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Screening of Chinese materia medica possessed inhibitory effect on cytochrome P4502D6 in liver microsomes of rats

应用大鼠肝微粒体筛选对细胞色素P4502D6有抑制作用的中药



全 文 :中草焉ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第3期2007年3月· 97·
VEGF可诱导基质金属蛋白酶等表达,改变细胞的
细胞外基质,有利于新血管的出芽与生长n妇;③
VEGF还可通过抑制兴奋性毒性作用,直接保护低
氧损伤神经元[12],减小脑梗死面积‘133;④VEGF作
为有丝分裂原,能促进脑内神经干细胞增殖分化,提
高内源性神经再生[131,可见增强VEGF及其受体
表达有助于神经功能的恢复。
本实验结果发现,补阳还五汤能显著提高局灶
性脑缺血模型大鼠神经功能,增强脑缺血后VEGF
及Flkl的表达,维持阳性细胞数相对高值时间,增
加脑内VEGF蛋白水平,随着用药时间延长,其作
用优于尼莫地平,提示影响VEGF及Flkl是补阳
还五汤抗脑缺血损伤的又一可能机制。
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应用大鼠肝微粒体筛选对细胞色素P4502D6有抑制作用的中药
于卫江1”,黄丽军1,朱大岭1’2。
(1.哈尔滨医科大学附属第二医院I临床药学药物研究所,黑龙江哈尔滨150081I2.哈尔滨医科大学药学院
黑龙江省生物医药工程重点实验室,黑龙江哈尔滨150081)
摘要:目的从17种中药(单体、提取物和注射液)中快速筛选出对细胞色素P4502D6(CYP2D6)亚型有抑制
作用的中药,建立高通量筛选对CYP2D6有抑制作用中药的技术平台。方法取大鼠空白肝微粒体,分别加入17
种中药,HPLC法测定大鼠肝微粒体中CYP2D6的探针药物右美沙芬(DM)的代谢率,通过代谢率降低的现象初
步筛选出能抑制肝微粒体中CYP2D6代谢的药物。结果槲皮素、黄芩苷、厚朴提取物、清开灵注射液、盐酸川芎嗪
注射液可明显降低DM的代谢率(P川芎嗪注射液这5种中药可抑制肝微粒体CYP2D6酶活性。此方法可作为高通量筛选对CYP2D6活性有抑制作
用中药的技术平台。
关键词:细胞色素P4502D6(CYP2D6),肝微粒体;右美沙芬
中图分类号:R285.5 文献标识码:A 文章编号:0253—2670(2007)03—0397—05
鏊銎是翟:留鉴篁7~,5863课题(2002AA223410)I黑龙江省自然科学基金重点资助项目(zjY03—08)f啥尔滨医科大学研究生创新基金资基金项目:国家“ ”课题 I黑龙江省自然科学基金重点资助项目 一 f啥尔滨医科大学研究生创新基金贤
助项目 ..
作者简介:于卫江(1980一),河南省安阳市人,男,硕士研究生,从事受试药物对细胞色素P450酶影响的技术平台的研究,获哈尔滨医辩
大学创新基金一项。Tel:(0451)86605835E—mail:daniss@sina.com
*通讯作者朱大岭Tel:(0451)86614075E—mail:dalingz@yahoo.tom
万方数据
·398· 中草焉 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第3期2007年3月
ScreeningofChinesemateriamedicapossessedinhibitoryeffectoncytochromeP4502D6
inlivermicrosomesofrat
YUWei—jianga”,HUANGLi—junl,ZHUDa-lin91’2
(1.InstituteofClinicalPharmacy,SecondAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150081,
Chinal 2.Bio-pharmaceuticalEngineeringKeyLaboratoryofHeilongjiang,College
ofPharmacyofHarbinMedicalUniversity,Harbin150081,China).
Abstract:ObjectiveToscreenthechemicalcomponents,extract,andinje io ,whichhavethe
inhibitoryeffectoncytochromeP4502D6(CYP2D6)inlivermicrosomesofrats,from17kindsofChinese
materiamedica(CMM)anddevelopatechnicalmethodf rscreeningCMMpossessedinhibitoryeffecton
CYP2D6inlivermicrosomesofratsbyhighthroughout.MethodsThelivermicrosomesofratswere
incubatedwith17kindsofCMMatthepresenceofD xtromethorphan(DM).DMMetabolicrate( X/
DM,DX:Dextrophan,metabolitesofDM)inlivermicrosomalreconstitutedsystemwasmeasuredby
HPLCandusedasprobetodeterminetheactivityofCYP2D6.TheinhibitionofCMMonratCYP2D6was
identifiedbydecreasingthemetabolicrate.ResultsQuercetin,baicalin,extractofFlosMagnoliae
Officinalis,QingkailingI jectio ,andTetramethylpytazineHydrochlorideInjectioninhibitedthDM
metabolicrate(P<0.01).ConclusionFivekindsofCMMhavebeenobtained,theyarequercetin,
baicalin,extractofFtosMagnoliaeOfficinalis,QingkailingI jectio ,andTetramethylpytazine
HvdrochlorideInjection,whichcaninhibittheactivityofCYP2D6inlivermicrosomesofrat .Themethod
mentionedabovecanbeusedasausefultechniquetohighthroughoutscreeningofCMMpossessedth
inhibitoryeffectonCYP2D6.
Keywords:cytochromeP4502D6(CYP2D6);livermicrosome;Dextromethorphan(DM)
细胞色素P450(cytochromeP450,CYP)是
由多个同工酶组成的基因超家族,参与许多药物和
致癌物的氧化代谢作用。其中细胞色素P4502D6
(CYP2D6)是一种重要的CYP系氧化代谢酶,参
与多种重要药物代谢,包括心律失常药、B受体阻断
药、抗高血压药、三环类抗抑郁药[¨。近年来,CYP
在中药代谢中的作用日益受到广大研究人员的重
视。鉴于中药成分复杂,用一般通用方法需花费大量
时间和金钱才能评价其对CYP的诱导或抑制作
用,因而用简单、快捷的方法估计特定的中药或有效
成分对CYP,特别是某些亚型的影响一直是该领域
迫切需要解决的问题。本实验通过HPLC法测定17
种中药单体、提取物及注射液对大鼠肝微粒体重组
系统中CYP2D6的探针药物右美沙芬
(dextromethorphan,DM)及代谢物去甲右美沙芬
(dextrophan,DX)浓度的影响,针对CYP2D6这
一种亚型酶,快速、简便、准确、大通量的筛选出能抑
制其代谢的药物,以便于下一步深入研究药物对
CYP2D6的影响。
1材料
成年雄性Wistar大鼠,体重(200士20)g,由
哈尔滨医科大学动物中心提供。DM、DX、己烷磺酸
钠购于Sigma公司;内标丁丙诺啡
(buprenorphine,DB)、绿原酸、连翘苷、人参皂苷、
芦丁、槲皮素、盐酸小檗碱、熊果酸、黄芩苷购于中国
药品生物制品检定所;银杏叶提取物(含银杏黄酮
24%、银杏总内酯6%),红景天提取物(含红景天
苷2oA),厚朴提取物(含厚朴总酚50%)购于宁波
中药制药厂;穿琥宁注射液(脱水穿心莲内酯琥珀
酸半酯单钾20mg/mL,宜宾制药厂),舒血宁注射
液(总黄酮醇苷0.84mg/mL,银杏内酯A0.06
mg/mL,万荣三九药业有限公司),生脉注射液(人
参皂苷Rgl0.08mg/mL,人参皂苷Re0.04rag/
mL,雅安三九药业有限公司),清开灵注射液(黄芩
苷5mg/mL,总氮2.5mg/mL,河北神威药业有限
公司),黄芪注射液(黄芪甲苷0.08mg/mL,河北
神威药业有限公司),盐酸川芎嗪注射液(盐酸川芎
嚷20mg/mL,上海第一生化药业公司);甲醇、乙腈
为色谱纯;正丁醇、正己烷、磷酸二氢钾、氢氧化钠为
国产分析纯。Waters2010色谱管理系统(717自动
进样器,616泵,470荧光检测器);高速冷冻离心机
.(美国Beckman公司),Hypersil—C6H5柱(250mm×
4.6mm,5pm,大连依利特公司),SHA—C型水浴
恒温振荡器(江苏金坛市亿通电子有限公司)。
2方法
2.1肝微粒体制备:大鼠肝组织经剪碎、漂洗、吸干
后称质量,按1。4加入匀浆缓冲液(50mmol/L
Tris,11.5g/LKCl,HCl调pH至7.4),水浴,用
万方数据
中草黄ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第3期2007年3月· 99·
玻璃匀浆器制成肝匀浆,4℃下9000×g离心20
rain,取上清液转移至超速离心管内4℃下
100 00×g离心60min,沉淀即为肝微粒体,重悬
于0.25mol/L蔗糖溶液中,分装,置一80℃冰箱
内保存备用。
2.2肝微粒体体外温孵系统:温孵反应体系中肝微
粒体蛋白质量浓度1mg/mL、NADP+1mol/L、异
柠檬酸钠200mmol/L、异柠檬酸脱氢酶10U/mL,
MgCl210mmol/L、探针药物DM0.3mmol/L,以
0.1mol/L磷酸盐缓冲液(pH7.4)定容至500
pL,加入NADP+开始反应。37℃水浴中孵化30
min,加入50弘L冰冷的三氯醋酸终止反应。
2.3肝微粒体样品处理及色谱条件:于500弘L温
孵反应液中加入50pLDB内标溶液(2mmol/L),
3mol/L氢氧化钠100pL,正己烷一正丁醇(9l 1)
2.0mL,混悬振荡5min,3000×g离心5min,取
上层有机相2mL置具塞离心管中,加入0.01mol/
L盐酸150弘L混悬3min,3000×g离心5min,取
下层水相20pL进样分析。色谱条件为Waters
2010色谱管理系统(717自动进样器,616泵,470
荧光检测器);流动相:0.01mol/L磷酸二氢钾一
0.01mol/L己烷碘酸钠一乙腈一甲醇(33:33:
100l 94),pH4.0,体积流量1.0mL/min,色谱柱:
HypersilC6H5柱(250mm×4.6mm,5弘m),室温
下测定,E。一280nm,E。一310nm。
2.4抑制实验:空白肝微粒体分为18组:对照组、
绿原酸组、连翘苷组、人参皂苷组、芦丁组、槲皮素
组、小檗碱组、熊果酸组、黄芩苷组、银杏叶提取物
组、红景天提取物组、厚朴提取物组、穿琥宁注射液
组、舒血宁注射液组、生脉注射液组、清开灵注射液
组、黄芪注射液组JII芎嗪注射液组。对照组温孵反
应体系同2.2项,其余17组在其温孵反应体系中分
别加入绿原酸、连翘苷、人参皂苷、芦丁、槲皮素、盐
酸小檗碱、熊果酸、黄芩苷,银杏叶提取物、红景天提
取物、厚朴提取物(质量浓度均为0.1mg/mL),穿
琥宁注射液、舒血宁注射液、生脉注射液、清开灵注
射液、黄芪注射液、盐酸川芎嗪注射液20pL(本实
验中中药质量浓度均高于人体最大给药量的血药浓
度),孵化条件和色谱条件同上,分别与对照组DM
代谢率(DX/DM)比较。
2.5统计学处理:实验结果均以z土s表示,比较各
组间差异用Dunnett-t检验分析。
3结果
用HPLC法测定18组大鼠肝微粒体中DX与
DM的浓度,计算DM的代谢率(DX/DM)。17组
中药肝微粒体DM的代谢率分别与对照组比较,结
果显示槲皮素、黄芩苷、厚朴提取物、清开灵注射液、
盐酸川芎嗪注射液可明显降低DM的代谢率(力=
6,P<0.01),而其他中药对DM的代谢率没有显
著影响(,l=6,P>0.05),结果见表1,色谱图见
图1。
衰1 17种中药对大鼠肝徽粒体中DM代谢辜的影响
(_士s,一=6)
Table1 Effectof17kindsofCMM011DMmetabolic
rateinlivermlcrosomesofrat(i士s,矗=6)
组剐DM代姑辜(DX/DM)组嗣DM代谢事(DX/DM)
对照0.063土0.0125 银杏叶提取物0.044i0.0180
绿原酸 o.07410.0098 红景天提取物 o.082i0.0190
连翘苷0.073i0.0072 厚朴提取物0.005+0.0009’‘
人参皂苷0.04810.0124 穿琥宁注射液0.OHiO.0065
芦丁0.077士0.0126 舒直宁注射液0.04810.0130
斟皮素0.00410-0008’。 生脉注射液0.047i0.0143
盐酸小鬃碱0.062士0.0031 清开灵注射藏0.013i0.0036。’
焦果馥0.05510.0043 黄芪注射液0.05510.0077
黄芩苷0.008士0.0024。。 盐酸川芎嚎注射液0.ohio.0030’’
与对照组比较:一,’P4讨论
本研究通过体外肝微粒体重组系统和HPLC
方法,建立了高通量筛选对CYP2D6有抑制作用中
药的技术平台。通过该平台,初步筛选出槲皮素、黄
芩苷、厚朴提取物、清开灵注射液、盐酸川芎嗪注射
液这5种中药可抑制肝微粒体CYP2D6酶活性。
CYP酶药物代谢的研究是中药当前研究的热
点问题,有文献报道胡柚汁中分离纯化出的萜类化
合物对CYP酶活性具有抑制作用[2]。银杏叶提取物
能明显升高CYPlAl、CYPlA2、CYP281、CYP2E1
及CYP3A等酶活性[33。葛根素使CYP2A1、
CYPlAl/2、CYP3A1、CYP2C11活性增加,粗提物
使CYPlA2、CYP3A1、CYP281活性增加[4]。吴茱
萸次碱对CYPlA2、CYP2C19、CYP2E1和
CYP2D6的活性有显著抑制作用,而对CYP2C9和
CYP3A4的活性无显著影响嘲。甘遂可通过诱导肝
脏CYP2E1的表达与活性上升,促使其所含的前致
癌物和前毒物转化为致癌物和毒物,导致对机体的
毒性作用Ⅲ。但上述研究多涉及一味中药或其提取
物,而本实验是针对CYP2D6这一种亚型,快速、简
便的筛选方法,可在短期内筛选出对CYP2D6有抑
制作用的中药或有效成分。
本研究通过抑制实验,在体外肝微粒体重组系
统中直接加入受试药物,药物在体外大鼠肝微粒体
万方数据
·400· 中草黄 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第3期2007年3月
A
3
j耐
O 2 4 6 8 lO
O 2 4 6 8 lO
3
O 2 4 6 8 10
3
lO
3
0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10
1-DX2一DB3一DM
A一对照品B对照组D绿原酸n连翘苷E一人参皂苷F一芦丁G一槲皮索H.盐酸小檗碱I一熊果酸
J一黄芩苷K一银杏叶提取物L一红景天提取物M一厚朴提取物N一穿琥宁注射液0一舒血宁注射液
P一生脉注射液Q一清开灵注射液R一黄芪注射液S-盐酸川芎嗪注射液
A—-referencesubstanceB-controlg upC-ehlorogenicD—rforsythinE·-ginsenosideF-rutinG--quercetinH·-berberine
hydrochlorideI-ursolicac dJ-baicalinK-Cdnkgobil bale fextractL-RhodiolaroseaM-FlosMagnoliae
OfficinalisextractN-ChuanhuningInjection0一ShuxueningI jectionP-ShengmaiInjection
Q—QingkailingInjectionR-HuangqiInjectionS-TetramethylpyrazineHydroehlorideInjection
图1对照品(A)、对照组(B)、17种中药组(C~S)的HPLC图
Fig.1HPLCChromatogramsofreferenceubstance(A),controlgroup(B),andlivermicrosomes
of17kindsofCMMgroups(C—S)
重组系统中可能和DM竞争酶位点,使探针药物
DM的代谢率降低,从而可以筛选出经过CYP2D6
代谢的药物。本实验结果表明槲皮素、黄芩苷、厚朴
提取物、清开灵注液和盐酸川芎嗪注射液可明显降
低DM的代谢率(PCYP2D6亚型酶代谢的这5种中药。值得注意的是
万方数据
中草焉ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第3期2007年3月·401·
药物对CYP2D6亚型酶的长效作用和本实验研究
的短效作用是有差别的,它涉及到转录和翻译水平
的变化,必须在体内长期药物实验中完成,尽管如
此,本研究为下一步全面研究药物对CYP2D6的影
响(诱导或抑制,长效或短效)奠定了基础,从而使
药物研究的目的性更加明确,避免了实验中受试药
物选择的盲目性。
本实验中选用的中药有成分单一的中药单体,
有成分较为简单的中药提取物以及成分复杂的中药
合剂,然而通过本实验中色谱条件及提取方法的优
化,实验结果肝微粒体中DM、DX和DB三者峰型
稳定,分离良好,与干扰成分也可较好的分离。因而
本实验方法可以克服中药成分复杂的难点,适用于
大多数的药物对2D6亚型酶作用的研究。
对于CYP药物代谢的研究,有很多方法。有文
献报道应用不同CYP亚型抗体封闭酶蛋白,HPLC
法测定受试药物代谢率的变化确定药物对酶活性的
影响[7]。用紫外和荧光分光光度法测定肝微粒体
CYP酶系水平及活性[8]。应用竞争法反转录一聚合
酶链式反应(CompetitiveRT—PCR)半定量分析考
察药物对CYP基因表达的影响凹],采用RT—PCR
技术检测大鼠肝中5种CYP同功酶CYPlAl、
CYP281/2、CYP2C11、CYP2E1、CYP3A1mRNA
的表达[10。。这些方法均是针对一种或几种药物的研
究,均未解决受试药物选择的问题,然而本实验方法
从另一个角度出发针对CYP2D6这一种亚型筛选
出在肝微粒体中能抑制其代谢的药物,并且不受药
物种类的限制。但是本实验只能针对一个亚型定性
地说明药物在肝微粒体中对CYP2D6的抑制作用,
难以从量上对各个药物的抑制能力进行精确描述,
主要原因是中药成分复杂,难以统一它们在肝微粒
体中的浓度,所以作为一种药物筛选实验是很合适
的。另外,本实验提出了一种筛选药物思路,可以用
于经其他亚型酶代谢药物的筛选。
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五加皮Age蛋白的药动学研究
赵学涛,单保恩’,张静
(河北医科大学第四医院科研中心暨河北省肿瘤基因诊断、预防和治疗重点实验室,河北石家庄
摘要:目的研究五加皮Age蛋白的药动学特征。方法采用氯胺T法用”5I标记Age蛋白,形成”5I—Age复合
收稿日期:2006.09—28
基金项目:国家自然科学基金资助项目(3037153),河北省自然科学基金资助项目(C2004000610)
作者简介:赵学涛(1977一),男,河北省阜城县,硕士研究生,研究方向为肿瘤免疫及抗肿瘤药物开发.
Tel:(0311)86095247E—mail:ZXT7701@yahoo.com.cn
-通讯作者单保恩T奄l:(0311)6033941—283Fax:(0311)6992004E—maillbaoenshan@yahoo.com.cn
万方数据
应用大鼠肝微粒体筛选对细胞色素P4502D6有抑制作用的中药
作者: 于卫江, 黄丽军, 朱大岭, YU Wei-jiang, HUANG Li-jun, ZHU Da-ling
作者单位: 于卫江,朱大岭,YU Wei-jiang,ZHU Da-ling(哈尔滨医科大学附属第二医院临床药学药物研
究所,黑龙江,哈尔滨,150081;哈尔滨医科大学药学院黑龙江省生物医药工程重点实验室,黑
龙江,哈尔滨,150081), 黄丽军,HUANG Li-jun(哈尔滨医科大学附属第二医院临床药学药物
研究所,黑龙江,哈尔滨,150081)
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英文刊名: CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
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5.Cao Y J;Cao W;Yu Q Inhibitory effect of rutaecarpine on cytochrome P450s in human liver microsome
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6.Dai F G;Luo R;Wang Y G Compatible effects of Euphorbia and Glycyrrhiza on CYP2E1 expression and
activity in rat liver[期刊论文]-第三军医大学学报 2005(08)
7.Ma X C;Wang H X;Xin J Identification of cytochrome P4501A2 as enzyme involved in the microsomal
metabolism of Huperzine A[外文期刊] 2003(2/3)
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9.Yang X F;Wang N P;Zeng F D Effects of ginkgolides on gene expression of hepatic cytochrome P-450
in rats[期刊论文]-中国中药杂志 2005(13)
10.Wang Y G;Gao Y;Chai B X Modulation of the activities and mRNA expression of cytochrome P450
isoenzymes in rat liver by Panax gingseng and coadministration with Veratrum nigrum[期刊论文]-中国中
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本文读者也读过(10条)
1. 桑海强 基因导向美托洛尔治疗高血压病的成本-效果评估[学位论文]2007
2. 施安国 CYP2D6基因与药物代谢[期刊论文]-中国新药与临床杂志2003,22(8)
3. 李颖 CYP2D6*14B酵母表达系统的构建、荧光药物筛选平台的建立和CYP2D6*10基因分型[学位论文]2010
4. 刘洁.刘昭前.刘英姿.谭志荣.胡冬莉.李智.王丹.张伟.周宏灏.LIU Jie.LIU Zhao-qian.LIU Ying-zi.TAN Zhi-
rong.HU Dong-li.LI Zhi.WANG Dan.ZHANG Wei.ZHOU Hong-hao β1肾上腺素受体与CYP2D6基因多态性对美托洛尔
抗高血压治疗的药代动力学和药效学影响[期刊论文]-中国临床药理学与治疗学2007,12(10)
5. 魏武圣.殷志伟 细胞色素P450氧化酶系中CYP2D6的相关研究和进展[期刊论文]-中外医学研究2010,8(11)
6. 黎剑 从酒石酸美托洛尔看β受体阻断药对心衰的作用[期刊论文]-中外医学研究2009,7(7)
7. 谢陶吟.陈荣.徐星凯.XIE Tao-yin.CHEN Rong.XU Xing-kai 高效液相色谱法同时测定血清中咖啡因和氯唑沙宗
的浓度[期刊论文]-药学与临床研究2008,16(3)
8. 张宾.周昕 黄芪对糖尿病大鼠CYP450酶系活性的影响[期刊论文]-中药药理与临床2007,23(4)
9. 贾晋生 CYP2D6基因多态性对中国北方汉族人群美托洛尔药物代谢的影响[学位论文]2008
10. 扈金萍.闫淑莲.徐艳霞.张锦楠 反相高效液相色谱法同时检测3种探针药物[期刊论文]-色谱2002,20(6)

引证文献(9条)
1.刘高峰.郭兴蕾.黄丽军 红花注射液对大鼠细胞色素P450 2D6亚型的抑制作用[期刊论文]-中草药 2008(12)
2.刘高峰.郭兴蕾 中药对细胞色素P450调控作用的研究进展[期刊论文]-中草药 2008(1)
3.廖正根.万彦婷.梁新丽.祝婧云.赵国巍.王光发 延胡索与白芷组分配伍对延胡索乙素在大鼠肝微粒体中酶促反应
动力学的影响[期刊论文]-中草药 2011(9)
4.韩永龙.孟祥乐.李丹.周志勇.余奇.李颜.郭澄 清开灵注射剂等5种中药注射剂对大鼠肝微粒体CYP3A的体外抑制
作用[期刊论文]-中国中药杂志 2011(4)
5.谢瑞芳.周昕 中药对细胞色素P450代谢影响的研究进展[期刊论文]-中国临床药理学与治疗学 2009(6)
6.于月.殷硕.刘高峰 中药注射剂对细胞色素P450的调控与药物相互作用预测[期刊论文]-中国药师 2014(1)
7.韩永龙.余奇.孟祥乐.李丹.卞卡.郭澄 灯盏细辛注射液对大鼠肝微粒体CYP3A的抑制作用[期刊论文]-中国临床药
理学与治疗学 2009(8)
8.孙敏.刘鹏.付晓丽.徐为人 植物成分与细胞色素P450相互作用的研究进展[期刊论文]-药物评价研究 2012(6)
9.韩永龙.李丹.孟祥乐.余奇.郭澄 中药复方对细胞色素P450酶的调控研究进展[期刊论文]-中药材 2009(10)


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