全 文 ：中革前ChineseTrldltionalandHerbIdDrugs第38卷第11期2007年11月·1677·
吉九里香碱诱导K562细胞凋亡的研究
王三龙1，蔡兵2，崔承彬3，阎少羽‘，吴春福4
(1．中国药品生物制品检定所国家药物安全评价监测中心，北京100176}2．北京生物医药研究所，北京100091}
3．北京药理毒理研究所．北京100850，4．沈阳药科大学中药学院药理系，豇宁沈阳110016)
摘要：目的探讨吉九里香碱(girinimbine)通过诱导细胞捐亡而发挥其抑制肿瘤细胞增殖的作用。方法采用
MTT法检测吉九里香碱对K562细胞增殖的抑制作用；采用荧光显礅镜观察细胞拥亡的形态学变化-库尔特全自
动颗粒粒度仪分析药物引起K562细胞体积大小分布的变化}琼脂糖凝胶电泳测定DNA梯形条带及流式细胞术
检测细胞凋亡时凋亡峰的变化。结果MTT结果显示不同浓度的吉九里香碱处理K562细胞不同时间均能抑制
细胞的增殖，挪制率依赖于吉九里香藏的浓度和千#角时同iS0Fmol珏，吉九里香碱处理K562细胞24h时，细胞出
现凋亡典型的形态学特征}50gmol／L吉九里香碱分别处理K562细胞6、12、24h及不同浓度吉九里香碱处理
K562细胞24h时，能够使细胞产生明显的DNA梯形条带和体积大小变化。呈一定的量教和时效关系．并且细胞
凋亡的亚61峰随作用时间的延长而增加，分别为(15．93士3．79)“(6h)、(32．87士4．89)％(12h)、(4 ．30±
1．91)％(24h)。结论吉九里香碱可能通过诱导K562细胞凋亡而发挥其抗K562细胞增殖的作用。
关键词：吉九里香碱；细胞凋亡，K562细胞
中圈分类号：R286．91 文礅标识码：A 文章组号：0253—2570(2007)11—1577—05
InductionofapoptosisbygirinimbineinK562cell
WANGSan—lon91，CAIBin92，CUICheng—bin3，YANShao—y一，WUChun—fu‘
(1．NationalCenterforSafetyEvaluationofDrugs．NationalInstitutefor heControlotPharmaceutical＆Biological
Products．Belling100176，ChinaI2．BeijingInstituteofBiomedicine，Belling100091，ChinaI3．BeijingInstitute
ofPharmacologyandT xicology·Beijing100850，China{4．DepartmentofPharmacology，SchoolofChinese
MateriaMedica，ShenyangPharmaceuticalUniversity．Shenyang110016，China)
Abstract：ObjectiveToinvestigatetheinhibitionofgirinimbineOncancerellproliferationby
inducingapoptosis．Methodsorphologicalchangesofapoptosiswereobservedwithinvertfluorescence
microscopejThdistributionof heellvolumesizeswasassessedbyCoulterMultisizerI analyticaI
instrumentlDNALadder，eellcycle，andthepercentagechangesofapoptoticcellswereexaminedbyDNA
agarosegellectrophoresisandflowcytometry(FCM)，respectively．ResultsMTTAssayshowedthat
girinimbinewithdifferentconcentrationstreatedforifferenttimescouldinhibitK562cellproliferation．
TheinhibitoryratewasdependentOngirinimbineconc ntrationsndtreatmenttimes．TheK562cells
treatedwith50pmol／Lgirinimbinefor24hshowedtypicallymorphologicalchangesofapoptoticphase．
Aftert eatedby50gmol／Lgirinimbinefor6，12，and24horbydifferentco centrationsgirinimbinefor
24h，respectively，therewereobviouschangesofDNALadderandthedistributionof heellvolumesizes
inatime-anddose-dependentmanner，andtheapoptoticper entagechangesofsub-G1peakcellsfrom
(15．93土3．79)％(6h ， 32．87土4．89)％(12h)。and(41，30±1．91)％(24h)trespectively．Conclusion
Theser sultssuggestthatgirinimbineaybeshowitsanticanceractivitybyinducingapoptosisfK562
cells．
。
Keywords：girinimbine；apoptosis；K562cell
吉九里香碱又名吉尼宾(girinimhine)，属咔唑
类生物碱化合物，系从芸香科黄皮属植物黑果黄皮
ClausenadunnianaLEvi．中分离得到。本实验室在
本研究前期利用小鼠乳腺癌tsFT210细胞测试吉
九里香碱的生物活性结果表明，吉九里香碱对
tsFT210细胞有很强的凋亡诱导活性和杀伤作用，
但研究仅限于小鼠细胞方面，进一步的药理活性研
究特别是有关该化合物抗人癌细胞方面的活性研究
鏊鍪是智：眢紧盖蔫盐础研究发展规划项日(-973一项目)基金资助(199805lll3)，国家杰出青年基金赍助(39825126)
作者简介1磊看蓥鐾辈裂袅慨黛喘气骷6眉7惭876究员251’意％纂黼嬲毫潞事黼躲赫豁wr。。fg’耋上述领
万方数据
·1678· 中草番ChineseTraditionalndHerlmlDrugs第鹞卷第11期2007年11月
目前未见更多文献报道。在笔者的系列研究中，发现
吉九里香碱可显著抑制人慢性髓性白血病K562细
胞增殖，因此本研究主要探讨吉九里香碱通过诱导
K562细胞凋亡而发挥其抑制肿瘤细胞增殖的作用。
l材料
RPMI一1640培养基(Gibeo)，无支原体胎牛血
清(Hyclone)，琼脂糖(日本和光制药工业株式会
社)，MTT、Hoechst33258、蛋白酶K、RNA酶、碘
化丙啶(PI)、溴化乙啶(EB)(Sigma)，青霉素(华
北制药有限责任公司)，链霉素(Gibco)。
SpectraMax型plUS酶标仪(美国Molecular
DevicesCo．)、荧光显微镜(Olympus—M081)、
EPICSXL型四色流式细胞仪(美国Coulter)、
CoulterMuhisizerI型颗粒记数仪(美国
Coulter)、EPH一6型电泳凝胶自动成像系统(美国
Cole—PharmerIns．Co．)、宝丽莱自动成像系统。
吉九里香碱：本实验室自制，质量分数≥99％，
用时现配。
2方法
2．1细胞培养：人慢性髓性白血病K562细胞(日
本引进)在5％CO。、37℃的条件下生长于含有
10％胎牛血清的RPMI一1640培养基中。取对数生
长期细胞用于实验。
z．2 MTT法检测吉九里香碱对K562细胞增殖的
抑制作用01“：取对数生长期K562细胞按2×105／
mL的密度接种到96孔板中，37℃培养24h后加
入吉九里香碱，终浓度分别为3．125、6．25、12．5，
25、50pmol／L，每个药物浓度组各设3个平行孔。于
吉九里香碱作用6、12、24、36h时分别加入5mg／
mLMTT液，37℃培养4h后，4℃、2000r／min，
离心5rain，弃上清后，每孔加入100pLDMsO溶
解，混匀后置酶标仪于570lxm波长处测定各孔的吸
光度∞)值。计算细胞增殖抑制率[抑制率一(1一
A＆AⅢ／A目iz)×100％]，实验重复3次。
2．3荧光显微镜下观察细胞形态的变化o]：取对数
生长期的K562细胞，接2X105／mL的密度将细胞
接种于12孔板。用50#mol／L、吉九里香碱分别处
理K562细胞6、12、24h后，2000r／rain、4℃离心
5rain，收集细胞，用PBS清洗1次。加人0．5％KCl
溶液，室温静置15rain．离心去上清，加入甲醇一醋
酸(3t 1)的固定液固定，然后将细胞滴于载玻片
上，待稍干燥，滴加Hoechst33258溶液，用
01ympus—M081型荧光显微镜观察，照相(20×10
倍)。
2．4库尔特颗粒粒度分析细胞体积大小变化“】：取
对数生长期的K562细胞，按2×i05／mL的密度将
细胞接种于12孔板。50tumol／L吉九里香碱作用
6、12、24h后，4℃、700r／min离心，收集细胞，用
PBS清洗1次。各组细胞分别用生理盐水稀释相同
的倍数，用CoulterMultisizerI检测细胞体积在
10～20pm和2～8pm以内区问的大小分布，采用
虹吸体积控制模式，保证每次检测体积为500pL。
以生理盐水为背景，同时设阴性对照，独立重复3次
实验。
2．5 DNA梯形条带的检测口]：取对数生长期K562
细胞按2×i05／mL密度接种于6孔板。取6．25、
12．5、25、50、i00}tmol／L的吉九里香碱分别作用细
胞24h或50}tmol／L吉九里香碱作用6、12、24h
后，离心收集细胞，PBS清洗1次。加人细胞裂解液
r100mmol／L‘Tris．HCl(pH8．5)、5mmol／L
EDTA、0．2tool／LNaCl、0．2％SDS含终质量浓度
为0．2mg／mL的蛋白酶K]，37℃静置过夜。次日
4℃、12000r／min离心15rain。取沉淀即DNAt加
入适量TE缓冲液(10mmol／LTirs—HCI(pH
8．0)、10mmol／LEDTA)溶解，加入1mg／mL的
RNaseA使终质量浓度达200vg／mL，37℃静置
2h，加入适量DNA加样缓冲液，琼脂糖凝胶电泳，
EB染色，紫外透射反射仪下检测，宝丽莱自动成像
系统拍照。
2．6 流式细胞术检测DNAⅡ]：取对数生长期的
K562细胞按2×105／mL密度接种于12孔板。取
6．25、12．5、25、50、100#tmol／L的吉九里香碱分别
作用细胞24h或50,umol／L吉九里香碱作用6，
12、24h后，离心收集细胞，PBS清洗1次。70％预
冷乙醇固定过夜后，离心取沉淀，加入lmg／mL的
RNaseA溶液37℃消化30rain，PBS洗涤，加PI
4℃染色30rain，PBS适量稀释后，用流式细胞仪
在氩激光激发波长488nm下测定荧光强度。利用
流式细胞仪测定细胞内DNA分布，并利用流式细
胞仪自带周期分析软件WinCycle分析细胞凋亡率
及周期分布变化。
2．7统计学方法：数据以=士5表示，并应用SAS
组内均数比较t检验进行统计学处理。
3结果
3．1 MTT法测定结果：由图1可知，指数生长期
的K562细胞经不同浓度的吉九里香碱处理后，细
胞增殖抑制率随着药物浓度的增加而增加，呈剂量
依赖关系}随着作用时间的延长，抑制率也呈现时问
万方数据
中革蒋ChineseTraditionalndHerbalDrugs第30卷第1I期2007年11月·1679·
依赖关系。其中6．25、12．5、25、50,umol／L4个浓度
吉九里香碱作用K562细胞36h，增殖抑制率均超
过50％，与对照组相比，均具有统计学意义(P<
0．05、0．01、0．001)；50pmol／L浓度组，作用24h
得到的抑制率要高于作用36h的抑制率，与对照组
相比，差异极显著(P3．2凋亡细胞的形态特征口]：Hoechst33258染色，
ioo
喜80
垂60
霎柏
蠹20
o
3．123 6．” 12．5 25 50
吉九里香碱c／(ptool·L“)
与对照组比较：‘P<0．05～P’P<0．05一P<0．01⋯P<0．001wcontrolgroup
圈l不同浓度吉九里香碱作用不同时间对K562
细胞增殖的影响“士，．n=3)
Fig．1Effectofglrinimbineinvarlotmconcentrations
onproliferationofK562cellsatvarioustimes
“±i，Ⅱ；3)
芝
丹
隶
也
翟
熹
{
+<
垂芑
E
荧光显微镜观察50／xmoI／L吉九里香碱处理K568
细胞6h，即可观察到细胞核皱缩，呈强致密荧光，
显示细胞在6h时即开始发生凋亡；作用24h后，
可见典型的凋亡细胞形态，即细胞体积变小、核固
缩、细胞核或细胞浆内可见致密的颗粒状强荧光，而
正常细胞呈弥漫均匀荧光，且荧光较弱(见图2)。结
果与倒置显微镜下(此处未列数据)观察相似，从
细胞核形态学角度证明了吉九里香碱具有诱导肿瘤
细胞凋亡的活性。
3．3库尔特颗粒粒度分析细胞体积大小分布的测
定结果：50／tmol／L吉九里香碱处理K562细胞6，
12、24h后，直径lo～20“m的细胞(与未加药处
理K562细胞大小相当的细胞)逐渐减少，24h时
正常大小的细胞占总细胞数的30．04％，与对照组
的89．oo％相比，差异极显著(P另一方面随作用时间的延长，小于8”m的细胞碎
片(凋亡小体)逐渐增多，24h时，50／zmol／L吉九
里香碱所致凋亡小体数占总细胞数的69．85％，与
对照组的9．92％相比，差异极显著(P<0．001)，
见图4。
3．4 DNA琼脂糖凝胶电泳结果：50,umol／L吉九
田2荧光显撇镜观察50pmol／L吉九里香碱分别处理K$62细胞6、12、24h对细胞核形态的影响
Fig．2Effectof50umol／LgirinimbineOHK562cellsnuclearmo phologytreated
for6，12，24h，respectivelyunderf]uorescencemicroscope
口对照 ∞
雾 雾 惑
与对照组比较：‘P<0．05⋯P<仉001
。P<0．05⋯P围3吉九里香碱作用K562细胞不同时间对正常细胞
体积大小分布的影响“±F．Ⅱ=3)
Fig．3EffectotgirinimbiReoRnormalcellvolume
sizedistributioninK562celIsafterteeared
fordifferenttimes(i土5，^=3)
需
求
船
U
露
60
蚰
20
0～
6h
与对照组比较l’P<0．05⋯P<0．001
。尸<0．05⋯P田4吉九里香碱作用K562细胞不同时间对凋亡细胞
体积丈小分布的影响“土$．_=3)
Fig．4EffectofgIrtnlmbineonapoptottccellvolume
sizedistributioninK562cellsaftert eated
fordifferenttimes“士$，n=3)
∞
即
∞
蚰
加
0
万方数据
·1680· 中革焉ChineSeTraditionalandHerbalDrug*第38卷第11期2007年11月
里香碱处理K562细胞6h后，即可检测到细胞发
生凋亡时由于DNA有规律降解而形成的梯形条
带，且随着药物作用时间的延长所形成的DNA梯
形条带越亮，表明细胞凋亡的程度越大。另外，细胞
经6．25、12．5、25、50、100vmol／L的吉九里香碱处
理24h后，50、100pmol／L的吉九里香碱显著将
DNA降解成180～200bp的片段。而阴性对照组
DNA未发生降解，在凝胶上表现为一条均匀弥散
的总DNA条带，见图5。
圈5 DNA琼脂糖凝肢电泳分析吉九里香碱对K562
细胞凋亡的影响
Fig．5Apoptnsis-inducingeffectsofglrinimbine
onK562cellsbyDNAagarosegelelectro‘
phoreskanalysis
3．5流式细胞仪分析凋亡细胞的结果：不同浓度的
吉九里香碱处理K562细胞84h后，流式细胞仪分
析DNA分布。在6．25、12．5胂01／L作用下t亚G1
期细胞比例变化不太明显}25、50、100vmol／L时作
用明显，亚G。期细胞分别达到(17．04士1．35)％、
(41．30士1．91)％、(54．17土4．32)％，与对照组比较
差异显著(P香碱处理细胞6h时，在G。／G-期前出现一明显的
亚二倍体峰，且随着作用时间的延长，50}tmol／L吉
九里香碱所致凋亡百分率呈上升趋势。作用6、12、
24h的凋亡百分率分别为(15．93士3．79)％、
(32．87士4．89)％、(41．30士1．91)％，呈一定的时效
性，与对照组比较差异显著(P还观察到50Fmol／L吉九里香碱对细胞各期均有
影响，药物作用后G。／G。及G。／M期细胞逐渐减少，
与凋亡细胞数目的增加幅度基本一致。结果见
表1、2。
4讨论
黑果黄皮C．dunnianaUvl．系芸香科黄皮属
植物。有关黄皮属植物化学成分的研究报道很多，其
主要化学成分为挥发油、生物碱和香豆素类化合物，
其中生物碱类成分是其药理活性的主要物质基础之
一。分离自黑果黄皮的吉九里香碱属咔唑类生物碱
化合物，经文献检索不是新化合物，但检索发现有关
对吉九里香碱抗癌活性的研究目前未见报道。经过
寰1不同浓度吉九里番碱作用K$62细胞Nh对细胞
周期分布的影响(i士，．H一3)
Table1 Effectofv“t-lotl$concentrationsofgl inlm-
bJneoNcell-cycledistributionInK$62
ceils(f土i．^一3)
0<对黑) 2．71士1．6753．104-3-4719．004-2．952·27土0·15
6．25 5．05士1．1654．20士1．9315．07士0．7624．74土3．45
12．5 B．95士2．1851．60土1．2511．47土0．9624-73士2．82
25 17．毗士1．35。‘8．63士1，061．53土1．022 ．Z7士0-57
50 41．30土1．91’。23．83士1．4612．33士0-9115．90士1-35
100 54．17土432’’24．07士2．416-82士1-099 4S士2-32
与对照组比较，‘P‘P<0．05一P<0．011J$controlgroup
寰2 s0umol／L吉九里香碱作用K562细胞不同时间的
诱导细胞凋亡作用“士，．^一3)
Table2 Apopinsis—inducingeffe tsof50umol／L
glrlnimbineonK$62cellsfordlfferent
times(-士，，≈=3)
与对厢组比较：。尸<0·0B—P<0·01
。P系列研究发现，吉九里香碱能够抑制多种人肿瘤细
胞的增殖。本实验主要通过K562细胞来探讨吉九
里香碱抗肿瘤细胞增殖的作用机制。
在本研究中，首先应用MTT法检测到吉九里
香碱明显以浓度和时间依赖的形式抑制K562细胞
的增殖，同时通过荧光显微镜观察，从形态学上确证
了吉九里香碱能够诱发K562细胞凋亡；进一步利
用CoulterMultisizerI颗粒粒度分析仪“】，检测
了吉九里香碱处理细胞不同时间后细胞体积粒度大
小分布的变化。本实验中，经吉九里香碱处理不同时
间后的细胞，随作用时间的增加，形成的凋亡小体在
8Fm以内区间的分布明显增多，用此区间小颗粒占
总体颗粒数的比值来考察凋亡小体的生成率，结果
表明这种方法有效的检测出了细胞凋亡时体积大小
分布的情况；同时结合不同时问段产生的DNA梯
带，发现二者在各自的时间点上能够较好的符合，即
随着时间的延长，所产生的凋亡小体越来越多，而所
产生的DNA梯带也随着时间的延长，条带越来越
亮，显示出凋亡程度越来越大；同时运用流式细胞仪
探讨了吉九里香碱诱发K562细胞在正常Go／G-前
出现亚G，峰的时效和量效关系，发现随作用浓度的
万方数据
中革焉ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第11期2007年11月·1681·
增加和作用时间的延长，细胞凋亡比例逐渐增加，同
时还可使各期细胞的比例下降，最终诱发各期细胞
发生凋亡，结果完全与显微镜下观察、凋亡小体及
DNA梯形条带的形成相一致。
综上所述。本实验在肯定吉九里香碱能抑制
K562细胞增殖的同时，用多种方法证实吉九里香
碱作用后的K552细胞有典型的凋亡发生，说明吉
九里香碱通过诱导K562细胞凋亡来发挥其抑制
K562细胞增殖的作用，这一研究结果为进一步研
究吉九里香碱抑制其他肿瘤细胞的增殖提供了一定
的实验依据。
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黄连解毒汤对尼莫地平在大鼠脑内处置动力学的影响
张冬梅“2，何振伟2，李
(1．中国药科大学药物代谢重点实验室，扛苏南京210009}
杨1，列晓东”
2．南通市第一人民医院药剂科，江苏南通226001)
摘要：目的在整体和离体水平上研究黄连解毒汤对尼莫地平脑处置动力学的影响。方法测定大鼠单独给予
尼奠地平以及尼莫地平与黄连解毒汤台用的血浆、脑组织中的尼莫地平经时过程．并在离体水平上采用原代培养
的大鼠脑微血管内皮细胞(rBMEC)模型考察ig黄连解毒汤后的大鼠血靖、黄连解毒汤中的指标成分黄芩昔和小
檗碱对尼莫地平在血脑屏障上转运的影响。结果整体宴验中，合用黄连解毒汤组，尼莫地平在血浆和脑组织中的
c一和AUC均显著高于单独给予尼莫地平组I离体实验中，ig黄连解毒汤后的大鼠血清、黄芩苷(5pgtmL)、小檗
藏(>10ng／mL)促进rBMEC对尼莫地平的摄取，小檗碱(10ng／mL)对尼莫地平的摄取最有影响。结论在舍
用黄连解毒汤时，尼莫地平在大鼠血浆和脑组织中的药动学行为均发生改变，合用组尼莫地平在大鼠脑组织中分
布增加，可能部分源于黄连解毒汤中黄芩苷的作用。
美键词：黄连解毒汤；尼莫地平}藏芩苷{脑微血管内皮细胞(rBMEC)
中田分类号：R286．62 文献标识码：A 文章编号：0258—2670(2007)11—1681—04
DynamiceffectofHuanglianJ eduTangonNimodipinedispositioninratbrain
ZHANGDong—meil”，HEZhen—wei2，LIYan91，L1UXiao—don91
(1。KeyLaboratoryotD ugMembolism，ChinaPharmaceuticalUniversity，Nanjing210009，China}
2．DepartmentofPharmacy，FirstPeople’sHo pitalofNantong，Nantong226001’China)
Abstract：ObjectiveToevaluatethdynamiceffectofHuanglianJ eduTang(HLJDT)on
Nimodipinedispositionnratbrain．MetbodsInvivo．Nimodipineinplasmaandbraintissuewas
measuredinratstreatedwithNimodipinealoorNimodipineco—administeredwithHLJDT．Invitro，
primaryculturedbrainmicrovesselndotheEalcel s(rBMEC)modelwasusedtostudytheffectofserum
obtainedfromHLJDT—treatedrats，baiealinandberberineonthetransportofNimodipineacrossblood-
brainbarrier．ResultsInviVO，C二。andAUCofNimodipineweremuchhigherthanthoseinNimodipine
alonegroupwhenconcomitantlyigadminsteredHLJDTandtheconcentrationofN modipineinhraine
收糟日期．2007—03-05
基金项目：国家。863”资助项目(2003AA22347A)l国家中医药管理局赘助项目(02--032P32)
作者简介：张年梅(1982--)，女，江苏南通人，药师，硕士，研究方向为中西药相互作用。
Tel：(0513)8512904iE—mailIshanshumm@tom．coY／l
*通讯作者刘晓东TelI(025)83271006E—mail；xdliu@cpu．edu．Cll
万方数据
吉九里香碱诱导K562细胞凋亡的研究
作者： 王三龙， 蔡兵， 崔承彬， 阎少羽， 吴春福， WANG San-long， CAI Bing， CUI Cheng-
bin， YAN Shao-yu， WU Chun-fu
作者单位： 王三龙,WANG San-long(中国药品生物制品检定所,国家药物安全评价监测中心,北京
,100176)， 蔡兵,CAI Bing(北京生物医药研究所,北京,100091)， 崔承彬,CUI Cheng-
bin(北京药理毒理研究所,北京,100850)， 阎少羽,吴春福,YAN Shao-yu,WU Chun-fu(沈阳
药科大学中药学院,药理系,辽宁,沈阳,110016)
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2007,38(11)
被引用次数： 1次

参考文献(7条)
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subsequently die via apoptosis 1990(03)
6.Nicoletti I;Migliorati G;Pagliacci M C A rapid and simple method for measuring thymocyte apoptosis
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7.Kerr J F;Winterord C M;Harmon B V Apoptosis.Its significance in cancer and cancer therapy[外文期刊
] 1994

引证文献(1条)
1.刘晓丹.刘文达.刘培庆.王春芝.徐妍.林东军.黄河清.吴传斌.肖若芝.黄仁魏.刘加军 丹参酮ⅡA对白血病K562细
胞的体外诱导凋亡作用研究[期刊论文]-中草药 2010(10)


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