良好相溶
性的新型探针材料的研究与开发。
虽然微透析有以上的众多优点, 但也有明显的不足。微
透析技术的探针的植入会造成局部轻微的损伤, 特别是对急
性实验可能有一定程度的影响。回收率的测定虽然种类繁
多, 但每种方法都不够完善,影响了实际浓度的计算。在检
测浓度极低的生理活性物质时,由于采用的方法不同, 结果
#665#中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 40卷第 4期 2009 年 4 月
有时相差近一个数量级。微透析技术要求探头必须准确插
在同一取样部位,因此不适合对很小的脑内神经核团采样。
由于透析膜体积小, 灌流液的流速低(一般 1~ 5 LL/ min) ,
难以秒为单位进行动态观察。
中医用药强调综合考虑疾病节律变化的特殊性和药物
疗效的时相性。目前中药的研究, 是以药效物质基础、药效
作用机制为研究对象, 以现代高科技手段为依托, 研究越来
越向微观深入,从器官、细胞、分子乃至基因水平揭示中药的
有效成分和作用机制,思路多集中于某个化学单体与其所产
生效用的关系上。对药物吸收、分布、代谢的研究多采用传
统的测定血、尿、便或组织匀浆中药物及其代谢产物浓度的
方法,只能了解代谢的最终产物, 不能反映中间过程的变化。
而微透析的优势正是时间节点的可选择性。在中药研究中
应用该技术能充分发挥其优势,勿需处死动物和制备组织匀
浆,在不损失体液量的前提下从同一动物收集大量样本, 不
破坏机体完整性。避免了传统药物研究中因采血后血容量
减少所造成对药物分布及消除的影响,以及因组织匀浆所致
细胞隔室破坏对代谢研究结果的影响。微透析可完整提供
每只动物的/ 药物浓度 ) 时间0动态变化的资料,获得有关药
物代谢中间过程的信息, 并减少实验动物数, 其时间分辨性
可使药动学资料更准确,对从动态层次上揭示中药的药效作
用规律有重要意义。微透析技术在中药研究中的应用提供
了药物分布的重要信息,是中药在靶组织(器官)中的代谢和
分布研究的有力工具。这一技术将在中药药动学和药物代
谢学研究领域具有广阔的应用前景。随着微透析技术的不
断发展和延伸,它必将给药学工作者在中药药物动力学和药
物代谢学研究领域开辟出一片更为广阔的天地。
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菊三七属植物化学成分和药理作用研究进展
陈 磊1, 2 ,王津江1 ,宋洪涛1* , 秦路平2*
( 11 南京军区福州总医院 药学科,福建 福州 350025; 21 第二军医大学药学院 生药教研室, 上海 200433)
摘 要:菊科菊三七属植物中含有生物碱、香豆素类、黄酮类、苯并呋喃及苯并吡喃衍生物等活性成分, 具有良好的
镇痛、止血、抗凝血、抗疟、抗炎、降血糖、抗肿瘤等药理活性。以国内外文献为依据, 主要介绍了菊三七属植物的化
学及药理研究状况,为进一步开展该属植物的化学成分和药理研究提供参考。
#666# 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 40卷第 4期 2009 年 4 月
* 收稿日期: 2008210209 基金项目:福建省科技计划项目( 2008Y0086) ;福建省中医药科研项目( wzy0606)作者简介:陈 磊( 1974 ) ) ,博士研究生,研究方向为中药药效作用物质基础的研究。 Tel: ( 0591) 22859972
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* 通讯作者 宋洪涛 T el: ( 0591) 22859459 E2mai l: sohoto@vip. sohu. com