全 文 ：中草115ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第2期2007年2月·285·
·综述·
植物来源抗肿瘤药物研究进展
谢峻，谈锋+
(西南大学生命科学学院，三峡库区生态环境教育部重点实验室，重庆市三峡库区植物生态与资源重点实验室，重庆400715)
摘要：植物来源抗肿瘤药物乃当今抗肿瘤药物市场上的主角。随着科学技术的不断发展和分子生物学的兴起，对
已发现的植物来源抗肿瘤药物的作用机制的认识也日渐深入。为满足抗肿瘤药物市场的需要，通过化学结构的修
饰与改造，获得了毒性低而抗肿瘤作用显著的新衍生物；而通过药用植物生物技术与生化工程，大规模生产植物来
源抗肿瘤药物亦取得突飞猛进的发展。此外，由于新的筛选方法的建立，新的植物来源抗肿瘤药物及其先导化合物
也在不断涌现。着重介绍了目前几种植物来源主流抗肿瘤药物的研究情况及最新进展，包括作用机制、构效关系、
结构修饰与改造、生物技术应用等。
关键词：抗肿瘤；构效关系；紫杉醇；喜树碱；长春碱
中图分类号：R286．91 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2007)02—0285—05
Advancesinstudiesonantitumordrugsoriginatedfromplant
XIEJun，TANFeng
(KeyLaboratoryofEco—environmentsi ThreeGorgesReservoirRegion，MinistryofEducation，
KeyLaboratoryofPlantEcologyandResourcesinThreeGorgesReservoirRegion，
SchoolofLifeSciences，SouthwestUniver ity，Chongqing400715，China)
Keywords：antitumor；structur}activityelationship；paclitaxel；camptothecin；vinblastine
癌症威胁着人类的健康和生命。全世界60亿人口中，每
年约新增800万癌症患者，600多万人死于癌症，几乎每6
秒钟就有一名癌症患者死亡。当今国际上临床常用的抗肿瘤
药物有80余种，其中，抗肿瘤植物药和辅助化疗的中药主要
包括紫杉醇、喜树碱、长春花碱、白藜芦醇、鬼臼毒素、青蒿
素、人参等。它们在肿瘤治疗中疗效确切、不良反应小，成为
抗肿瘤药物市场上的主角。随着信息科学的发展和分子生物
学的兴起，从天然植物中寻找活性成分，大规模快速筛选先
导化合物i运用计算机辅助设计对天然产物进行结构修饰改
造；通过现代生物技术，以基因工程的方法解决有限的资源
与日益增长的需求之间的矛盾，是当前及今后一段时期内抗
肿瘤药物研究的热点。
1紫杉醇
紫杉醇(paclitaxel)是1971年由Wani等首先从短叶红
豆杉中提取分离出来的，具有良好抗肿瘤活性。目前被广泛
用于治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌及与艾滋病(acquired
immunedeficiencysyndrome，AIDS)相关的Kaposi’S肉
瘤n]。由于其作用机制独特、抗癌疗效显著，已成为目前全球
销售量排名第一的抗肿瘤药物。在我国医院用药的调查中约
占植物抗肿瘤药的51％。紫杉醇目前主要来源于红豆杉树
皮，其资源有限，近年来由于掠夺性砍伐对红豆杉种群造成
了灾难性的破坏。目前关于紫杉醇的研究主要集中在抗癌机
制、结构的改造与修饰、人工合成、利用生物技术提高紫杉醇
产量和寻求红豆杉替代资源等方面。
1．1作用机制：正常情况下，微管蛋白和组成微管的微管蛋
白二聚体存在动态平衡，随后形成24am的微管柬，继而进
入细胞增殖过程。紫杉醇主要与p蛋白N端第31位氨基酸
和第217～231位氨基酸结合，促进微管蛋白聚合和微管装
配，防止解聚，使微管稳定，形成22nm的微管束，使得细胞
在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝。由于缺失了细胞周
期检验点，癌细胞不能进入细胞周期，停止在G。期和M期，
最终导致癌细胞的死亡[2j。
1．2紫杉醇的构效关系及结构修饰研究：影响紫杉醇活性
的结构部位主要是苯基异丝氨酸和巴卡亭111部位(图1)。
1．2．1 苯基异丝氨酸(phenylisoserirle)部分：1)27一羟基修
饰是活性必需结构，可以酯化，酯化后溶解性提高。例如，形
成苹果酸单脂时，活性略有升高，溶解性也有升高[3]。2)3L
氮原子通过修饰形成紫杉醚后活性升高。3)3’一氮酰基上基
团有较大的修饰灵活性，修饰后活性相当或略有升高。4)3，-
苯基是活性必需结构，当改为氯苯基、杂环芳基后活性相当。
收稿日期：2006—07一12
基金项目：国家863课题资助(2002AA212191)
作者简介：谢竣(1982一)，男，安徽人，微生物与生化药学硕士研究生。Tel：(023)68367091Fax：(023)68252365
E—mail：xjljxchq@SWU．edu．cn
*通讯作者谈锋Tel：(023)68252698Fax：(023)68252365E—mail：tanfeng@SWU．ca
万方数据
·286· 中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第2期2007年2月
L——————、，-———J＼———————、，一————J
苯基异丝氨酸 巴卡亭III
图1紫杉醇的结构
Fig．1Structureofpaclitaxel
若由甲基替换，活性下降到5％。5)c一13侧链通过酰胺基修
饰后活性丧失。6)c一27和C一3‘的立体化学对保持活性起重
要作用，2
7
S、3
7
R异构体较天然异构体2
7
R、3’S活性大为
下降[43。
1．2．2巴卡亭m(baccatinin)部分：1)c一1位OH缺失，活
性下降。2)C一2位o～苯甲酰基(O—benzoyl)是与受体结合的
重要部位。3)c一4位。一酰基(O—acyl)和4，5，20～氧杂四元环
是活性必需结构。4)C一7位羟基修饰后活性可升可降，但C一7
位羟基酯化，引进强极性基团，可增加水溶性[5]。5)9位酮还
原，活性略有上升。6)在紫杉醇中，10一乙酰氧有较好活性；而
在其他一些结构类似物中．10一羟基有较好活性。7)去掉10一
位酰氧基不会带来紫杉醇活性的丧失。8)环骨架总体结构，
A环双键对紫杉醇衍生物和微管的相互作用发挥重要作用。
C环保持六元环对抗肿瘤活性具有重要作用。
1．3 人工半合成紫杉醇：人工半合成的多西紫杉
(docetaxel，商品名：多西他赛)由罗纳普朗克罗尔公司
(RhonePoulencRorer，RPR)开发，1995年已被墨西哥、南
非批准用于治疗乳腺癌和非小细胞肺癌。本品与紫杉醇的活
性谱相似，但对结直肠癌无效。由于其具有造成体液潴留的
副作用，目前尚未通过美国FDA认证。多西他赛在我国植物
类抗肿瘤药物销售中约占14％的份额，其合成步骤多，涉及
手性侧链的拆分，合成成本较高，其起始原料仍源于红豆杉。
1．4利用生物技术方法生产紫杉醇：解决紫杉醇资源问题
是当今研究焦点，其中包括植物细胞培养法[5]、内生真菌生
产紫杉醇Ⅲ。2002年，刘晓兰等q3对从东北红豆杉中分离得
到的内生真菌融合子进行发酵条件优化研究，在2．8、10L
发酵液中紫杉醇质量浓度分别达到406．90、395．12ttg／L
(平均值)。
目前在紫杉醇的生物合成机制和紫杉醇代谢的基因工
程研究方面已经取得了一些进展，以抛牛儿基缆牛儿基二磷
酸(GGPP)为前体的紫杉醇生物合成大约有20步酶促反
应，其反应过程已基本阐明，近一半的相关酶基因已得到克
隆与表达。编码参与紫杉醇生物合成的紫杉二烯合成酶、紫
杉二烯一5a一羟化酶、紫杉烷一10p一羟化酶、紫杉烷一13a一羟化酶、
紫杉二烯一5a一醇一O一乙酰基转移酶、紫杉烷一2“一苯甲酰转移
酶、去乙酰基巴卡亭m一10B—O一乙酰转移酶、3一氨基一3一苯基丙
酰转移酶和3一Ⅳ一去苯甲酰一2一脱氧紫杉醇一苯甲酰转移酶等
的基因已经得到克隆和表达。但限速酶基因的表达调控规律
以及限速酶的活性调节规律尚有待进一步研究r8]。
1．5紫杉醇替代资源——曼地亚红豆杉的研究与开发：目
前紫杉醇主要来源于红豆杉树皮，枝叶中几乎不含紫杉醇，
对紫杉醇的需求造成了红豆杉资源的毁灭性破坏，红豆杉已
经被列为我国一级保护珍稀濒危植物，寻求紫杉醇替代资源
已成为当务之急。1993年在北美太平洋沿岸发现的曼地亚
红豆杉71aorusmediaCV．Hicksii为灌木型，耐寒，易于扦插
繁殖，耐修剪，萌发力强，适应性广，是东北红豆杉丁．
cuspidataSieb．etZncc．(母本)和欧洲红豆杉T．baccataL．
(父本)的天然杂交品种。其针叶中紫杉醇量达0．017％[9]～
0．046％[1⋯，高于云南红豆杉树皮中的量(O．015％)。3～5年
后即可每年收获枝叶，直接利用枝叶提取紫杉醇，缩短了利
用周期且不影响生长。中国医学科学院药物研究所和林业部
于1996年春天合作引进了曼地亚红豆杉23000株，并在四
川一些地区进行种植，同时采用插枝法进行繁殖，成活率达
95％以上。近年来国内外陆续有关于曼地亚红豆杉生态适应
性[1””]、化学成分分析[143及其紫杉醇制备工艺[153的报道，
研究表明曼地亚红豆杉适于生长在海拔1000～1500m，微
酸性和中性土壤条件下，夏季气温在30℃以下生长旺盛；在
重庆地区生长的曼地亚红豆杉冬季半致死温度为一13℃，
幼苗需适当遮荫，成株对光照条件有较广阔的适应，对水分
状况较为敏感，不耐涝也不宜过度干旱。在具有适宜生态环
境的地区引种、繁殖和规模化栽培曼地亚红豆杉，是从根本
上解决紫杉醇来源的可行途径，种植的规模应根据紫杉醇的
市场需求确定。
2喜树碱
喜树碱(camptothecin，CPT)是美国化学家wall和
Wani在1996年首先从珙桐科植物喜树Camptotheca
acuminataDecne．中提取出来的一种生物碱。临床用于膀胱
癌、大肠癌、原发性肝癌等的治疗。
2．1 作用机制：喜树碱及其类似物是拓扑异构酶I
(topoisomeraseI)的特异性抑制剂[16,17]，它能够抑制s期
肿瘤细胞内显著高于正常组织中的TopoI，引起DNA损
伤，从而选择性地抑制增殖期肿瘤细胞的DNA复制，对转
移性结、直肠癌，顽固性卵巢癌等多种肿瘤有显著疗效。
2．2 喜树碱的构效关系及结构修饰研究：根据以往对喜树
碱结构修饰的研究报道，可以对其构效关系作出如下总结
(图2)。
图2喜树碱的结构
Fig．2Structureofcamptothecin
2．2．1 A、B、C环：1)在C～7、9、10位甚至11位引入不同的
取代基，特别是7位和10位引入双取代基，可干扰喜树碱开
环形式及喜树碱与人血清白蛋白(humanserumalbumin，
HAS)的结合，从而提高内酯在体内的稳定性[1⋯。2)在C一7、
万方数据
中草药 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第2期2007年2月·287·
9；C一9、10；C一10、11问增加一个环虽不能增加内酯环的稳定
性，但能增加体内和体外的抗肿瘤活性[1⋯。3)在C一5、12、14
位取代则活性降低或丧失。4)B环饱和，几无活性。
2．2．2D、E环：1)20位的氧为活性必需，内酯环氧被氮或
硫取代。活性丧失。2)D环吡啶酮为抗肿瘤活性必需；3)20
(S)异构体较20(R)异构体活性强10～100倍Ⅲ。4)E环扩
环成七元内酯环，形成高喜树碱能消除E环的分子内氢键，
降低羰基活性；5)E环a羟基可以酯化，以增大羰基的位阻
并破坏分子内氢键。其引入脂肪族氨基酸、大分子或糖均能
增加药物的稳定性和水溶性。6)去除E环的A～D四元环衍
生物活性降低或丧失，说明喜树碱的内酯环是其抗肿瘤的关
键部位[2⋯。
2．3利用生物学方法生产喜树碱：喜树可全株用药，具有显
著的抗癌活性，对胃肠道腺癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤都具
有较好的近期疗效。鉴于喜树被列为国家二级保护植物，我
国喜树资源仍相对短缺，单纯从喜树中提取喜树碱尚无法满
足市场需求。刘文哲等对喜树幼枝中喜树碱积累及其组织内
定位的研究表明，幼枝因喜树碱量高、产量大以及可重复采
收等优点，以收获幼叶为目的的高密度集约化栽培，可作为
喜树碱原料基地建设的一种模式。随后王玲丽等[2”在刘文
哲的基础上不仅比较了幼枝与其他器官中喜树碱的量，还比
较了来自14个不同种源地喜树实生苗幼枝中喜树碱的量及
变化，为筛选高量喜树碱的优良品系提供科学依据。
此外，喜树碱的生物合成途径的研究亦有所进展∞“。近
年来运用放射性同位素饲喂喜树悬浮细胞，通过NMR分析
中间产物的结构，研究CPT的生物合成途径。经甲羟戊酸途
径和甲基磷酸赤藓糖途径合成的裂环马钱子苷，和经莽草酸
途径合成的色胺，在直夹竹桃啶合酶(strictosidinesynthase
SSS)的催化下，生成直夹竹桃啶苷，同位素示踪法显示其为
CPT的前体。直夹竹桃啶苷之后的中间代谢步骤还没有被
阐明，推测可能包括一个吲哚环的氧化体系，导致喜树碱B
环和C环的重排，所形成的中间产物已证明是山松醇苷。接
下来的可能中间体是脱氧山松醇苷，之后再经过3个左右其
他的中间体，最后合成出喜树碱。由于对喜树碱生物合成过
程中的许多中间产物仍不十分清楚，对喜树碱生物合成代谢
调控机制和次生代谢产物的研究仍将是今后一段时期内研
究的方向和中心。
3长春碱
长春碱(vinblastine)是从夹竹桃科植物长春花
CatharanthusToseu$(L．)G．Don中提取的～种具有明显的
抗肿瘤活性的二聚吲哚类生物碱。它对何杰金病及非小细胞
性肺癌、恶性淋巴肿瘤等有显著疗效。
3．1作用机制：尽管长春碱类药物有不同的抗肿瘤谱和不
同的细胞毒性，但均是通过与微管蛋白结合，抑制微管聚合，
阻碍纺锤体微管的形成，从而使细胞中期停止分裂，阻止细
胞的增殖[z“。
3．2长春碱的构效关系及结构修饰的研究(图3)
3．2．1对文多灵(vindoline)部分的修饰
R,=COOCH3
图3长春碱的结构
Fig．3Structureofvinblastine
F环：N～cH。(长春碱)和N—CHO[长春新碱
(vincristine)]在N一1位的区别使长春新碱抗肿瘤谱较长春
碱广，但神经毒性较长春碱大。
G环：1)c一3位的R。被4～去乙酰一C一3酰胺取代，即为长
春地辛(vindesine)。在R。的N原子上引入大的取代基，活性
降低。增加N原子取代基的亲脂性并不能提高抗肿瘤活性，
Ⅳ一烷基化后活性保留或降低。2)C一4位可脱乙酰基或进行
Ⅳ，Ⅳ一二取代甘氨酰氧基取代均保留抗肿瘤活性，为抗肿瘤
非关键部位[2“。
I环：C一6和C一7位间氢化还原，可增强抗肿瘤作用。
3．2．2对长春质碱(caranthadine)部分的修饰
C环：1)7’～硝基长春新碱。2)八元环取代九元环，且D
环的C一37和C一4’之间形成双键，即长春瑞宾(vinorelbine)。
其有更强的亲脂性，更高的组织保持力，对有丝分裂微管亲
和力更大[z⋯。3)18’位甲氧羰基取代关键。
D环：C一4’修饰对抗肿瘤活性影响大，但D环对抗肿瘤
活性非绝对必要。Rz的20’一二氟代春碱，即为长春氟宁
(vinflunine)。其神经毒性更小，但由于其作为P一糖蛋白的底
物，亲和力较弱，故其耐药性远不如长春瑞宾瞳“。
目前主要是对C环和G环的修饰，且C环C一47位和G
环C一3和C一4位修饰对抗肿瘤活性影响明显；C一27的R构
型、c一4’的．s构型和c一18’的S构型的手性对抗肿瘤活性影
响较大比“。
3．3利用生物学方法生产长春碱：由莽草酸途径得来的色
氨酸经色氨酸脱羧酶(tryptoophandecarboxylase，TDC)脱
羧生成色胺，和经甲羟戊酸途径得来的拢牛儿醇在拢牛儿醇
10一羟化酶(geraniol一10hydroxylase，G10H)催化下生成10一
羟基拢牛儿醇，最后经多步反应生成的裂环马钱子苷在异胡
豆苷合成酶作用下生成异胡豆苷[2“。异胡豆苷再经不同的
途径生成文多灵和长春质碱，经血红素类氧化酶催化聚合生
成长春碱口“。萜类吲哚生物碱的形成是调节限速步骤，其
中，起关键限速作用的是G10H，而和SSS相比，TDC的调节
效应更强。在从它波宁(tabersonine)到文多灵的转化过程
中，邻甲酰转移酶(o—methyltransferase，oMT)起重要作用。
16一羟它波宁一。一甲酰转移酶(16一hydroxytabersonine—o—
methyltransferase，16HT一0MT)催化甲氧它波宁的合成[3⋯。
此外，Hong等[3妇证明了反馈抑制邻氨基苯甲酸酯合成酶和
色氨酸脱羧酶的表达对萜类吲哚生物碱(terpenoidi dole
alkaloids，TIAs)水平也有紧密的调节作用。
万方数据
·288· 中草药 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第2期2007年2月
由于天然植物中所含长春碱和长春薪碱的量极其微小，
仅为百分之几至十万分之几，运用生物技术生产长春花生物
碱是当前研究的热点和方向。其中，对代谢调控的研究主要
集中在培养条件的研究、前体物质饲喂以及诱导子的作用。
近年发现，镉处理后，可以增加TDC的转录和细胞内色胺的
浓度并促进阿玛碱的分泌，这些都导致了阿玛碱的产量增
加[3“。Whitmer[3胡通过前体饲喂研究发现，过量表达TDC
的长春花转基因细胞系T22可以增加TIAs的积累。Xu[34]
发现以硝普纳(sodiumnitroprusside，Na2[-Fe(CN)5NO])作
为NO的供体，能够通过一种蛋白激酶依赖的信号通路促进
TIAs的生物合成。
对长春花生物碱的合成途径和一些关键限速酶的调节
规律还不甚清楚，为得到高产植株，充分了解代谢调控的规
律，这方面工作仍将是今后一段时期生物学工作者和药学工
作者的研究重点。
4其他
白藜芦醇(resveratrol，Res)广泛存在于种子植物中，其
中以新鲜的葡萄皮中量为最高。其具有调节脂质代谢、抑制
血小板聚集、抗炎及抗肿瘤作用。可通过抑制肿瘤细胞合成、
阻滞细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制酶类活性、干扰相关
信号传导等发挥抑瘤作用口“。对白藜芦醇的构效关系研究
目前主要集中在其抑制动脉粥样硬化和血栓形成的各种氧
化反应上[3“，而对抗肿瘤作用的构效关系研究是今后的一
个研究方向。
鬼臼毒素(podophyllotoxin)是从鬼臼类植物中分离得
到的一种具有抗肿瘤活性的天然成分。其药理作用机制根据
结构的不同，可分为：(1)C一4’位为甲氧基的鬼臼毒素衍生
物，主要作用为阻止微管蛋白形成微管，从而抑制细胞的有
丝分裂，使其停止于M期；(2)C一47位为羟基的鬼臼毒素衍
生物，则是通过DNA拓扑异构酶Ⅱ起作用，使细胞周期终
止于G期[37j。朱承根等[383对其构效关系作过总结，主要集
中在C一4位和C一47位。刘海军等口们对利用生物技术生产鬼
臼毒素作过概述，并认为桃儿七Sinopodophyllumemodi
(Wall．)Ying生长周期长，可以通过细胞培养、组织培养、引
种栽培、毛状根感染生产鬼臼毒素，且细胞培养是当前生产
鬼臼毒素的最佳途径。
此外，基于不同抗肿瘤机制的植物来源抗肿瘤药物，人
参、青蒿素、风车子抑碱、小檗碱、苦参类生物碱以及天然黄
酮类化合物的抗肿瘤作用的研究也日渐升温。
5结语
由于植物来源抗肿瘤药物的作用机制独特、抗癌疗效显
著，如今在临床上已经逐步占据了主导地位，达到40％的市
场份额OoJ。但因往往资源有限，以致价格昂贵。通过药用植
物生物技术与生化工程寻找合理有效的替代资源，以解决有
限的宝贵资源与日益增长的需求之间的矛盾是当务之急；而
通过化学结构的修饰与改造，获得毒性低而抗肿瘤作用显著
的植物来源抗肿瘤药物的新衍生物亦是今后努力的方向。同
时，这也将孕育出广阔的开发前景和巨大的社会效益及经济
效益。
此外，当前研究的植物来源抗肿瘤药物的作用机制主要
集中在与免疫系统的相互作用，干扰细胞周期及引发肿瘤细
胞的凋亡机制，抑制癌细胞的迁移等方面。但确切药物作用
靶点，以及作用的信号传导通路仍不甚清楚，尚待进一步阐
明，是今后植物来源抗肿瘤药物研究的新领域和新方向。
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白花丹化学成分和药理活性研究进展
谭明雄h2，王恒山1，陈振锋1，刘延成1，梁宏1’扩
(1．广西师范大学化学化工学院药用资源化学与药物分子工程省部共建教育部重点实验室，广西桂林541004；
2．中南大学化学化工学院，湖南长沙410083)
摘要：白花丹是我国以及许多东南亚国家的传统药材，研究表明白花丹含萘醌类、香豆素类、有机酸类、甾醇类等
多种化学成分并具有广泛的药理活性，包括抗炎抑菌作用、抗氧化作用、抗肿瘤作用、抑制葡萄糖酵解作用、肝损伤
保护作用以及对中枢神经系统的兴奋作用等。对国内外有关白花丹的化学成分、生物合成和药理作用等方面进行
了系统的综述，为开发利用有药用价值的天然产物提供科学依据。
关键词：白花丹；抗肿瘤；生物合成
中图分类号：R282．71 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2007)02—0289—05
Advancesinstudiesonchemicalconstituentsandpharmacologicalactivities
ofPlumbagozeylanica
TANMing—xion91’2，WANGHeng—shanl，CHENZhen—fen91，LIUYan—chen91，LIANGHon912
(1．ProvinceandMinistryCo—establishedKeyLaboratoryofMedicinalResourceChemistryandDrug
收稿日期：2006—08—08
基金项目：国家自然科学基金地区基金联合资助项目(30460153)；国家自然科学基金资助项目(20361002)；教育部新世纪优秀人才支持
计划资助项目(NEcT一040836)；广西科学基金项目(0575046，0575049)；广西高校科研项目资助
作者简介：谭明雄(1968一)，女，广西玉林市人，副教授，硕士学位，在读博士，研究方向是天然产物抗肿瘤有效成分的改性及其金属配合
物研究。 E—mail：tanmxoo@163．coin
*通讯作者 梁 宏 E—mail：chenzfgxnu@yahoo．corn
万方数据
植物来源抗肿瘤药物研究进展
作者： 谢峻， 谈锋， XIE Jun， TAN Feng
作者单位： 西南大学生命科学学院,三峡库区生态环境教育部重点实验室,重庆市三峡库区植物生态与资
源重点实验室,重庆,400715
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2007,38(2)
被引用次数： 13次

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