全 文 ：中草焉ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第3期2007年3月· 83·
正交设计优选银杏叶液体硬胶囊处方
邵 凤1’2，李桂龙2，王春龙“，元英进1
(1．天津大学化工学院，天津300072}2．天津药物研究院，天津300193)
摘 要：目的 筛选银杏叶液体硬胶囊的最佳处方。方法 建立沉降体积比的测定方法。采用正交试验设计优选处
方。结果优选处方以茶油为分散介质，含4％氢化蓖麻油和1％二氧化硅制备的液体硬胶囊内容物混悬性好。结
论该处方设计合理，制备工艺简单。制剂稳定。
关键词：银杏叶提取物；液体硬胶囊；正交设计l沉降体积比
中图分类号：R284．2，R286．02文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2007)03—0383一03
OptimizationforformulationofG nkgobilobaliquid—filledhargelatincapsules
byorthogonaldesign
SHAoFengh2，LIGui-lon92，WANGChun—lon92，YUANYing—jinl
(1．SehoolofChemicalEngineeringandTechnology，TianjinUn versity，Tianjin300072，China；
2．TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch，Tianjin300193，China)
Keywords：theextractofGinkgobilobaL．；liquid—filledhardgelatincapsules；omhogonaldesi n；
sedimentationvolumeratio
银杏叶具有敛肺、平喘、活血化瘀、止痛之功效，
主要用于治疗肺虚咳喘、冠心病、心绞痛、高血脂等
症[1]。现已上市的银杏叶软胶囊存在着崩解缓慢、生
产工艺复杂等问题。为此本实验研制了崩解速度快、
生产工艺简单的银杏叶液体硬胶囊，并采用正交设
计进行了处方优化。
1材料与仪器
银杏叶提取物(extractofGinkgobiloba，简称
EGb)(浙江康恩贝制药股份有限公司，批号
050635)；槲皮素、山柰素、异鼠李素、白果内酯、银杏
内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C对照品(中国药
品生物制品检定所)；银杏叶软胶囊(沈阳北方制药
厂，批号050401020)；二氧化硅(湖州展望化学药业
有限公司)；氢化蓖麻油(内蒙通辽化工厂)；茶油、大
豆油(浙江龙游聚兴粮油医药化工有限公司)；芝麻
油(德清县明远油脂有限公司)；甲醇为色谱纯，其他
试剂均为分析纯。
ZB一1C型智能崩解仪(天津大学精密仪器
厂)、KA—looO型离心机(上海安亭科学仪器厂)、
胶囊套合仪、实验型硬胶囊封口设备(广东省潮州市
强基制药厂)、高效液相色谱仪(Waters2487型紫
外检测器、Model301型蒸发光散射检测器、岛津
10AT型泵、ANASTAR色谱工作站)。
2方法与结果’
2．1液体硬胶囊的制备：将EGb粉末、助悬剂和增
稠剂过150目筛，备用；先后称取一定比例的分散介
质、助悬剂、增稠剂和主药于研钵中，沿同一方向研
磨60rain；灌入胶囊体中；利用液体硬胶囊技术将
囊帽和囊体套合；在胶囊套合处封上一层药用包衣
材料，晾干后再封一层。
2．2辅料的选择：本实验选用芝麻油、大豆油和茶
油作为分散介质，EGb分散在植物油中成混悬液，
而混悬液存在微粒聚积与沉降的趋势，其沉降速度
服从Stokes定律[2]。根据Stokes定律，增加分散介
质的黏度可减小微粒的沉降速度，增加混悬液的物
理稳定性。为此本实验向混悬液中加入助悬剂或增
稠剂以增加其黏度。
经预试验，初步考察了不同量的甲基纤维素、羧
甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、黄原胶、
二氧化硅、聚氧乙烯35蓖麻油和氢化蓖麻油助悬剂
或增稠剂对EGb混悬液沉降的影响，结果表明二氧
化硅和氢化蓖麻油能有效地减小混悬液的沉降速
度。因而本实验将选择二氧化硅和氢化蓖麻油作为
EGb混悬液的初定助悬剂和增稠剂。
2．3沉降体积比测定方法的选择：混悬液的沉降体
积比可用来评价助悬剂或增稠剂的效果，反映混悬
收稿日期：2006—09—12
作者简介：邵凤(1981一)，女，浙江省舟山市人，在读硕士，研究方向为药物制剂。
*通讯作者王春龙Tell(022)23006880E-mail：dds—wcl@rip．sina．corn
万方数据
·384· 中草焉ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第3期2007年3,El
液的稳定性。沉降体积比越大，助悬剂或增稠剂的效
果越好，混悬液愈稳定。沉降体积比的测定方法有自
然沉降法、振摇沉降法和离心沉降法。本实验将分别
用这3种方法来测定以EGb与茶油的质量比为
80：150的EGb混悬液的沉降体积比，并进行比较
和分析，以建立一种快速而科学的测定方法。
2．3．1 自然沉降法：测定混悬液沉降体积比最简单
最直接的方法。量取一定体积的EGb混悬液于具刻
度的试管中，静止放置，记录混悬液体积y。，于不同
时间读取混悬液固体体积y，以y／y。表示沉降体
积比，绘制自然沉降曲线，见图1。可见EGb混悬液
自然沉降达到平衡至少得15d，所需的时间较长，因
此自然沉降法不适合作为银杏叶液体硬胶囊处方筛
选的沉降体积比的测定方法。但从自然沉降曲线可
知，处方为EGb与茶油质量比为80。150的混悬液
自然沉降平衡时的沉降体积比为(80士2)％，因而本
实验将以此为依据，选择一种加速沉降的方法以直
接测定出混悬液平衡点的沉降体积比。
t，d
图1 自然沉降曲线
Fig．1Curveofnaturalsedimentation
2．3．2振摇沉降法：振摇沉降法是《中国药典》关于
口服混悬剂沉降体积比的检查方法[3]。本实验对处
方为EGb与茶油质量比为80：150的混悬液进行
检查，结果测得沉降体积比为96．3％，由自然沉降
曲线可知，该结果只相当于混悬液放置12h的沉降
情况，沉降远未达平衡，表明该方法不能直接测定出
EGb混悬液沉降平衡点的沉降体积比。
2．3．3离心沉降法：分别量取一定体积的EGb混
悬液于离心试管中，考察离心时间为10min的条件
下离心速度为400、600、800、1000 200、1400
r／min对沉降的影响，结果沉降体积比分别为
98．63％、93．55％、87．39％、80．36％、75．05％、
72．93％。可见，离心速度为1000r／min时的沉降体
积比接近于自然沉降曲线上的平衡点，反映了混悬
液沉降达平衡时的沉降状态。
采用离心速度为1000r／min、离心时间为10
min的离心沉降法能直接测定EGb混悬液自然沉
降达平衡时的沉降体积比，因此将此作为银杏叶液
体硬胶囊处方筛选的沉降体积比的测定方法。
2．4分散性[4]：将离心后的混悬液旋转倒置180。，停
留5s，使其再分散成均匀体系，记下倒转次数。倒转次
数越少，说明混悬液越易分散，即再分散性良好。
2．5正交试验优化处方：为确定最佳分散介质，优
化二氧化硅和氢化蓖麻油在处方中的最佳用量，设
计正交试验，采用混悬液的沉降体积比为评价指标，
主要考察因素为二氧化硅用量(占油中的比率)
(A)、氢化蓖麻油用量(B)和分散介质(芝麻油、大豆
油和茶油)(B)。在固定主药量(80rag／粒)和分散介
质用量(200rag／粒)的情况下，对3个因素进行考
察，选用L。(34)正交表安排9个处方制备成银杏叶
液体硬胶囊内容物，测定沉降体积比，对结果进行极
差和方差分析。因素水平见表1，正交试验设计及结
果分析见表2、3。
表1因素水平
Table1 Factorsandlevels
表2 L，(3‘)正交试验设计及结果分析
Table2 Designa dresultsanalysis
ofL，(3‘)orthogonaltest
试验号 A B C D(空白)沉降体积比／％
因棠 偏差平方和S 方差矿 方差比F 显著性
Fo．05(2，2)；19．00Fo．01(2，2)=99．00
可知，各考察因素对混悬液沉降的影响大小顺
序为B>A>C，其中B有显著性影响，因而确定氢
化蓖麻油最佳用量为4％。虽然处方中含二氧化硅
；宝0“∞∞M竹a；
叮∞№弱06∞lr；m乏}瑚趵n
m
m
m
L)白
A
B
C空D
万方数据
中草喃ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第3期2007年3月·385·
2％比1％的沉降体积比稍有增加，但前者再分散性
为6次，后者为4次，可见二氧化硅用量最好选择
1％，因此确定最佳处方为A。B。C。，即以茶油为分散
介质，含1％二氧化硅和4％氢化蓖麻油。
2．6验证试验：按优选处方的比例制备3批银杏
叶液体硬胶囊，取其内容物分别用自然沉降法和离
心沉降法测定其沉降体积比，并测定其再分散性。3
批样品的自然沉降曲线见图2。 ．
图2 3批样品目然沉降曲线
Fig．2Curveofnaturalsedimentation
ofthreebatchesofsamples
可知，3批银杏叶液体硬胶囊内容物自然沉降
达平衡时的沉降体积比分别约为96．7％、96．4％、
97．1％，而由离心沉降法(1000r／min，10rain)测得
的结果分别为96．9％、97．5％、96．2％，两者结果相
近，表明了利用离心沉降法测定油性混悬液沉降平
衡点的可行性；3批样品的沉降体积比都较优化前
(80．3％)高，说明混悬性较好。测定再分散性结果平
均为5次，较处方为A。B。C。(7次)的次数少，表明再
分散性良好。
2．7稳定性试验：按优选处方制备银杏叶液体硬胶
囊，置于(254-2)℃、相对湿度(60士10)％条件下进
行长期稳定性试验，每隔3个月测定其含量和崩解
时限，并测定上市银杏叶软胶囊的崩解时限进行比
较，结果见表4。
2．7．1定量测定：取银杏叶液体硬胶囊10粒，剪开
胶囊，倾出内容物，混合均匀，参照银杏叶片质量标
准口1测定项下总黄酮醇苷和萜类内酯的测定方法，
测定，结果见表4。
．表4长期试验结果
Table4 Resultsoflong—termtest
旦 !里g：墼二12 1里g：墼二!!速签亟堕塞墼堕塞
O 19．38 4．91 8 25
3 19．Z9 4．85 10 32
6 19．31 4．86 13 41
2．7．2崩解时限的测定：分别取银杏叶液体硬胶囊
和银杏叶软胶囊各6粒，依法Is]测定，结果见表4。
该批样品在6个月内总黄酮醇苷和萜类内酯的
量和崩解时限均合格；并且崩解时限明显小于软胶
囊。稳定性试验结果表明银杏叶液体硬胶囊质量稳
定可靠。
3讨论
由于《中国药典》在规定口服混悬液沉降体积比
的检查方法时并未明确指明是否适于油性混悬液，
因而本实验对该方法进行了考察，结果表明该方法
不能直接测定出EGb油性混悬液沉降平衡点的沉
降体积比。这可能是由于EGb混悬液含固量高、黏
度大，颗粒在油中的沉降速度相对较小，采用该方法
并不能充分加速颗粒的沉降，因此本实验通过离心
沉降法加速EGb混悬液沉降来直接测定混悬液沉
降平衡点的沉降体积比。
由于混悬液的沉降体积比越高，保持混悬状态
的时间越长，植物油能有效地将药物包裹在其中的
时间越长，药物降解得越少，质量越稳定，因此本实
验选用沉降体积比作为处方筛选的主要考察指标，
将制剂中有效成分的量作为稳定性试验的重点考察
项目。
银杏叶液体硬胶囊选用植物油作为分散介质，
能有效地将EGb与空气和水气隔绝，防止其在胶囊
内发生吸潮和氧化反应；液体硬胶囊内容物为混悬
液，分散度大，有利于提高生物利用度。与软胶囊相
比，液体硬胶囊崩解速度快；而且省去了生产软胶囊
时所必须的化胶、压制、干燥等设备和工艺，生产工
艺简单。
利用正交试验优选的处方较理想，制备的液体
硬胶囊混悬性好，再分散性良好，质量稳定可靠。银
杏叶液体硬胶囊采用液体硬胶囊技术和封口技术，
提高了制剂的稳定性。
References：
E1]ChP(中国药典)Is]．VolI．2000．
[2]BiDZ．Pharmaceutics(药剂学)[M]．Beijing,People78
MedicalPublishingHouse，1999·
[3]ChP(中国药典)[s]．VolI．2005．
[4]WangcY，ZhangQ，YuQK，eta／．Screeningofthe
Zedoaryturmericoilsuspensionformulationbyorthogonal
design[J]．ChinJHospPharm(中国医院药学杂志)，
2005。25(7)，618．620．
万方数据
正交设计优选银杏叶液体硬胶囊处方
作者： 邵凤， 李桂龙， 王春龙， 元英进， SHAO Feng， LI Gui-long， WANG Chun-long，
YUAN Ying-jin
作者单位： 邵凤,SHAO Feng(天津大学化工学院,天津,300072;天津药物研究院,天津,300193)， 李桂龙
,王春龙,LI Gui-long,WANG Chun-long(天津药物研究院,天津,300193)， 元英进,YUAN
Ying-jin(天津大学化工学院,天津,300072)
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2007,38(3)
被引用次数： 1次

参考文献(4条)
1.中国药典(Ⅰ部) 2000
2.Bi D Z 药剂学 1999
3.中国药典(Ⅱ部) 2005
4.Wang C Y;Zhang Q;Yu Q K Screening of the Zedoary turmeric oil suspension formulation by orthogonal
design[期刊论文]-中国医院药学杂志 2005(07)

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引证文献(1条)
1.邓倩 托西酸舒他西林分散片的处方工艺优化[期刊论文]-中南药学 2009(6)


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