全 文 ：·792· 中草喃 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第5期2007年5月
五环三萜皂苷的药理作用研究进展
程晓华，熊玉卿+
(南昌大学医学院临床药理研究所，江西南昌 330006)
摘要：五环三萜皂苷是天然产物中重要的成分之一，大多具有广泛的药理活性，临床应用前景十分诱人。随着五
环三萜皂苷研究的不断深入，对其药理学作用机制的阐明和新药研发已成为此类化合物研究的热点之一。就国内
外学者对五环三萜皂苷抗肿瘤、护肝、抗炎、以及机体免疫调节等药理学作用的研究进展做一综述。
关键词：五环三萜皂苷；抗肿瘤；抗炎
中图分类号：R282．710．5文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2007)05—0792—04
Advancesinstudiesonpharmacologicalactivitiesofp ntacyclictriterpenoidsaponins
CHENGXiao—hua，XIONGYu—qing
(InstituteofClinicalPharmacology，MedicalCollegeofNanchangUniversity，Nanchang330006，China)
Keywords：pentacyclictriterpenoidsaponins；antitumor；antiinflammation
五环三萜皂苷是一类重要的天然化合物，大多以游离或
苷类的形式广泛存在于自然界。依据苷元的不同，五环三萜
皂苷可分为齐墩果烷型、乌苏烷型、羽扇烷型、木栓烷型等多
种不同类型的化合物。大量的研究表明，含五环三萜母核的
皂苷化合物具有广泛的药理作用和重要的生物活性，尤其在
抗炎、护肝、抗肿瘤以及机体免疫调节等方面已经显现出令
人关注的药理特性。近些年来，国内外学者围绕五环三萜皂
苷的药理学作用机制和新化合物结构发现与分析做了大量
的研究，并取得了丰硕的成果，这些成果亦展示了五环三萜
皂苷广泛的应用前景，为五环三萜皂苷的综合开发利用提供
了可靠的实验依据。笔者查阅了近10年来有关五环三萜皂
苷药理学研究方面的相关文献，进行归纳，为该类化合物进
一步研究、开发和利用提供参考。
1抗肿瘤活性
肿瘤是一种多因素所致的疾病，通常认为肿瘤的发生发
展一般要经历大致3个阶段：始发突变、促癌、演变。由于引起
肿瘤的因素很多，抗肿瘤机制非常广泛，如激活细胞凋亡因
子；抑制生长因子或信号传导因子的表达}下调抗细胞凋亡蛋
白；抑制肿瘤血管增生；在分子水平调节磷酯酰肌醇一3L激
酶、NF—xB的表达等。因此，如果药物能够在肿瘤发生任何阶
段产生某种机制就可能达到预防或抑制肿瘤发生的目的。
1．1对肿瘤细胞的细胞毒作用：很多肿瘤的发生发展与细
胞增殖和死亡平衡失调有关，临床上治疗肿瘤所应用的许多
手段，如化疗、放疗、激素治疗、热疗以及常采用的药物治疗
等，其作用机制之一是诱发肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤的生长，
当前有关五环三萜皂苷对肿瘤细胞的细胞凋亡作用研究以
熊果酸研究较广。Kim等[1]在对熊果酸诱导人肝毒细胞瘤
HepG2细胞凋亡的研究中发现，．熊果酸以浓度和时间依赖
性方式明显降低HepG2细胞活力，而且30弘mol／L熊果酸
能够诱导DNA断裂和亚二倍体细胞的生成以及提高细胞
色素C释放和凋亡蛋白酶CPP3的活力，这些结果说明熊果
酸诱导的细胞凋亡可能是通过细胞色素依赖的CPP3，活性
介导的。Li等[21研究熊果酸和齐墩果酸对人直肠癌细胞
HCTl5的抑制作用，研究发现两者半抑制浓度分别为60、30
．,mol／L，熊果酸比齐墩果酸对HCTl5细胞毒性强。细胞增
殖实验表明二者均以浓度依赖方式明显抑制HCTl5的活力
及其增殖，形态学上也发生显著的变化。通过给予半抑制浓
度的两种药物36h和72h后伴随s期细胞数量的减少，Go／
G。期细胞也逐渐下降，但没有检测到细胞凋亡碎片。Park
等[33研究发现亚细亚草酸能以时间、剂量依赖方式降低黑色
素瘤sK—MEL一2细胞活力并诱导其凋亡，这种凋亡机制可
能通过提高细胞内反应性细胞氧簇的水平及调整Bax／Bcl一2
比率和CPP3活性。线粒体在细胞凋亡过程中占有重要地
位，羽扇豆烷型皂苷桦木酸及其衍生物通过降低恶性黑色素
瘤细胞线粒体膜电位，使线粒体膨胀破坏，DNA断裂而致细
胞死亡‘“。
1．2抑制肿瘤新生m管的生成：病理性血管生成在实体瘤的
快速发展甚至于肿瘤从原发部位转移起着有非常重要的作
用，而在肿瘤新生血管的形成过程中，血管内皮细胞的活化、
增殖、迁移及小管形成是其关键步骤。通过药物抑制血管内皮
细胞的增殖、迁移和小管形成可有效阻止新生血管的形成，进
而可有效抑制肿瘤的生长和转移。熊果酸是很强的血管生成
抑制剂，它对血管形成的抑制是多方面的，如抑制VEC增殖、
迁移及小管形成等。Sohn等Es]通过鸡胚绒毛膜实验模型发现
收稿日期：2006—08—31
作者简介：程晓华(1981一)，男，江西余干人，南昌大学医学院2004级在读硕士，研究方向为药物代谢及药动学。
Tel：(0791)6360654E—mail：cxh0204032@163．corn
*通讯作者熊玉卿Tel：(0791)6360654E—mail：xyqll26@yahoo．corn．an
万方数据
中草药 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第5期2007年5月·793·
熊果酸和齐墩果酸以剂量依赖方式抑制血管生成的每一阶
段，半数最高抑制剂量(IDso)分别为5pg和40肛g，而且能以
浓度依赖方式抑制牛动脉血管内皮细胞增殖。Cardenas等[6]
在离体实验研究中也发现熊果酸能抑制血管生成的每～个关
键步骤，如内皮细胞的增生、迁移、分化，同时刺激间质金属蛋
白酶和尿激酶所致的细胞外基质的降解。
1．3抗肿瘤多药耐药和肿瘤逆转作用：肿瘤细胞对药物产
生耐药性是药物治疗肿瘤失败的主要原因之一，据不完全统
计，90％接受化疗的肿瘤患者的死亡与耐药有关，因此抗肿
瘤耐药是当前成功治疗肿瘤的关键。而许多恶性肿瘤能在某
种体内外分化诱导剂存在的情况下向正常组织细胞进行分
化而产生肿瘤逆转效应。Fernandes等[7]通过桦木酸、齐墩果
酸、果树酸3种五环三萜皂苷对K562长春新碱抵抗的细胞
Lucenal1的活性进行实验研究，由于K562长春新碱抵抗的
细胞Lucenal1是一种能过度表达P糖蛋白和耐药活性的
细胞，通过实验发现在有长春新碱存在的情况下，上述3种
皂苷能抑制多药耐药Lucenal1细胞生长增殖，说明它们具
有潜在的抗多药耐药的作用，但这种效应与调节P糖蛋白的
表达无关。Lee等[8]研究表明熊果酸能诱导F9畸胎瘤细胞
转变为内胚层细胞，并且引起与其分化有关的N型胶原以及
维甲酸受体表达增加，而且能致MI细胞分化成为巨噬细
胞。熊果酸诱导癌细胞分化成正常细胞的机制可能与其结构
上类似于糖皮质激素，从而与糖皮质激素受体或类似的核受
体结合发挥作用有关。
1．4抗肿瘤的分子机制：肿瘤发生过程包括细胞转化、过度
增殖、侵袭、血管生成、转移。许多基因都能介导由转录因子
NF一．cB调节的肿瘤细胞发生过程，因此抑制NF—KB的活性
就可能达到抑制肿瘤发展的目的。熊果酸能抑制多种与癌基
因相关基因的表达，抑制由多种致癌物如佛波酯(TPA)、
H20。等诱导NF—xB的活性。有学者研究发现熊果酸通过抑
制NF—KB组成成分p50与p56的DNA结合、Ix—Ba降解和
磷酸化以及通过TNF受体途径抑制依赖于NF—KB受体基
因表达的活性，从而抑制与NF—KB活性有关的细胞周期蛋
白D1、COX一2、基质金属蛋白酶9，且没有肿瘤细胞特异
性[9]。You等[10]研究发现熊果酸以剂量依赖方式提高NO和
肿瘤坏死因子(TNF—a)产生数量及iNOS和TNF—amRNA
的水平，在NF—xB结合位点瞬间表达和电泳迁移率变动分
析实验发现iNOS和TNF—amRNA的水平的提高是由NF一
一B转录因子复合物介导的熊果酸诱导的，这些结果说明熊
果酸抗肿瘤作用机制可能是刺激N0和TNF—a的释放和在
静息巨噬细胞中NF—KB的转录活性上调iNOS和TNF—
amRNA的表达。熊果酸通过上调凋亡蛋白(Fas／Apo一1．Fas
配体、Bax、IK一踟)及抑制抗凋亡因子(BCL一2、BCL—X2、NF—
KB／p65)的表达对人小细胞肺癌细胞A549产生细胞效
应En3。Zou等ElZ3研究表明齐墩果酸衍生物诱导肺癌细胞和
白血病细胞凋亡机制可能主要与MAP激酶途径介导有关。
2护肝效应
目前，五环三萜皂苷化合物如熊果酸、齐墩果酸护肝效
应的作用具体机制还不甚明确，但其作用机制可能主要与其
抗氧化、抗炎效应以及对药物代谢酶的作用有关。Martin
等[133研究发现，熊果酸对CCl。诱导的抗氧化酶改变有保护
作用，能明显抑制由CCl；诱导的小鼠血清丙氨酸氨基转移
酶(ALT)和天冬氨酸基转移酶(AST)的升高。同时也能逆
转过氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷光甘肽还原酶及谷光甘
肽过氧化物酶的活性，以及保持谷光甘肽体内水平。体外实
验中，对于由CCI。诱导中毒的肝细胞，熊果酸(500mmol／’
L)能显著降低谷草转氨酶及乳酸脱氨酶活性(P
表明熊果酸能以浓度依赖方式明显抑制由Ca2+诱导的肝线
粒体肿胀、线粒体屏障蛋白丢失、基质Ca2+释放以及细胞色
素C和调亡诱导因子从细胞阿隙到细胞浆的转运[1“。鉴于
CCl。、酒精、对乙酰氨基酚在肝中均由CYP2El进行代谢，因
此通过抑制CYP2E1及其同工酶就可能会降低它们代谢物
的生成，有人研究发现齐墩果酸和熊果酸具有抑制该酶的作
用，因而会产生护肝作用，另外也有学者研究证实，这两种五
环三萜类皂对CYP2EI不能产生抑制效应[1“，因此有关
CYP酶系统对五环三萜皂苷护肝效应的具体机制还有待进
一步探索。
3抗炎、抗病毒作用
大量实验研究表明，大多数五环三萜皂苷具有抗炎作
用，并已应用于临床。Banno等E163对枇杷Eriobotryajaponica
(Thunb．)Lindl．提取物的研究发现其中大约有10余种五
环三萜皂苷对由TPA诱导的小鼠的耳水肿以及由其诱导的
Raji细胞中E—B病毒早期抗体的活化具有明显的抑制作用，
这可能与抑制髓过氧化物酶活性有关，并能使Raji细胞存
活率更高。考察某些五环三萜皂苷结构变化对其抗炎活性的
影响，结果表明齐墩果酸以及其类似物C一3氧化后对5一脂氧
化酶和体内的炎症过程具有更强的抑制作用[1⋯。桦木酸及
其衍生物则能通过抑制炎症过程中具有重要作用的磷脂酶
A2(PLA2)的活性，从而抑制炎症进展[1“。IsmailiD-93研究表
明从唇形科百里香属植物Thymusbroussonetii和丁．
wi盯denowii枝叶氯仿提取物中分离得到具有抗炎活性的主
要化学成分为齐墩果酸和熊果酸。德国法兰克福大学医学院
和医学病毒学研究院的科学家们应用VER0细胞在体外对
6一氮尿苷、利巴韦林、吡唑呋喃菌素、甘草酸苷和麦考酚酸5
种药物进行了抗SARS(重症急性呼吸综合征)相关冠状病
毒(SARS—CV)的研究。实验结果表明[2⋯，利巴韦林和麦考酚
酸不会影响SARS病毒复制，6一氮鸟苷和吡唑呋喃菌素在非
毒性剂量范围内能够抑制病毒的复制，但抑制指数较低，而
五环三萜皂苷甘草酸苷对SARS病毒复制则具有非常强的
抑制作用，且选择性抑制指数很高。甘草酸苷不仅抑制病毒
的复制，而且在病毒复制早期还能抑制病毒的吸附和穿膜，
因此其在病毒的吸附期及吸附期以后都是非常有效的。目
前，甘草酸苷的抗SARS病毒的作用机制仍不完全明确，推
测其可能的作用机制是影响细胞的信号传导通路，如蛋白激
酶C、酪氨酸激酶Ⅱ、转录因子(如激活蛋白I和核因子KB)。
万方数据
·794· 中草115ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第5期2007年5月
陈宝国等1-213研究发现从番石榴叶中提取的熊果酸具有降低
轮状病毒的能力，减弱其感染力，增强MA一104细胞抗轮状
病毒感染的作用，同时对感染轮状病毒的MA一104细胞有明
显的治疗作用。当前大量有关五环三萜类皂的抗HIV作用
研究表明，其作用机制可能主要与以下因素有关瞳2’2“：①阻
断病毒的吸附或膜的融合；②抑制逆转录；③HIV蛋白酶的
抑制；④抑制病毒分化成熟；⑤其他机制。
4其他药理学作用
近年来，有关五环三萜皂苷一些新药理学作用的研究成
绩斐然，包括心血管系统作用，如抗高血压、抗动脉粥样硬
化、抗心律失常以及调脂、降糖作用[24矧等。五环三萜皂苷
对由环磷酰胺诱发的心脏毒性以及红藻氨酸盐诱导的小鼠
海马神经元兴奋性中毒均具有显著的保护作用[z6。“。熊果
酸等通过提高胆碱能的转运抑制乙酰胆碱酯酶的降解，有望
成为当前治疗老年痴呆的一个重要途径[2“。五环三萜皂苷
能对抗由化学药物或胃酸分泌过多所致的胃溃疡，并能提高
慢性胃损伤的治愈率[2钉；以及调节机体的免疫力[3⋯。
5结语
五环三萜皂苷在自然界种类繁多，分布广泛，资源丰富。
多年来，关于五环三萜皂苷的结构和活性研究积累了丰富的
经验。尤其是抗肿瘤作用机制研究非常广泛，在抗肿瘤药物
的筛选中也获得了不少有活性的化合物，而且这些化合物抗
肿瘤作用呈现多部位、多环节、多靶点的特点，既能使药物长
时间持续发挥效力，又能使患者带瘤生存时间延长，最新研
究表明它还能对抗当前致肿瘤治疗失败的肿瘤耐药机制，使
其有望成为新一代的抗肿瘤。当前有关艾滋病的预防和治疗
已成为人类所面临的巨大难题，随着中药的现代化，中医药
治疗艾滋病已取得长足的发展，尤其是五环三萜皂苷在抗
HIV研究在近几十年已有很大进展，大量的研究发现其在
抗HIV的治疗上已经可以和目前市面上有效的抗HIV主
导药物药效相媲美，是一种非常具有潜力的抗HIV药物，具
有广阔的开发和应用前景。但由于五环三萜皂苷生产工艺的
复杂、药理学作用机制不够明确、体内生物利用度低，使其在
临床上运用还不够广泛。近年来，五环三萜皂苷体内药动学
研究已日趋活跃，了解药物体内代谢后结构的变化与疗效和
毒性间的关系，发现并确定产生药理作用的物质基础，掌握
药物代谢规律，为设计更合理的给药途径、给药方法、给药剂
量，以及新药结构和制剂的改良启迪新思路。
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中药提取物防潮制剂技术研究进展
刘 怡，冯 怡”，徐德生
(f-海中医药大学，上海201203)
在中药及其复方药效作用物质基础尚未十分明确的情
况下，中药制剂前处理工艺中要保留什么组分，舍去什么组
分?完全解决这类问题还存在一定的困惑。+中药制剂研究及
制剂工业水平相对落后，存在问题较多，大部分中药制剂是
以中药原药材粉末或提取浸膏为原料制备的常规制剂。如
《中国药典}2005年版一部的成方制剂和单味制剂中，浸膏
(包括半浸膏)制剂和全粉末制剂占了85．16％。中药提取浸
膏是一个多成分的复杂体系，但仍表现出一定的粒径、流动
性、可压性以及黏性、吸湿性等物理特性，其中吸湿性显现得
较为突出，它可能直接影响中药提取物的粒径、流动性、可压
性和黏性等物理特性。吸湿性强的物料会造成制剂成型工艺
极为困难，是长期以来影响中药制剂过程及其质量的一个主
要问题。
1 吸湿性对中药制剂过程及产品的影响
在化学合成药物中，影响药物吸湿性的主要因素是其化
学组成及其结构。含有易形成氢键基团的化合物具有较强的
吸湿性；化合物晶型不同，吸湿性也不同。而中药提取物中由
于富含糖类、树脂、鞣质等极易吸湿的物质，另外一些小分子
生物碱也具有较强的吸湿性，因此，大多数中药提取物因吸
湿而导致具有较强的黏性，形成块状物，给制剂过程带来较
大困难，并且对最终制剂产品质量稳定性有着较大的负面
影响。
I．1 中间体存贮困难：中药提取物溶液经喷雾干燥得到的
粉体，溶解性好，粒度均匀细腻，可不经粉碎过筛而直接用于
后期的制剂成型过程。但在生产实际中，由于喷雾干燥的中
药提取物粉体吸湿性非常强，在存贮过程中易吸湿而结块，
严重者整个容器内的粉体成为一个结实的块状物，甚至难以
从容器中取出。因此，喷雾干燥得到的中药浸膏粉在用于后
期的制剂前往往还必须经过粉碎过筛，从而失去了喷雾干燥
粉体溶解性好，无需粉碎的优点。
1．2转运困难：随着药品生产技术装备的发展，固体物料也
可以实现管道转运。但中药提取物粉体吸湿后，黏性增大，聚
结成团，流动性下降，并且易于黏附在容器的器壁上，转运十
分困难，也带来较大的损耗。
1．3制粒困难：中药提取物由于吸湿性强，制粒过程也十分
困难。在湿法搅拌制粒时，必须加入大量的辅料才能使制粒
过程顺利进行。当辅料用量受限时，必须用高体积分数的乙
醇制粒，此时增加了生产成本，而且还带来一定的危险性[1]。
喷雾干燥制备的中药浸膏粉由于吸湿性强，制粒时成粒困
难，颗粒中有条状物产生，粒径分布悬殊，干燥后较硬[2]。挤
出制粒时，由于提取物吸湿，软材紧密聚结，而大量黏附在筛
网上，使得生产过程中需频繁更换筛网，制粒过程损耗大，产
品得率低，并且颗粒中有较多的色深质硬的粒子，溶解性差。
流化床制粒在一定程度上适用于吸湿性强的中药提取物的
制粒，但由于有的中药提取物吸湿性过强，在流化床中沸腾
时与具有一定湿度的空气充分混合而吸湿，相互聚集成团，
使沸腾停止而造成“塌床”。
I．4制丸困难：喷雾干燥制备的中药浸膏粉采用流化床技
术制备微丸时，由于吸湿性强，粉末极易黏附于锅壁或黏连
成团块状，甚至成稀糊状，不能成型[3]。
1．5充填胶囊困难：由于易吸湿，宁泌泰胶囊在填充时经常
出现黏连，造成粒重不稳定，空心胶囊浪费严重，生产不能按
计划进行，严重影响产品质量，物耗、能耗无法控制n]。
1．6压片困难：压片时，由于中药粉体吸湿性强，产生较强
的黏性，极易发生黏冲、拉冲现象。一方面，制得的片剂表面
不光滑，严重者表面会有凹痕；另一方面，对压片机冲模的磨
损较大，严重者压片时发生冲杆与导轨碰撞断裂的现象。此
外，拉冲时下冲的上下运动受阻，颗粒的填充不稳定，使得压
收稿日期：2006—08—12
作者简介：刘恰(1976一)，男，江西南昌人，在读博士研究生，研究方向：中药制剂关键技术。
Tel：(021)51322491E—mail：liuwaher@sohu．com
*通讯作者冯怡Tel：(021)51322493E—mail：fyi@vip．sina．com
万方数据
五环三萜皂苷的药理作用研究进展
作者： 程晓华， 熊玉卿， CHENG Xiao-hua， XIONG Yu-qing
作者单位： 南昌大学医学院临床药理研究所,江西,南昌,330006
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2007,38(5)
被引用次数： 16次
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