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Simultaneous determination of baicalin and wogonoside by HPLC in rat plasma administered with Huangqin Decoction and its pharmacokinetic study

HPLC法同时测定灌胃黄芩水煎剂后大鼠血浆中黄芩苷和汉黄芩苷的质量浓度及药动学研究



全 文 :·870· 中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第6期2005年6月
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HPLC法同时测定灌胃黄芩水煎剂后大鼠血浆中黄芩苷和汉黄芩苷
的质量浓度及药动学研究
路通,宋珏,谢林,王广基,刘晓东+
(中国药科大学药物代谢研究中心,江苏南京210009)
摘要:目的建立大鼠ig黄芩水煎剂后血浆中黄芩苷和汉黄芩苷的HPLC测定方法及药动学研究。方法大鼠
ig黄芩水煎剂后,不同时间眼底静脉丛取血,制备血浆。血浆样品经甲醇沉淀蛋白,HPLC—uV测定血药浓度。色谱
柱为Shim—packODS(250mm×4.6mm,5pm);流动相采用梯度洗脱,体积流量:1.5mL/min;检测波长:276
nm。结果黄芩苷的线性范围为0.156~10肛g/mL,汉黄芩苷的线性范围为0.109~7pg/mL,定量下限(LLOQ)
分别为0.156和0。109肛g/mL,日内和日间精密度(RSD)均小于15%,准确度(RE)为一6.82%~3.26%。大鼠
ig黄芩水煎剂后,血浆中黄芩苷和汉黄芩苷血药浓度一时间曲线均存在双峰:黄芩苷的t⋯。和tmax2分别为(12.0±
4.5)rain和(7.2±1.79)h;C⋯1和c⋯2分别为(5.29±1.96)和(4.49±2.12)tlg/mL,汉黄芩苷的t⋯l和tmax2分
别为(14.0±9.o)min和(6.8士1.1)h;C⋯l和C~2分别为(1.38-+-0.16)和(1.62±0.71)pg/mL;黄芩苷的
CL/F为(4.72±1.68)L/h,汉黄芩苷的CL/F为(3.04±0.98)L/h。结论该方法经考察符合生物样品的测定
要求,可应用于大鼠体内黄芩苷和汉黄芩苷血药浓度的测定和药动学研究。大鼠ig黄芩水煎剂后血浆中黄芩苷和
汉黄芩苷质量浓度存在双峰现象,黄芩苷的口服清除率大于汉黄芩苷。
关键词:黄芩水煎剂;黄芩苷;汉黄芩苷;HPLC;双峰现象
中图分类号:R285.61 文献标识码:A 文章编号:0253—2670(2005)06—0870—04
Simultaneousdeterminationofba calinandwogonosidebyHPLCinratplasma
administeredwithHuangqinDecoctionanditspharmacokineticstudy
LUTong,SONGJue,XIELin,WANGGuang—ji,LIUXiao—dong
(CenterofDrugMetabolismandPharmacokinetic,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009,China)
Abstract:ObjectiveTodevelopanHPLCmethodwithultravioletdet ctionforsimultaneousdeter—
ruinationofbaicalinandwogonosideinratplasmaafterigHuangqinDecoction(HQD)andstudyitsphar—
macokinetics.MethodsRatsweregivenHQDbyig,plasmawerecollecteda designedtimesfromoculi
chorioideavein.Followingproteinprecipitationby hemixtureofm thanolandacetonitrile(1:1),the
bloodconcentrationw sdeterminedbyHPLC—UV.TheanalyteswereseparatedonaShim—packODS(250
mm×4.6mm,5”m)columnusinga radientmobilephaseconsistingofacetonitrile—phosphatebuffer.
Theflow—ratewasetat1.5mL/mina dtheluentwasdetectedat276nm.ResultsThelinearrange
was0.156—10t*g/mLand0.109—7/19/mLforbaicalinandwogonoside,respectively.Thelowerlimitof
收稿日期:2004—11-17
基金项目:国家“863”资助项目(2003AA22347A);国家中医药管理局资助项目(02—032P32)
作者简介:路通(1978一),男(满),河北唐山人,中国药科大学药理学在读硕士研究生,研究方向为药动学。
*通讯作者刘晓东Tel:(025)83271006E—mail:Xdtiul960@hotmail.com
万方数据
中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第6期2005年6月·871·
quantificationw s0.156/.tg/mLand0.109tlg/mLforbaicalinandwogonoside,respectively.Theintra—
dayandinter—dayv riationsofRSDwerel ssthan15%,withrelativeerror(RE)rangingfrom一6.82%
to3.26%.Theexistenceofdoublepeaksweredemonstratedinthbloodconcentration—timecurvesof
baicalinandwogonosideafterigHQD.Forbaicalin,t。。。1andt。。。2were(12.04-4.5)minand(7.2±1.79)
h,C。。。1andC。。;2were(5.29±1.96)and(4.49±2.12)/lg/mL.Forwogonoside,t一1andtm。。2were
(1.40±9.0)minand(6.8±1.1)h;C。;1andC。 2were(1.38±0.16)and(1.62±0.71)pg/mL.0ral
clearances(CL/F)were(4.72±1.68)L/hforbaicalinand(3.04±0.98)L/hforwogonoside,
respectively.ConclusionThismethodshouldbespecific,accurate,andsensitiveenoughtobeappliedto
thepharmacokineticstudiesofbaicalinandwogonoside.Plasmaconcentration—timecurvesofbaicalinand
wogonosideshowthexistenceofdoublepeaksafterigHQD.Theoralclearancesofbaicalinishigherthan
thatofwogonoside.
Keywords:HuangqinDecoction(HQD);baicalin;wogonoside;HPLC;doublepeaks
黄芩为唇形科植物黄芩Scutellariabaicalensis
Georgi的干燥根,具有清热燥湿、泻火解毒、止血和
安胎功效,临床上单用或与其他中药配伍用于呼吸
道感染、急性菌痢、病毒性肝炎等炎性过敏性疾病和
妇科疾病等。黄芩苷、黄芩素、汉黄芩苷和汉黄芩素
是黄芩中主要的生物黄酮类成分[1],文献报道黄芩
素ig普通大鼠后在血中迅速地转化为黄芩苷及其
他代谢物,iv黄芩素后75.7%在血浆中以黄芩苷
以及其他代谢物的形式存在[2],20min后血药浓度
低于最低定量限(o.05/_tg/mL)[33;同样汉黄芩素在
体内转化为汉黄芩苷及其他代谢物,汉黄芩素含量
很低[4]。因此黄芩苷和汉黄芩苷及其代谢物是黄芩
起效的可能的物质基础o]。本实验建立HPLC法同
时测定大鼠ig黄芩水煎剂后血浆中黄芩苷和汉黄
芩苷,并对大鼠ig黄芩水煎剂后黄芩苷和汉黄芩苷
的药动学进行研究。
1材料
1.1仪器:岛津LC一2010CHT高效液相色谱仪,
配有低压梯度四元泵、紫外检测器及CLASS—VP色
谱工作站;Milli—QGradientA10超纯水器(Milli—
poreInc.美国)。
1.2药品与试剂:黄芩苷(批号:110715—200212,购
于中国药品生物制品检定所,供测定用),汉黄芩苷
(质量分数>98%,中国中医研究院中药研究所刘美
兰教授惠赠);乙腈为色谱纯(FisherCompany,
Inc.美国);其他试剂为市售分析纯,水为超纯水。
1.3黄芩水煎剂的制备:黄芩购自南京药业股份有
限公司药材分公司,经中国药科大学生药学陈立娜
博士鉴定。取黄芩,加10倍量水浸泡1h,加热煮
沸,文火煎煮1h,趁热滤过;再按同法煎煮2次,合
并3次滤液,真空干燥得粉末(提取物含生药3.75
g/g)。经检测提取物含黄芩苷和汉黄芩苷分别为
160和37mg/g。
1.4实验动物:清洁级SD大鼠5只,雄性,体重
(260±20)g,上海西普尔一必凯试验动物中心提
供,合格证号:SCXK(沪)2003--0002。
2方法与结果
2.1 色谱条件:色谱柱为Shim—packODS(250
mm×4.6mm,5um),采用梯度洗脱方式,流动相
A为0.05%磷酸+5mmol/LNaH。PO。,流动相B
为乙腈;体积流量:1.5mL/min;梯度洗脱程序:0~
16min,A:74.5%;16~19.5rain,线性过渡到
55%,19.5~21.5min,线性回归到74.5%;21.5~
26rain平衡色谱柱;检测波长:276nm;柱温40℃。
2.2血浆样品采集及处理:大鼠禁食不禁水12h
后按1.25g/kg(相当于生药4.68g/kg)ig给予黄
芩水煎剂(相当于黄芩苷200mg/kg和汉黄芩苷
46mg/kg),给药溶媒为0.5%CMC—Na。分别于给
药前和给药后0.083、0.167、0.333、0.5、l、2、3、4、
6、8、10、12和16h于眼底静脉丛取血0.3mL置肝
素处理的Eppendorf管中,5000r/min离心10
min,分离血浆,置一20℃冰箱保存。取血浆0.1
mL,加入1mmol/LKH2P04溶液50肚L,振荡混
匀;加入甲醇一乙腈(1:1)100肛L涡漩10rain,两
次离心(18000r/min),20肛L进样分析。
2.3分析方法认证
2.3.1方法专属性:在本实验条件下,黄芩苷和汉
黄芩苷有较强的色谱峰和较好的分离度,血浆中杂
质峰和代谢物峰不干扰样品的测定,基线噪音小,黄
芩苷和汉黄芩苷的保留时间分别为8.28和17.1
min(图1),本方法具有较高的专属性,在此条件下
所测得的结果能代表黄芩苷和汉黄芩苷质量浓度。
2.3.2标准曲线及线性范围:取大鼠空白血浆0.1
mL,精密加入10uL不同浓度的对照品,使其分别
万方数据
·872· 中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第6期2005年6月
B
r丁—r百—矿而1丌丁。fF两
1一黄芩苷2一汉黄芩苷
1-baicalin2-wogonoside
图1大鼠空白血浆(A)、黄芩苷和汉黄芩苷对照品(B)、大鼠空白血浆加入黄芩苷和汉黄芩苷对照品(c)
和大鼠噜黄芩水煎剂后10rain血浆样品(D)的HPLC色谱图
Fig.1HPLCchromatogramofratblankplasma(A),baicalinandwogonosidereferencesubstances(B),ratblank
plasmaspikedwithbaicalinandwogonoside(C),ratplasmasampleof10minafterigHQD(D)
含黄芩苷:0.156、0.312、0.625、1.25、2.5、5、10ug/ 苷0.312、1.25、5tlg/mL和汉黄芩苷0.218、
mL;含汉黄芩苷:0.109、0.218、0.437、0.875、1.75、0.875、3.5p.g/mL的质控样品(QC),按“血浆样品
3.5、7t*g/mL,按血浆样品的处理方法操作,进样分的处理”项下操作,得样品峰面积A1,每个质量浓度
析。以样品质量浓度(c)对峰面积(A)作直线回5个样本;另取超纯水0.1mL,加入10肛L黄芩苷
归,得黄芩苷的回归方程:A一17591C~2067.3 和汉黄芩苷各3种不同质量浓度的标准工作液,使
(r一0.999,,2—5);汉黄芩苷的回归方程:A一其质量浓度与QC相同,按“血浆样品的处理”项下
22827C+458.3(r一0.9999,咒一5),结果表明黄 操作,得样品峰面积A2,每个质量浓度5个样本。
芩苷在0.156~10/,g/mL线性良好,汉黄芩苷在从而求得血浆中黄芩苷和汉黄芩苷提取回收率
0.109~7p.g/mL线性良好,定量下限(LLOQ)分(A1/A2)。结果黄芩苷的提取回收率分别为
别为黄芩苷0.156#g/mI。和汉黄芩苷0.10980.20%、93.85%、94.20Yo,汉黄芩苷的提取回收率
肛g/mL。 分别为97.30%、98.57%、99.32%。
2·3·3准确度和精密度:按2·3·2项下操作,制备2.3.5稳定性考察:质控样品(QC),每个质量浓度
黄芩苷0.312、1.25、5tzg/mL和汉黄芩苷0.218、
0.875、3.5p.g/mL的质控样品(QC),用当日的随
行标准曲线测定QC样品的质量浓度,每个质量浓
度5个样本,连续进行3d,计算日内和日问精密度
(RSD)和准确度(RE)。结果见表1。
2.3.4提取回收率:按2.3.2项下操作,制备黄芩
表1 黄芩苷和汉黄芩苷的精密度和准确度
(日内:n一5;日间:n一5×3)
Table1 Precisionandaccuracyforbaicalinandwogono—
side(intra—day:n一5;inter—day:n一5×3)
加入P/ 测得e/ RSD/RE/
样品(/xg.mi_1)(⋯mL∽ % %· L 1) 弘g· 一1)
5个样本,放置一20℃冰箱冷藏1周,37℃恒温水
浴解冻后测定,黄芩苷(0.312、1.25、5p.g/mL)解
冻后测定结果分别为:(0.309±0.028)、(1.21±
0.04)和(5.02±0.05)ptg/mL;汉黄芩苷(0.218、
0.875、3.5/,g/mL)解冻后测定结果分别为:
(O.233±0.021),(0.885±0.02)和(3.46±0.07)
gg/mL,结果表明黄芩苷和汉黄芩苷冻融稳定。
2.3.6方法学质控:在生物样本分析方法确证完成
以后开始测定未知样品,同时进行质量控制。每个分
析批生物样品测定时建立新的标准曲线,并进行三
浓度双样本质控样品分析,质控样品数大于未知样
品总数的5Yo,并将质控样品REdl5%作为当日
数据是否接受的标准。
2.4 大鼠ig黄芩水煎剂后黄芩苷和汉黄芩苷药动
学研究:于5只大鼠ig黄芩水煎剂前及给药后不同
时间点取血,制备血浆,按2.2项方法处理,进样分
析。黄芩苷和汉黄芩苷的血药浓度一时问曲线见图2。
用矩量法求得黄芩苷和汉黄芩苷药动学参数见表2。
结果表明,黄芩苷和汉黄芩苷的体内过程有明显的双
峰现象,黄芩苷和汉黄芩苷的tmaxl均为10~30rain,
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j

0 5 10
t/rain
20
图2大鼠ig1.25g/kg黄芩水煎剂后黄芩苷
和汉黄芩苷的血药浓度一时间曲线(开一5)
Fig.2Bloodconcentration—timecurvesofbaicalinand
wogonosideinplasmaofratsafterig1.25gtkg
HQD(咒一5)
表2大鼠ig1.25g/kg黄芩水煎剂后黄芩苷
和汉黄芩苷的药动学参数(卫±s,n一5)
Table2 Pharmacokineticparametersofbaicalinandwogono-
sideinratsafterig1.25g/kgHQD(x±s,n一5)
tmaxZ均为6~8h。黄芩苷的口服清除率大于汉黄芩苷。
3讨论
黄芩和传统方剂中各种黄酮类成分的测定报道
很多,有HPLC—UV、HPLC—ECD、HPCE—UV、
HPCE—ECD和LC—MS—MS等方法[s]。黄芩苷体内
过程报道也较多,多是ig后测定胆汁或尿液中浓
度,或以iv为给药途径;汉黄芩苷的体内测定绝大
多数为酶解后测定汉黄芩素;ig黄芩水煎剂后血中
黄芩苷和汉黄芩苷体内过程报道极少[6],由于第一
个取血点为1h,未发现双峰现象。
文献报道黄芩苷由于极性大不能直接吸收入
血,在肠道菌群B一葡萄糖醛酸苷酶作用下转化为其
苷元黄芩素,黄芩素在小肠黏膜中的UDPG一葡萄
糖醛酸转移酶作用下转化为黄芩苷后部分吸收人
血,部分又被黏膜细胞中的MRP2蛋白外排到肠
腔[71;还有一部分黄芩素直接吸收人血后被肝微粒
体转化为黄芩苷及其他代谢物口’8“21;汉黄芩苷的
体内转化过程与黄芩苷类似[12I。
本实验发现黄芩苷和汉黄芩苷的血药浓度一时
间曲线都出现明显的双峰现象,且均在10~30min
迅速出现第1个峰。最初推测是黄芩水煎剂中极性
较小的黄芩素和汉黄芩素迅速吸收所致,但后来发
现ig黄芩苷纯品后仍然如此。第1个峰出现提示胃
或十二指肠上部吸收,且文献报道在胃和十二指肠
中,在一定范围内pH值越低,黄芩苷吸收越好,说
明黄芩苷的吸收与pH值有关[1⋯。又有文献报道黄
芩苷与胃内容物37℃共温孵2h,有74.1%转化
为黄芩素[8],黄芩苷在胃部是以分子状态直接吸收
还是转化为黄芩素后吸收,以及这种转化是由什么
介导的还需进一步实验证实。当黄芩水煎剂迅速通
过胃、十二指肠后吸收减少血浓逐渐下降,到达结肠
部位受肠道菌群水解而再次被吸收,大概在6~8h
出现第2个峰,这与文献一致[2],ig黄芩苷后原药与
代谢物的胆汁累计排泄分数约为54%In],说明第2
个峰的出现也可能与肝肠循环有关;吸收入肠黏膜
细胞的黄芩苷部分又被MRP2蛋白外排到肠腔,提
示存在肠肠循环。
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作者单位: 中国药科大学药物代谢研究中心,江苏,南京,210009
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2. 杨新建.王雷.王学艳.YANG Xin-jian.WANG Lei.WANG Xue-yan 黄芩苷滴丸的体内药动学研究[期刊论文]-中国
医院药学杂志2006,26(4)
3. 邱枫.徐静华.肇丽梅.何晓静 HPLC法测定大鼠血浆中黄芩苷的浓度[期刊论文]-实用药物与临床2009,12(5)
4. 宋珏.路通.谢林.王广基.刘晓东.SONG Jue.LU Tong.XIE Lin.WANG Guang-ji.LIU Xiao-dong 黄芩苷及其含药
血清在大鼠体内的药动学、药效学相关性研究[期刊论文]-中国临床药理学与治疗学2006,11(12)
5. 邓远雄.俞森.陈天焱.刘李.汪电雷.谢林.刘晓东.DENG Yuan-xiong.YU Sen.CHEN Tian-yan.LIU Li.WANG Dian-
lei.XIE Lin.LIU Xiao-dong 黄芩提取物中有效成分黄芩苷和汉黄芩苷在糖尿病大鼠中的药动学研究[期刊论文]-
中国新药杂志2007,16(19)
6. 王和平.张晓燕.王建明.管媛媛.佟雷.黄淑梅.WANG He-ping.ZHANG Xiao-yan.WANG Jian-ming.GUAN Yuan-yuan
.TONG Lei.HUANG Shu-mei 肝复康滴丸中黄芩苷体内药物动力学的研究[期刊论文]-哈尔滨商业大学学报(自然科
学版)2008,24(1)

引证文献(15条)
1.宋珏.路通.谢林.王广基.刘晓东 黄芩苷及其含药血清在大鼠体内的药动学、药效学相关性研究[期刊论文]-中国
临床药理学与治疗学 2006(12)
2.邱枫.徐静华.肇丽梅.何晓静 HPLC法测定大鼠血浆中黄芩苷的浓度[期刊论文]-实用药物与临床 2009(5)
3.耿立冬.石任兵.萨楚拉.孙建宁.梁吉春 栀蒡热毒平有效组分中栀子苷、牛蒡子苷和黄芩苷在大鼠体内血药浓度
测定[期刊论文]-北京中医药大学学报 2010(5)
4.宋珏.路通.谢林.刘晓东 黄连解毒汤抗氧化作用的血清药理学研究[期刊论文]-中国实验方剂学杂志 2010(4)
5.胡杰利.刘绍勇.张振华.易月.张基.刘晓东 痰热清注射液中主要活性成分在大鼠体内的药动学研究[期刊论文]-
中草药 2013(13)
6.龚明涛.虞丽芳.陈庆华.谢保源.陆伟根 大鼠灌胃黄芩苷及其苷元黄芩素的药动学研究[期刊论文]-中草药
2009(3)
7.宋珏.路通.谢林.刘晓东 黄连解毒汤的药动学-药效学相关性研究[期刊论文]-中草药 2011(10)
8.龚明涛.虞丽芳.陈庆华.谢保源.陆伟根 黄芩苷在大鼠体内的口服生物利用度屏障研究[期刊论文]-中国药学杂志
2008(17)
9.张琪.陈忻 黄芩苷的药动学研究进展[期刊论文]-中南药学 2011(3)
10.李新圃.罗金印.李宏胜.郁杰.徐继英 银黄颗粒中黄芩甙在大鼠体内的测定及药代动力学[期刊论文]-中兽医医
药杂志 2008(1)
11.高海.曾振灵.刘开永.蒋智钢.向蓉 复方连翘有效成分在鸡体内的药代动力学研究[期刊论文]-畜牧兽医学报
2008(8)
12.高海.刘开永.李秀岚 复方黄芩有效成分在鸡体内血药浓度的测定[期刊论文]-山西农业大学学报(自然科学版
) 2009(3)
13.王平.孟宪丽.刘辉.杨永茂.曾勇.王进荣 伍用大黄蒽醌对黄芩提取物中黄芩苷在大鼠体内吸收动力学影响的研
究[期刊论文]-时珍国医国药 2011(1)
14.刘李.邓远雄.张冬梅.庞晓雁.谢林.刘晓东 小檗碱对黄芩苷在大鼠中药代动力学的影响[期刊论文]-中国天然药
物 2007(2)
15.居文政.许美娟.谈恒山 灯盏乙素药动学研究进展[期刊论文]-中草药 2007(9)

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