全 文 ：·680· 中草芮ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第5期2006年5月
制剂与质量
pH依赖型愈肠宁结肠靶向片的制备及体内外释放评价
杨 明，谢兴亮，马鸿雁，邱雪兰，许润春
(成都中医药大学，四川成都610075)
摘 要：目的制备用于治疗溃疡性结肠炎的pH依赖型愈肠宁结肠靶向片(pH—dependentYucha gningTablet
forcolon—specificdel very，PYTCSD)，并对其体内外释放性能进行评价，探讨制备中药结肠靶向制剂的可行性。方
法 以苦参碱和氧化苦参碱体外释放度为指标，对制剂的包衣处方进行筛选；采用体外释放度测定法考察该制剂
的体外释放性能；采用硫酸钡造影技术对该制剂在人体内的释放性能进行评价。结果 拟订了PYTCSD的制备方
法：将药物制备得片芯后，以质量浓度3．70％(g／mL)丙烯酸树脂Ⅲ(EudragitⅢ)、0．37％(g／mL)邻苯二甲酸二乙
酯(DEP)、0．93％(g／mL)滑石粉的乙醇混悬溶液为包衣液，包衣使片芯增重8％，即得；体外释放度测定结果表明，
在人工胃液2h时溶出液中未检测到苦参碱和氧化苦参碱，在人工小肠液4h时两指标累积溶出率均<10％，而在
人工结肠液1h时苦参碱和氧化苦参碱分别累积溶出86．5％和86．8％；体内释放度试验结果表明，PYTCSD在8
名志愿者体内均能完整到达回盲部或升结肠，并在上述部位崩解释放出药物。结论 制备得pH依赖型愈肠宁结肠
靶向片能达到较好结肠定位释药的目的。
关键词：pH依赖型愈肠宁结肠靶向片；制备方法；体内外释放度评价
中图分类号：R284．2；R286．02文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2006)05—0680—05
PreparationndreleasingevaluationinvivoandinvitroofpH—dependent
YuehangningTabletforcoIon—specificdelivery
YANGMing，XIEing—liang，MAHong—yan，QIUXue—lan，XURun—chun
(ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine，Chengdu610075，China)
Abstract：ObjectiveTopreparethpH—dependentYuchangningTabletforcolon—specificdelivery
(PYTCSD)usedintreatingtheulcerativecolitisandevaluatingthereleasingpropertyinvivoandinvitro．
MethodsThecoatingprescriptionwascreenedbytheinvitrodeliveryofmatrinea doxymatrine．Thein
vitroeleasingpropertyof hepreparationwasexaminedbythemethodofinvitrodelivery．Theinvivo
releasingpropertyof hepreparationwasevaluatedbytheshadowgraphtechniqueofbariumsulfate．
ResultsThepreparationmethodofthePYTCSDwasobtained．Thecoreofthetabletwascoatedbythe
alcoholsolutionmixedwith3．70％(g／mL)EudragitⅢ，0．37％(g／mL)DEP，and0．93％(g／mL)
talcumpower．Theweightofthecorewasincreased8％．Fromtheinvitrodelivery，matrineand
oxymatrinewernotdetectedinthesimulatedgastricfluidafter2 h．Thequantitiesofmatrinea d
oxymatrinewerl ss10％inthesimulatedintestinalfluidafter4 h．Thequantitiesofmatrinea d
oxymatrinewere86．5％and86．8％inthesimulatedcolonfluidafter1h．Onthebasisoftheinvivo
deliverybytreatingeightvolunteers，thePYTCSDcouldcompletelygetotheileocecumorascending
colona disintegrateinthatpart．ConclusionThePYTCSDcanbepreparedanthepreparationis
significantlydeliveredinthespecific．colon．
Keywords：pH—dependentYucha gningTabletforcolon—specificdel very(PYTCSD)；preparation
method；releasingev luationinvivoandinvitro
溃疡性结肠炎(ulcerousc lonitis，UC)又称慢
性非特异性溃疡性结肠炎，是一种原因不明的直肠
和结肠的慢性炎性疾病和溃疡性病变。据报道，近几
年来我国UC的发病率呈持续上升趋势，已引起学
界的广泛重视‘1‘。对于UC的治疗，目前认为传统的
口服及直肠给药都存在一定的不足，而结肠靶向给
药系统能将药物传递到结肠，使药物富集于病变部
位，达到较好的治疗效果‘2|，而多种化学药结肠靶向
收稿日期：2005—07—06
基金项目：国家自然科学基金资助项目(30371780)
作者简介：谢兴亮(1979一)，四川乐山人，药剂学硕士，从事中药新制剂新技术的科研工作。
Tel：(028)87825696Fax：(028)87825595E—mail：xiexingliangl@sina．com
万方数据
中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第5期2006年5月·681·
制剂的应用已充分证实了这一点[3]。与化学药相比，
中药治疗UC具有一定的优势，但制剂的落后、给药
方式的局限在很大程度上影响了疗效的发挥。因此，
开发用于治疗UC的中药结肠靶向制剂，将有利于
进一步发挥中药的优势，提高UC的临床治疗效果。
愈肠宁是以中医治疗UC临床经验为基础，在
现代医药理论的指导下，系统筛选拟定的处方(主要
含黄芪皂苷、多糖、苦参碱、氧化苦参碱)。本实验以
愈肠宁为模型药物，采用目前应用成熟的pH依赖
型结肠靶向释药系统，对中药结肠靶向制剂的研究
做一探讨。
1仪器和材料
1．1 仪器：TDP型单冲压片机(上海市第一制药机
械厂东海分厂)；BY300A型小型包衣机(上海黄海
药检仪器厂)；ZRS一8型智能药物溶出试验仪(天
津大学无线电厂)；岛津高效液相色谱仪(SPD—
lOAvp紫外检测器，CTO一10A册声柱温箱，LC—
lOAtvp双泵，N2000色谱数据工作站)。
1．2 材料：苦参碱原料药(matrine，批号
K030929)，氧化苦参碱原料药(oxymatrine，批号
0030929)，黄芪皂苷提取物(批号031014)，黄芪多
糖提取物(批号030907)均购于西安鸿生生物技术
有限公司；丙烯酸树脂nl(EudragitⅢ，湖州展望药
业化学有限公司)；邻苯二甲酸二乙酯(DEP，成都科
龙化工试剂厂)；枸橼酸三乙酯(TEC，成都科龙化工
试剂厂)；三乙酸甘油酯(TRI，成都科龙化工试剂
厂)；苦参碱对照品(中国药品生物制品检定所，批号
110805—200306)，氧化苦参碱对照品(中国药品生物
制品检定所，批号110780—200306)，医用硫酸钡(南
通制药厂)，磷酸、三乙胺均为分析纯。
2实验方法
2．1 片芯的制备：取黄芪、苦参提取物(含黄芪皂
苷、黄芪多糖、苦参碱、氧化苦参碱)200mg，淀粉
200mg(每片的量)，混合均匀，以70％乙醇为润湿
剂，湿法制粒，60。C干燥，整粒，加入硬脂酸镁混匀，
压片即得。
2．2 包衣液的配制及包衣方法：按包衣处方取
EudragitⅢ加95％乙醇研磨，使分散溶解成均匀胶
体溶液，依次分别加入增塑剂、滑石粉，搅拌混合均
匀，再加95％乙醇使质量浓度为5％，搅拌均匀即
得。将150g药片置倾角为45。、直径约18cm包衣
锅内，调整转速为20～25r／min，鼓入温度为40～50
℃的热风，预热药片，雾化压力60kPa，流速2．0
mL／min。
2．3体外释放度测定方法：取本品，采用《中国药
典))2005年版二附录xC溶出度测定法中第二法，
即桨法测定。转速(150±1)r／min，温度(37±0．5)
℃，释放介质参照《中国药典))2005年版二部附录
xC及XIXD规定，选择人工胃液(0．1mol／L盐酸
溶液)750mL、人工肠液(pH6．8的磷酸盐缓冲液)
1000mL、人工结肠液(pH7．8～8．0的磷酸盐缓冲
液)1000mL。根据食物在人体内的转运时间，将本
品分别于人工胃液2h，人工肠液4h，人工结肠液1
h后取样5mL(同时补加等量的溶出介质)过0．46
弘m微滤膜，得各供试品溶液。在下述色谱条件下测
定溶出介质中苦参碱、氧化苦参碱，计算累积溶出率。
参考文献报道[4]，采用HPLC法进行测定。色
谱条件：ChromasilC18色谱柱(250mm×4．6mm，5
tLm)；流动相为乙腈一pH3．0的磷酸缓冲液(5：
95)，pH3．0的磷酸缓冲液为水一三乙胺一磷酸(500：
1：1)；体积流量1mL／min；柱温40‘C；检测波长
210nm；苦参碱在0．052o～0．4160tLg、氧化苦参碱
在0．1631～1．3048肛g时，进样量与峰面积线性关
系良好。用外标一点法计算溶出介质中苦参碱、氧化
苦参碱，并根据药片中总量，分别计算溶出率。
2．4体内释放度的评价方法
2．4．1pH依赖型硫酸钡靶向片的制备：以医用硫
酸钡代替药物，制备相同包衣的pH依赖型硫酸钡
靶向片。经筛选确定1000片硫酸钡片芯处方为：医
用硫酸钡395g、淀粉45g、羧甲基纤维素钠9g、硬
脂酸镁2g。该pH依赖型硫酸钡靶向片的制备方法
为：按处方取医用硫酸钡、淀粉、羧甲基纤维素钠混
匀，湿法制粒，80℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混
匀，调节每片重为0．45g，压片。取硫酸钡素片，按
pH依赖型愈肠宁结肠靶向片包衣处方及包衣方法
进行包衣，即得pH依赖型医用硫酸钡片。
2．4．2试验方法：选择胃肠功能正常的成年志愿受
试者8人，试验前12h服用3g番泻叶煎液，排空肠
道，空腹服硫酸钡片10片，每隔0．5～1h，在X光
机上观察硫酸钡片在肠道中的位置及释药情况[5]。
3实验结果
3．1包衣处方的筛选
3．1．1pH敏感性材料的选择：目前用于pH依赖
型结肠包衣材料主要为丙烯酸树脂类，国外已上市
药品Claveral，采用EudragitL为包衣材料，当介质
pH值>5．5时，衣层开始溶解，药物释放大多发生
在小肠中远段[6]。Ascol采用EudragitS为包衣材
料，当介质pH值>7．0时，包衣开始溶解，释药部位
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一般在回肠末端或升结肠[7]。因此，采用EudragitS
为包衣材料结肠定位性更优。国内有EudragitⅢ，
其溶解性能与EudragitSlOO相似[8]，易得。因此，选
择国产的EudragitⅢ为包衣材料。
3．1．2增塑剂种类及用量的筛选：(1)增塑剂种类
的筛选：选择3种常用的增塑剂TEC、DEP、TRI进
行对比试验，按表1所列处方取包衣材料，按2．2项
下方法配制包衣液，并进行包衣，使片芯增重5％，
按2．3项下方法测定各包衣片的体外释放度，结果
见表2。结果表明，3种增塑剂的包衣片体外释放存
在较大差异，其中以TRI为增塑剂，药物在小肠液
中泄露最多，而以DEP为增塑剂泄露最少，且3种
增塑剂均未对药物在结肠液中的释放产生不利影
响，拟选择DEP为包衣处方的增塑剂。(2)增塑剂用
量的筛选：拟对DEP的用量进行考察，按表3所列
处方配制包衣液，包衣，使片芯增重5％，测定各包
衣片的体外释放度，结果见表4。结果表明，DEP用
量对包衣片的体外释放影响较大，采用处方4包衣
的药物在小肠液中产生大量泄露，4h后两指标累
积释放度均达到36％左右。而处方5、6包衣的药物
在小肠液中药物泄露较少，且两者相差不大，但在结
肠液中1h后，处方6指标累积释放度小于处方5，
表明增加DEP用量对制剂在结肠中的释放有一定
影响。因此，选择处方5为包衣处方。
表1不同增塑剂包衣处方
Table1 Coatingprescriptionsofvariousplasticizers
表2不同增塑剂对苦参碱和氧化苦参碱体外累积
释放度的影响
Table2 Effectsofvariousplasticizersonrelease
ofmatrinea doxymatrineinvitro
3．2包衣增重的考察：按表3所列5号处方配比取
包衣材料，按2．2项下方法配制包衣液，包衣，使片
芯分别增重5％、8％、12％，按2．3项下方法测定各
包衣片的体外释放度，结果见表5。结果表明，当增
重5％时，包衣片在小肠液4h后，指标成分累积释
放均大于10％，药物泄露较明显；而增重8％时，两
指标在小肠液4h后累积释放度均低于10％，在结
肠液1h后，累积释放度均达87％左右，基本释放完
全；当增重达12％时，药物在小肠液中泄露很少，但
到达结肠后，释放比增重8％的包衣片缓慢，1h后
仅释放约64％。因此，选择使片芯包衣增重8％。
表3不同DEP的用量包衣处方
Table3 CoatingprescriptionsofvariousamountsofDEP
表4 DEP的用量对苦参碱和氯化苦参碱体外累积
释放度的影响
Table4 EffectsofvariousamountsofDEPonrelease
ofmatrinea doxymatrineinvitro
表5包衣增重对苦参碱和氧化苦参碱体外累积
释放度的影响
Table5 Effectsofamountsofcoatingprescriptionon
releaseofmatrinea doxymatrineinvitro
3．3体外释放度的评价：取愈肠宁片芯按拟订的包
衣处方和工艺，制备3批pH依赖型愈肠宁结肠靶
向片，按2．3项所列方法测定各包衣片的释放度，以
进一步评价该制剂制备工艺的可行性，试验结果见
表6。结果表明，3批样品的释放性能均达到结肠定
位释放的要求，且释放性能基本稳定，筛选确定的该
制剂制备工艺合理可行。
表6 3组愈肠宁结肠靶向片中苦参碱和氧化苦参碱累积
释放度测定结果
Table6 Releaseresultsofmatrinea doxymatrine
／nvitrofromthreegroupsofPYTCSD
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3．4体内释放性能的评价：取按2．4．1项下方法制
备的pH依赖型硫酸钡靶向片，按2．4．2项下方法
进行体内试验，药片在其中一名志愿者体内各部位
的形态见图1～6，试验相关统计结果见表7。
表7 pH依赖型愈肠宁结肠靶向片体内释放结果
Table7 ReleaseresultsofPYTCSDinvivo
从图1～6可以看出，该结肠靶向片在胃和小肠
内片形未见明显变化，能将药物较完全地传递到结
肠部位，在进入结肠2h后，药片明显变小，且片形
已不规则，表明已释放出大部分药物，达到了结肠定
位给药的目的。
从表7可以看出，该结肠靶向片在各受试者的
胃排空时间为0．5～3．0h，存在较大的个体差异，小
肠转运时间大多集中在3．0～4．0h较为恒定，药物
的释药部位不受胃肠道转运时间差异的影响，大都集
中在回盲部崩解释药，有一例达到升结肠后开始释
图1 药片在回肠近端的形态照片
Fig．1PhotographofBaS04tabletinnearpartofileum
图2药片在回肠中端的形态照片
Fig．2PhotographofBaS04tablet
inmiddlepartofileum
图3药片在回肠和盲肠间的形态照片
Fig·3PhotographofBaSO．tabletinpart
betweenileumandcecum
圈4部分药片进入升结肠的形态照片
Fig．4PhotographofpartofBaSO．tablet
inascendingcolon
图5全部药片进入升结肠的形态照片
Fig．5PhotographofallBaSO．tablet
inascendingcolon
图6药片在升结肠约2h后崩解的形态照片
Fig·6PhotographofBaS04tabletdisintegrating
inascendingcolonafter2h
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药。可见，在正常人体内，设计筛选的pH依赖型包衣
能将药物传递到回盲部或结肠，并在一定的时间内释
放出药物，达到较好的结肠靶向给药的目的。
4讨论
4．1 成型方法的选择：口服结肠靶向制剂成型方法
较多，化学药已发展了片剂包衣、制备骨架片、微丸
包衣以及制备成前体药物等多种技术[9]。而对于中
药口服结肠靶向制剂的研究，目前还处于探索阶段。
在愈肠宁结肠靶向制剂的研究中，针对该处方剂量
较大，为多成分组合物，且药物为亲水性成分，黏性
大等实际情况，借鉴化学药现有的制剂技术，选择了
将药物制备成片剂，再进行包衣的方法。该技术在生
产上应用多年，具有简单、成熟、无须特殊设备等优
点，便于生产。
4．2增塑剂的应用：增塑剂在包衣的过程中，能降
低包衣材料玻璃化温度，使包衣材料在制剂表面均
匀分散，彼此紧密连接，以形成致密连续的均匀衣
膜，且衣膜的韧性增加，更加牢固，从而保证制剂释
放性能的稳定。
但不同的增塑剂对不同包衣材料的影响不同，
增塑剂自身的溶解性能，均相应地影响包衣制剂的
释放性能‘10]。因此，本实验对该制剂包衣处方中增
塑剂的种类及用量进行了筛选，结果表明两因素对
该制剂的释放产生了较大影响，并最终选定了该包
衣的增塑剂种类及用量：包衣处方量7．4％的DEP。
4．3关于体外释放度的评价：目前，缓控释制剂的
体外溶出度测定法主要采用转篮法和桨法。本实验
中发现该制剂药物黏性较大，采用转篮法进行测定
时，易堵塞网孔，导致测定结果的不准确，因此选择
了桨法进行测定，结果表明，采用此方法对该制剂体
外释放度进行测定，所得结果准确、稳定、可靠。
4．4关于体内释放度的评价：在采用硫酸钡造影技
术进行制剂体内释放度评价时，采用硫酸钡靶向片
代替愈肠宁靶向片进行体内释放度试验。由于愈肠
宁药物与硫酸钡溶解性存在较大差异，可能会导致
两者的靶向制剂在体内释放情况不尽一致。为尽量
减少二者的差异，本试验在制备硫酸钡片时，在处方
中加入了约10％的淀粉，并调节其他相关参数，使
制备的硫酸钡片崩解时间控制在25rain左右，保证
与愈肠宁片芯的释放性能一致。同时考虑到pH依
赖型结肠靶向制剂的释药原理是通过衣膜在特定
pH环境的介质中溶解而释放出药物，因而药物性
质对制剂释放性能影响相对较小。基于以上两点，认
为本试验所得结果是较为可靠的。
致谢：郫县中西医结合医院放射科各位老师在
体内评价试验方面提供了大力支持
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pH依赖型愈肠宁结肠靶向片的制备及体内外释放评价
作者： 杨明， 谢兴亮， 马鸿雁， 邱雪兰， 许润春， YANG Ming， XIE Xing-liang， MA Hong-
yan， QIU Xue-lan， XU Run-chun
作者单位： 成都中医药大学,四川,成都,610075
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2006,37(5)
被引用次数： 13次
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