全 文 ：·202· 中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第2期2005年2月
前景。
马蔺子甲素原料及其对照品均由天津市医药科
学研究所李德华研究员提供。
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均匀设计法优选痹痛宁贴剂的处方基质配比
刘继勇1，顾 清2，胡晋红1，田景振3+
(1．第二军医大学长海医院药学部，上海200433；2．济南市槐荫人民医院，山东济南250021；
3．山东中医药大学，山东济南250014)
摘要：目的优选痹痛宁贴剂的处方基质配比，对其体外透皮吸收行为进行考察。方法采用Us(66)均匀设计安
排试验，利用改良Franz扩散池进行离体皮肤体外渗透实验。以东莨菪碱和乌头碱24h累积渗透量为指标优选处
方配比。结果 基质比例分别为PVA11．02％、PVP29．93％、甘油7．42％、氮酮4．95％、丙二醇11．06％，贴剂具有
最大的累积释药量，释药曲线符合Higuchi方程。结论采用均匀设计法优选的配方组成符合骨架控释型透皮给药
系统的要求。
关键词：痹痛宁贴剂；均匀设计；东莨菪碱；乌头碱；HPCE
中图分类号：R286．02 文献标识码：B 文章编号：0253—2670(2005)02—0202一04
OptimizationforformulationmatrixproportionofBitongningPatchbyuniformdesign
LIUji—yon91，GUQin92，HUJin—hon91，TIANJing—zhen3
(1．DepartmentofPharmacy，ChanghaiHospit l，SecondMilitaryMedicalUniversity，Shanghai200433，China；
2．Huai—yinPeople’SHospitalofJinanCity，Jinan250021，China；3．ShandongUniversity
ofTraditionalChineseMedicine，Jinan250014，China)
Abstract：ObjectiveToop mizetheprescriptionmatrixproportionofBitongningPatchandobserve
itspercutaneousabsorptioninvitro．MethodsU6(66)Uniformdesignwasperformedtoinvestigatethe
influenceofscopolaminendaconitineintheproportionfor24hcumulativepermeationinvitro．Thedrug
permeationbehaviorthroughexcisedmousekinwastudiedwithimprovedFranziffusioncell．Results
WiththematrixratioforPVA：11．02％，PVP：29．93％，glycerol：7．42％，azone：4．95％，and
propanediol：11．06％，respectively，thePat hhadthemaximalcumulativepermeationam untand
cumulativepermeationcurvecoincidedwiththeHiguchiEquation．ConclusionTheprescription
compositionoptimizedbyuniformdesignmeetsherequirementofskeleton—controlledtransd rmaldelivery
system·
Keywords：BitongningPatch；uniformdesign；scopolamine；aconitine；HPCE
痹痛宁贴剂是在中医验方的基础上，采用现代
制剂技术研制开发的骨架控释型透皮给药制剂。透
皮给药系统(transdermaldrugdeliverysystems，
TDDS，或transdermalth rapeuticsystems，TTS)
收稿日期：2004—04—27
作者简介：刘继勇(1976一)，男，山东济南人，博士研究生，从事中药新药开发及皮肤药理学的研究。
Tel：(021)25070674E—mail：jiyongliu@citiz．net
*通讯作者Tel：(0531)2613129Fax：(0531)2613428
万方数据
中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第2期2005年2月·203·
可以避免肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏，提供
可预定的和较长的作用时间，降低药物毒性和不良
反应，维持稳定、持久的血药浓度，提高疗效，减少给
药次数，并且给药方便[1]。为将痹痛宁贴剂研制成多
聚物骨架型透皮给药系统，在贴剂物理性状稳定的
前提下，本实验采用均匀设计法对配方组成进行了
优选，并考察了其体外透皮释药行为，为该制剂的进
一步研究提供依据。
1仪器与试药
501型超级恒温水浴(上海实验仪器总厂)；
79—2型磁力搅拌器(深圳市沙头角国华仪器厂)；
HP3DCE毛细管电泳仪；二级管阵列检测器(美国惠
普公司)；BS一110S型电子天平(北京赛多利斯天平
有限公司)；万能粉碎机(黄骅市卸甲综合电器厂)；
改良Franz扩散池(自制)。
洋金花、生川乌、人工麝香、樟脑均符合《中华人
民共和国药典>>2000年版标准；聚乙烯醇1750±50
(PVA)，中国医药集团上海化学试剂公司，批号：
F20000330；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，中国医药集团
上海化学试剂公司，批号：F990412；氮酮(Azone)，
浦和浦西化工厂；丙二醇，山东省化工研究院；甘油，
山东省化工研究院；聚丙烯酸树脂压敏胶(药用)，广
州市化学工业研究所；乌头碱、氢溴酸东莨菪碱对照
品，中国药品生物制品检定所，批号分别为0720—
9807、0049—9507，其他试剂均为分析纯。
昆明种小鼠(医动字02—25—1)，由第二军医大学
实验动物中心提供。
2方法与结果
2．1贴剂的处方组成与制备工艺：处方由洋金花、
生川乌、人工麝香、樟脑、PVA、PVP、氮酮、1，2一丙二
醇、甘油、压敏胶组成。取PVA加入85％乙醇浸泡
过夜，滤过，沥干，重复1次，倾出乙醇，将PVA于
60℃烘干，粉碎，备用。精密称取处方量的PVP、
PVA分别加水溶胀，水浴溶解，混合。另加入处方量
的甘油、丙二醇、氮酮、压敏胶，搅拌均匀。洋金花浸
膏粉、川乌浸膏粉(70％酸性乙醇pH3渗漉提取，
提取液减压回收乙醇，氨水碱化析碱，氯仿萃取，萃
取液回收氯仿，60℃减压干燥)、樟脑以70％乙醇溶
解，人工麝香以乙醚溶解后与上述基质混合均匀，以
流涎工艺在平板玻璃上铺膜，自然晾干，切割成3
cmx3cm的贴剂。贴剂最下层用铝塑合膜作为背衬
层，第二层为药物骨架薄片，第三层为胶粘层，第四
层为防粘纸作为保护层。
2．2贴剂基质的处方优选方案[2]：根据贴剂的处方
组成，参考预试验结果，以PVA、PVP、甘油、压敏
胶、氮酮、丙二醇6种基质为因素，对其基质配比进
行优选。因素水平见表1。选用U。(66)均匀设计表安
排实验，实验方案见表2。
表1均匀设计因素水平表
Table1 Factorsandlevelsofuniformdesign
表2 U。(66)均匀设计方案
Table2 SchemeofU6(66)uniformdesign
处方号X1／％x2／％x3／％X4／％xs／％X6／％
固定每贴贴剂质量为6g，按上表方案安排试
验，制成不同配比的贴剂，进行透皮释药实验，分别
测定东莨菪碱(y，)与乌头碱(y：)的累积渗透量，进
行归一化处理后，做为测评值(y)。
2．3贴剂的体外透皮释药试验[3“1
2．3．1离体鼠皮的制备：选择20g左右的小鼠，以
8％Na。S溶液脱去背部毛，温水洗净，静养24h后，
处死，取下背部皮肤，去除皮下脂肪及筋膜、血管，生
理盐水洗净，置于冰箱中4℃冷藏备用。
2．3．2扩散装置与介质：采用改良Franz扩散池。
扩散池接收室中央部直径为2cm，面积3．14cm2，
接收室容积为11．0mL。扩散介质为含有30％无水
乙醇的生理盐水。东莨菪碱、乌头碱在此介质中溶解
性能较好。
2．3．3贴剂的体外透皮实验：取出备用鼠皮，将皮
肤固定于改良Franz扩散池上，使角质层面向上，将
贴剂贴于鼠皮上，接收室加满扩散介质，夹层以37
℃水浴保温，磁力搅拌子以100r／min的速度搅拌，
分别于1、2、4、6、8、12、16、24h取出接收室中全部
接收液，立即补加等量的新鲜扩散介质。接收液以
0．45pm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，收集续滤液1
mL，进样测定。再按下列公式计算累积渗透量：
Q—C。V／A，C。一Cl+C2+⋯⋯Cj
式中Q为累积渗透量，A为接收池面积，y为接收室体积，
万方数据
·204· 中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第2期2005年2月
J一1、2、4、6、8、10、12、16、24
2．4东莨菪碱、乌头碱和HPCE测定[5]
2．4．1色谱条件：未涂层石英毛细管(50pm×32
cm，有效长度23．5cm)，运行缓冲液为50mmol／L
pH6．0磷酸盐缓冲液(含20％无水乙醇)，操作温
度30℃，分离电压8kV，检测波长200nm，压力进
样(2kPa×5S)，每次进样前依次用0．1mol／L
NaOH冲洗柱1min，二次蒸馏水冲洗1min，缓冲
液冲洗2min。在此分离条件下，东莨菪碱的出峰时
间约为4．8min，乌头碱的出峰时间约为5．5min。
2．4．2线性关系的考察：东莨菪碱在9．12～114
／lg／mL与峰面积呈线性关系，回归方程为Y=
0．6505+1．1964X，r一0．9995。乌头碱在4．96～
49．6pg／mL与峰面积呈线性关系，回归方程为y一
1．2478X一0．02439，，．=0．9997。
2．4．3精密度试验：分别配制低、中、高3个浓度的
东莨菪碱、乌头碱对照品溶液，分别在1d内测定5
次及每天测定1次，连续5d，计算日内精密度及日
间精密度。东莨菪碱的RSD分别为0．61％、
1．32％，乌头碱的RSD分别为1．05％、2．41％。
2．4．4加样回收试验：分别向已知含量的样品液中
加入一定量东莨菪碱对照品溶液和乌头碱对照品溶
液，测定峰面积，利用标准曲线计算含量，计算回收
率。东莨菪碱的回收率为98．4％，乌头碱的回收率
为96．6％，RSD值分别为1．61％、1．17％。
2．4．5样品测定：每隔一定时间取出全部接收液，
按2．3．3项下方法处理，进行测定，计算结果。
2．5实验结果的优化处理：分别以东莨菪碱(y。)与
乌头碱(】，。)的24h累积渗透量Q为指标，根据多目
标规划基本原理，采用各类数据均值共约的方法计
算加权系数，对各指标值进行归一化处理，即Y—
y。+6Y2做为测评值，结果见表3。
表3均匀设计的指标测评及归一化处理
Table3 Uniformdesignindexandnormalizationresult
将实验方案及目标值数据输入计算机，采用沈
阳药科大学编写的均匀设计软件对结果进行分析；
采用二次多项式逐步回归(门限值、剔除值均为
0．1)，得回归方程Y一2．47474+0．003764076
X1X3+0．0686865X2X5—0．04318262
X4x5+0．007680478X4X6，r=0．9999。将回归
方程输入计算机，采用JYSYSJ软件的数据优化模
块处理，结果见表4。
表4 GLP优选结果(计算次数51097次)
Table4 GLPoptimizationcalculation(51097times)
因素 水平／％
X1
X2
X3
X4
X5
X6
11．02
29．93
7．42
O．02
4．95
11．06
综合函数优化结果，确定贴剂基质配比为PVA
11．02％、PVP29．93％、甘油7．42％、氮酮4．95％、
丙二醇11．06％。由回归方程可知，压敏胶对累积渗
透量为负性因素，且函数优化结果显示，其最优比例
仅为0．02％，故将其作为胶粘剂层涂布在药物骨架
薄片周围。
验证试验表明采用均匀设计法优选出的处方结果
可靠，贴剂的24h累积渗透量及渗透速率均优于实验
设计中的各处方，重现性较好。其体外累积释放量与
t：／。成正比，符合骨架型结构的Higuehi方程扩散模
式，表明痹痛宁贴剂为骨架控释型透皮给药系统。
3讨论
3．1 TDDS系统的处方组成要求严格。PVA、PVP
均为高分子化合物，通过分子间的氢键形成交联网
状结构，作为贴剂的骨架材料，起到控制药物释放的
作用。甘油作为保湿剂和增塑剂。Azone是一种非离
子表面活性剂，无毒，无刺激性，高效，它能促进大多
数疏水性和亲水性化合物的透皮吸收，因而更适合
有效成分多而复杂的中药制剂。氮酮常用的质量浓
度为0．1％～5％，本实验筛选的最佳质量浓度为
4．95％，由均匀设计优化回归方程可知，氮酮为负性
因素，说明氮酮对本制剂的促透作用与其质量浓度
不完全为剂量依赖性。丙二醇单独应用促透作用不
强，但与氮酮合用，一方面可以促进其在角质层的转
运和分配，另一方面可以提高自身脂质双分子间水
性区的增溶能力，使氮酮更易插到水性区，从而大大
提高促渗作用。本研究的结果与此吻合。
3．2生物碱类药物的碱性强，极性大，采用HPLC
分析时，往往被色谱柱吸附太强，造成峰形不好，易
拖尾。虽然可通过改善流动相介质取得一定效果，但
常用的离子对试剂对色谱柱污染极大，且分析周期
万方数据
中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第2期2005年2月 ·205·
长，不适合大量样品的检测。本研究采用高效毛细管
电泳法(HPCE)测定透皮吸收接收液中两种生物碱
的含量，具有分离效果好，可不经富集直接检测，操
作简便快速的优点。
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丹参酚酸B在水溶液中的稳定性研究
岳喜典1’2，曲桂武2，李桂生2’3，臧玉红4，池振明1
(1．中国海洋大学，山东青岛266003；2．山东省天然药物工程技术研究中心，山东烟台264005；
3．烟台大学药学院，山东烟台 264003；4．河北承德石油高等专科学校化工系，河北承德067000)
摘 要：目的 考察不同因素对水溶液中丹参酚酸B稳定性的影响，为丹参酚酸B的生产应用提供实验依据。方法
通过正交试验设计，采用HPLC法检测溶液中丹参酚酸B的含量变化考察丹参酚酸B溶液的质量浓度、pH值、温
度和保温时间对丹参酚酸B稳定性的影响。结果 丹参酚酸B在溶液质量浓度为1mg／mL、pH=2、温度为20℃
和保存时间为1d时最稳定。结论为保持溶液中丹参酚酸B稳定性，应尽可能做到低溶液pH值、高丹参酚酸B
质量浓度、低温，并且要尽量缩短溶液状态的存放时间。
关键词：丹参酚酸B；稳定性；正交试验；高效液相色谱
中图分类号：R286．02 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2005)02—0205—03
StabilityofsalvianolicacidBinwatersolution
YUEXi—dianl”，QUGui—wu2，LIGui—sheng厶3，ZANGYu—hon94，CHIZhen—min91
(1．OceanUniversityofChina，Qingdao266003，China；2．ShandongEngineeringResearchCenterforNaturalDrugs，
Yantai264005，China；3．SchoolofPharmacy，YantaiUniversity，Yantai264003，China；4．Department
ofChemicalEngineering，ChengdePetroleumProfessionalCollege，Chengde067000，China)
Abstract：ObjectiveTos udytheffectsofdifferentfac orsnthesalvianolicacidBstabilityin
watersolutionandtoprovideth xperimentaldataforproductionandapplicationofsalvianolicacidB．
MethodsEffectsof alvianolicacidB oncentration，pHvalue，temperature，andholdingperiodn
salvianolicacidBstabilityinwatersolutionwerestudiedbythesalvianolicacidB hangesd terminedby
HPLCinorthogonaldesigntest．ResultsThemoststableconditionofsalvianolicacidBiSthathe
concentrationis1mg／mL，pHvalueis2，thetemperatureis20℃，andtheholdingperiodisoneday．
ConclusionSalvianolicacidBshouldbekeptintheconditionsofhigherconcentration。10werpHvalue，
lowertemperature。andshorterp iodinsolutiontoe sureitstability．
Keywords：salvianolicacidB；stability；orthogonaldesi n；HPLC
丹参酚酸B是传统中药丹参中的主要酚酸类
成分，具有显著的抗脂质过氧化、清除自由基和抗血
栓作用E¨。在心脑血管疾病的治疗中有良好的前景，
目前国内有多个以丹参酚酸B为主要成分的药物
正处于临床前研究阶段，配合这些药物的工业化生
产，对其稳定性的考察研究也进一步展开。
本实验通过对传统的丹参提取工艺进行改进，
获得了纯度在90％以上的丹参酚酸B制品，并对水
收稿日期：2004—04—14
作者简介：岳喜典(1977一)，男，山东临沂人，2001年获烟台大学理学学士学位，现为中国海洋大学海洋生物专业在读硕士研究生。
Tel：(0535)6717618-8665E—mail：xidian@luye—pharm．eom
万方数据
均匀设计法优选痹痛宁贴剂的处方基质配比
作者： 刘继勇， 顾清， 胡晋红， 田景振， LIU Ji-yong， GU Qing， HU Jin-hong， TIAN
Jing-zhen
作者单位： 刘继勇,胡晋红,LIU Ji-yong,HU Jin-hong(第二军医大学长海医院,药学部,上海,200433)
， 顾清,GU Qing(济南市槐荫人民医院,山东,济南,250021)， 田景振,TIAN Jing-zhen(山
东中医药大学,山东,济南,250014)
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2005,36(2)
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