全 文 ：中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第12期2005年12月
青心酮抑制脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞凋亡的机制探讨
李 钢1，吴 萍”张代娟2，叶笃筠2，李锋3
(1．华中科技大学同济医学院附属梨园医院外科，湖北武汉430070；2．华中科技大学同济医学院病理生理学系
湖北武汉430030；3．华中科技大学同济医学院附属同济医院，湖北武汉430030)
摘要：目的 阐明青心酮对脂多糖(LPS)诱导的巨噬细胞凋亡抑制作用的可能机制。方法采用LPS刺激小鼠
RAW264．7巨噬细胞株为炎症模型．采用RT—PCR检测血红素氧合酶1(HO一1)mRNA，血红蛋白结合法测定一
氧化碳(co)的相对水平，流式细胞仪结合细胞形态学检测观察细胞凋亡。结果1×105 mol／l。青心酮作用24
h，在增加细胞HO一1tuRNA及CO水平的同时．可使LPS诱导的巨噬细胞凋亡率显著下降(P
0．01)。结论青心酮可抑制LPS所致的小鼠RAW2647巨噬细胞的凋亡，此作用部分由Ho一1／CO系统所介导。
美键词：青心酮；细胞凋亡}巨噬细胞{血红素氧合酶一1
中图分类号：R285．5 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2005)12—1835—04
Mechanismof nhibitionof3，4一dihydroxyacetophenoneonLPS—induc dapoptosis
ofRAW264．7macrophagejnmic
LIGan91，WUPin92，ZHANGDai—juan2，YEDu—yun2，LIFen93
(1．DepartmentofSurgery，AffiliatedL yuanHospitalofTongjiMedicalCo lege．HuazhongScienceandTechnology
University，Wuhan430070，China{2．DepartmentofPathophyslology，TongjiMedicalC lege·Huazhong
ScienceandTechnologyUniversity，Wuhan430030，China；3．AffiliatedTongjiHospitalofTongji
MedicalCo legeHuazhongScienceandTechnologyUniversity·Wuhan430030，China)
Abstract：ObjectiveToinvestigatethepotentialmechanismOfinhibitionof3，4-dihydroxyace—
tophenone(DHAP)ontheLPS—inducedapoptosisofRAW264．7macrophage．MethodsRAW264．7
macrophagelineinmicewasinducedbyLPStosetuptheinflammatorymodel．Hemeoxygenase1(HO一
1)mRNAwasmeasuredbvRT—PCR．Therelativeconcentrationofcarbonmonoxide(C0)wasdetected
inhemoglobinbindingtest．Apoptosiswastudiedbyflowcytometricassaywithcytomorphology．Results
Treatedwith1×10
5 mol／LDHAPfor24h，LPS—inducedmacrophageapoptosiswasdecreased(P<
0．01)，whilethe velofH0—1mRNAandCOincellswasincreasing．WhenC0wasliminatedwith
bovinehemoglobin，thehibitoryrateofDHAPonLPS—inducedapoptosiswasdecreasedfrom(63．2士
3．8)％tO(45．1±5．3)％toshow hesignificanteffect(P<0．01)．ConclusionDHAPo ldinhibitLPS—
inducedapoptosisfRAW264．7macrophageinmice．ThiseffectispartlymediatedbyHO—l／COsystem．
Keywords：3，4dihydroxyacetophenone(DHAP)；apoptosis；macrophage；hemeoxygenase—l(H()1)
青心酮，又名3，4一二羟基苯乙酮(3，4-dihy—
droxyacetophenone，DHAP)，是从秃毛冬青Ilex
pubescensHook．etArn．var．gtaberChang叶中提
取的有效成分口’2]。将青心酮用于妊娠高血压综合征
和胎儿宫内发育迟缓等疾患的治疗，临床已取得满
意疗效口]。青心酮调节血栓烷A2(TxA：)与前列腺
素I。(PGI。)的平衡，进而舒张血管、抑制血小板的
聚集曾视为其活血化瘀作用的重要机制之一n]。本
课题组最近证实青心酮能明显抑制经脂多糖
(LPS)活化的小鼠巨噬细胞的凋亡口]。基于近期发
现血红素氧合酶一1(HO一1)及一氧化碳(CO)能抑
制细胞凋亡口]，本研究以小鼠RAW264．7巨噬细胞
株为观察对象，研究青心酮抗细胞凋亡作用是否与
其调控HO一1／CO系统有关。
1材料与方法
1．1药品与试剂：青心酮(质量分数>99．8％)，北
京制药三厂产品。RT—PCR相关试剂(GibcoBrl)，
LPS、碘化丙啶(PI)、Hoechst33258染色试剂盒、
鉴萎岳留：眢菜莒蒹篝学基金资助项目(。。。。。。。。)
作者简介：李钢(1973)，男，湖北武汉人，在职研究生，主治医生，研究方向为骨损伤及骨感染
。通讯作≯1羹02萍7)6，22扎317。5。0。，，％舞巍磐。罂潞?怒％；嚣盎。。⋯。
万方数据
·1836· 中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第12期2005年12月
RNase(美国Sigma)，牛血红蛋白(凌飞科技公
司)，其他试剂均为国产分析纯。
1．2细胞培养及分组：小鼠RAw264．7巨噬细胞
株购自中国科学院上海细胞生物学研究所。以
DMEM完全培养基(含10％FBS、100U／mL青霉
素、100pg／mL链霉素)在37℃、5％CO。饱和湿度
下培养。细胞分为A组：空白对照；B组，500ng／mL
LPS(经预实验证实该质量浓度为引起细胞凋亡而
不导致坏死的有效质量浓度)作用24h；C组，500
ng／mLLPS及1×10。mol／L青心酮01共同作用
24h；D组，500ng／mLLPS作用6h后，给予10
／*mol／L血红蛋白共同孵育18h；E组，500ng／mL
I．PS及1×10—5mol／L青心酮作用6h后，给予10
#mol／L血红蛋白共同孵育18h。
1．3 RT—PCR检测Ho—lmRNA：按试剂说明，用
Trizol提取细胞(A、B、C组)总RNA，利用紫外分
光光度计定量后，取同量总RNA，进行逆转录。PCR
产物由上海博亚生物工程技术有限公司合成。目的
基因 H0一l上游引物 57一CACCAGCCA—
CACAGCACTAC一3’，下游引物5LCACCCACCC—
CTCAAAAGACA37。内参照13-actin上游引物5，_
GTGGTGGTGAAGcTGTAGCCA3’，下游引物
5’一GAGCACCCTGTGCTGCTCACCCTAGC3’[引。
产物大小分别为460和310bp。每个反应体系为
10×PCR缓冲液2．5ptL，25mmol／LMgCl22”L，5
／』mol／L上游引物1pL，5gmol下游引物1IxL，1u
TaqDNA聚合酶，H。o15弘L，cDNA3pL。扩增条
件：94℃预变性5min，94℃变性1min，56℃退
火1min，72℃延伸1min，最后一次延伸10min；
目的基因扩增32个循环，内参扩增25个循环。扩
增产物用含EB的1．6％琼脂糖凝胶电泳，在紫外
灯下观察照相。经图像分析系统软件(ID软件)处
理，以H0—1与内参口一actin的平均吸光度比值进行
半定量分析。
1．4 CO水平测定：按试剂说明书，采用血红蛋白
结合法测定巨噬细胞株(A、B、C组)中CO，分别
测定420nm和432nm两种波长的吸光度值，按比
尔定率建立综合方程式，计算cO相对水平。
1．5细胞凋亡率测定：收集各组细胞，80％冰乙醇
固定后将细胞数调至1×10s／mL，加入0．33pg／
mLPI及100／*g／mLRNase混合液，室温避光染色
30min。流式细胞仪测定。
1．6细胞形态学观察：按Hoechst33258染色试剂
盒说明，将待观察的细胞制成爬片，经不同条件处理
后弃去培养基，用PBS洗2遍，于室温下用固定液
固定5min，2．5mg／mLHoechst33258染色5
min，洗片后封片，荧光显微镜下观察。
1．7统计分析：实验数据均以7+s表示，用t检验
分析组间差异。
2结果
2．1青心酮对巨噬细胞株HO一1mRNA及CO水
平的影响：由图1可见，空白对照细胞几乎不表达
HO一1mRNA，经500ng／mLLPS刺激后，其表达
明显增加；同时CO的水平亦明显高于空白对照组
(P<0．01)；C组细胞同时加入LPS与1×10。5
mol／L青心酮后，与B组(单用LPS)相比，HO一1
mRNA及cO的水平进一步升高，CO的增高差异
显著(P<0．01)。
辩
薛12
觐
呈 o
A组 B自【 C组
200
150#
王
100童
508
0
与A组比较}一P<0·01与B组比较；。。P
及CO水平的影响(H一8)
Fig．1EffectofDHAPoⅡlevelofHO一1andCO
InRAW264．7maerophageslin “一8)
2．2流式细胞术测定结果：见图2。A组正常细胞
凋亡率为(1．19土0．4)％，500ng／mLLPS刺激后，
B组细胞凋亡率为(15．2士1．5)％，较空白对照组
有显著性增高(P
为(5．6士1．2)％，较单用I。PS组明显降低(P<
0．01)，青心酮对凋亡的抑制率为(63．2土3．8)％。
加入CO的清除剂血红蛋白，LPS诱导凋亡的作用
则被进一步增强，D组细胞凋亡率为(18．5土
1．8)％，与B组比较有显著增高(P<0．05)，相反，
在LPS与青心酮共同作用的E组，加入血红蛋白
后，青心酮对凋亡的抑制作用则被减弱，细胞凋亡率
为(10．2士1．5)％，与c组比较有显著增高(尸<
0．01)，此时青心酮对凋亡的抑制率为(45．1±
5．3)％，与未加血红蛋白前的抑制率相比显著降低
(P<0．01)。
2．3细胞形态学分析结果：A组巨噬细胞荧光染色
后，核黄绿色，呈均匀弥散状；其余各组均可见凋亡
万方数据
中草药ChiaeseTraditionalandHerbatDrugs第36卷第12期2005年12月· 837·
25
20
薹15
褂
星10
5
0
A组 B组 C卦i D组 E鲥
与A组比较：一P<0．oI与／3组比较：4尸
—P<0．01groupA△P<0．05△△P<0．01口5groupB
‘▲P<0．01口5groupC
图2青心酮对RAW264．7巨噬细胞株凋亡率
的影聃“±，，月一5)
Fig2 EffectsofDHAPonapoptosisrateofRAW264．7
macrophageline(；土s，H一5)
的巨噬细胞，表现为核浓缩、靠边、核碎裂及凋亡小
体的形成。随机选取视野计数300个细胞，各组凋
亡细胞数所占比率分别是A组(2．16土0．6)％，B
组(17．9士1．8)％，C组(7．7土1．3)％，D组(20．5土
0．9)％，E组(11．2土1．1)％。C组与单用LPS的B
组相比有显著降低(P
巨噬细胞在炎症的启动过程中起着非常关键的
作用，它通过激活机体的免疫系统，释放细胞因子、
具有生物活性的脂类介质及活性氧等参与炎症反
应o]。目前，抗炎的主要策略仍以抑制炎症的启动和
促炎因子生成为主“⋯。但临床和实验室的大量相关
资料提示：有效调动机体自身抗炎力量，促进炎症的
消退不失为一种有效抗炎手段。如适度地促进炎性
细胞的凋亡可加速急性炎症的缓解口“”]。反之，细
胞凋亡反应的不足则可导致急性炎症向慢性炎症的
转化o⋯。抗炎药物特别是抗炎中药是否通过调节细
胞凋亡进而发挥其抗炎作用尚无文献报道。
本实验发现，经LPS活化的巨噬细胞，细胞凋
亡增加的同时，HO一1和CO水平明显高于空白对
照组；在LPS活化的细胞中加入青心酮后，HO一1
和CO的水平进一步增加，而细胞凋亡率反而明显
降低；当用牛血红蛋白清除细胞中的cO后，青心酮
对LPS诱导的凋亡的抑制作用则明显减弱。由此可
见，对LPS活化的巨噬细胞，青心酮能抑制其凋亡
的发生，同时增加细胞中HO一1和CO的水平，当
CO被清除后，青心酮抑制凋亡的作用则被部分阻
断。因此，推测青心酮对LPS所致的小鼠巨噬细胞
的凋亡的抑制作用部分由HO一1／co系统所介导，
其确切机制有待深入研究。
HO是催化血红素降解的限速酶，从而生成胆
绿素、游离铁和一氧化碳，以往的研究表明，它们不
仅能清除机体的活性氧；HO一1还能抑制多种促炎
介质的产生，促进多种抗炎介质的表达，并且拮抗一
些炎症介质的细胞毒效应““。近来，越来越多的资
料提示，HO一1／co在调节细胞的增殖与凋亡中亦
起到关键的作用，如Poss等发现HO一1基因缺失的
小鼠身长和体重明显低于对照的野生鼠_”]，而
HO一1的过度表达则会抑制内皮细胞的凋亡o“。
HO一1／C0抑制凋亡的机制目前仍不十分清楚，但
有证据表明这一作用可能与其能清除细胞的活性
氧，增加丝裂原激活的蛋白激酶，抑制促凋亡的蛋白
p53的表达，阻止线粒体释放细胞色素C等因素有
关口j。而笔者还发现青心酮能降低巨噬细胞中肿瘤
坏死因子一n(TNF—a)”]，这似乎提示青心酮增加
I．Ps激活的巨噬细胞HO—l／co的表达，抑制炎症
因子及活性氧的释放，使细胞的炎症过程得以部分
缓解，正是导致细胞凋亡减弱的原因之一。
本研究首次证明了青心酮抑制LPS激活的巨
噬细胞凋亡系由促进HO一1／co表达所致。青心酮
抗炎作用机制的这一新发现不仅为青心酮等抗炎中
药的药理作用机制研究开辟了新途径，同时也为临
床抗炎策略的制定提供了重要线索。
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沙苑子黄酮对CCI。及D一氨基半乳糖致急性肝损伤的保护作用
刘春宇1，顾振纶1，韩蓉1，朱路佳1，周文轩2，郭次仪2
(1．苏州大学医学院药理教研室，苏州中药研究所，江苏苏州215007；2．香港保健协会，香港)
摘要：目的探讨沙苑子黄酮(FAc)对肝损伤的保护作用。方法采用0．1％CCI。(10mL／kg)、D-氨基半乳糖
(DGal，700mg／kg)分别ip造成小鼠急性肝损伤模型．并lg不同剂量的FAC，测定血清谷丙转氨酶(ALT)、谷
草转氨酶(AST)活性，观察肝组织病理改变；用CCIt损伤原代培养大鼠肝细胞，测定细胞培养液ALT、AST活
性，MTT法测定肝细胞增殖活性。结果FAC能显著降低小鼠CCI；和D—Gal损伤原代培养大鼠肝细胞模型ALT
和AST活性(P<0．01)，病理学观察显示．FAC明显减轻肝组织损伤程度(P
关键词：沙苑子；黄酮；CCI。；D一氨基半乳糖；肝损伤
中图分类号：R286．55 文献标识码；A 文章编号：02532670(2005)12183804
ProtectionofflavonoidsfromAstragaluscomplanatusseedonacuteliverinjury
inducedbycarbontetrachlorideandD—galactosamine
LIUChun—vul，GUZhen—lunl，HANRon91，ZHULuIial，ZHOUWen—xuan2，GUOci—yi2
(1-DepartmentofPharmacology，SuzhouInstituteofChineseMeteriaMedica．MedicalCollegeofSuzhouUniversity
Suzhou215007，China；2．TheHongKongAssociationforHealthCare，HongKong，China)
Keywords：theseedofAstragaluscomplanatusR．Br．；flavone；CCl4；D—Gal；hepaticinjury
沙苑子系豆科植物扁茎黄芪AstragalusCOin-
planatusR．Br．exBunge的种子，是补益肝肾的传
统中药，主要含有黄酮类、三萜苷类、有机酸、氨基
酸、多肽、蛋白质、鞣质、甾醇、微量元素等“]。前期实
验结果表明沙苑子醇提取物具有明显的保肝作
用o]，为了进一步研究沙苑子保肝有效成分，本课题
组从醇提取物中分离出黄酮成分，采用CCl。、D一氨
基半乳糖(D—Gal)致小鼠急性肝损伤模型和CCI。
损伤原代培养大鼠肝细胞模型，观察沙苑子黄酮
(FACS)的保肝作用。
1材料
1．1药物：沙苑子黄酮(FACS，含黄酮70％)自
制，临用时用生理盐水溶解。联苯双酯片(江苏鹏鹞
药业有限公司)，临用时碾成细粉加生理盐水制成混
悬液。
1．2试剂：CCI。分析纯(南京化学试剂厂)，以橄榄
油稀释成0．1％溶液；DGal(Sigma公司)，临用前
蒸馏水溶解稀释成70mg／ml。溶液；四甲基偶氯唑
盐(MTT，Amerso分装)；谷丙转氨酶(ALT)、谷
草转氨酶(AST)测定试剂盒(上海科欣生物技术
研究所)。
1．3动物：昆明种小鼠，雄性，SPF级，18～24g；
Wistar大鼠，雄性，250～300g，均由苏州大学实验
动物中心提供。
鉴銎品智：箬落景蓉强会研究项目。：HK。。。。。。。。，
作者简介2裂孝{器器?磊j；毫；哥甏2裂教c授hu毒雪馨躬；蔷慧有n．教corn成分及药理作用研究
万方数据
青心酮抑制脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞凋亡的机制探讨
作者： 李钢， 吴萍， 张代娟， 叶笃筠， 李锋， LI Gang， WU Ping， ZHANG Dai-juan， YE
Du-yun， LI Feng
作者单位： 李钢,LI Gang(华中科技大学同济医学院附属梨园医院,外科,湖北,武汉,430070)， 吴萍,张
代娟,叶笃筠,WU Ping,ZHANG Dai-juan,YE Du-yun(华中科技大学同济医学院,病理生理学系
,湖北,武汉,430030)， 李锋,LI Feng(华中科技大学同济医学院附属同济医院,湖北,武汉
,430030)
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2005,36(12)
被引用次数： 1次
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本文链接：http://d.wanfangdata.com.cn/Periodical_zcy200512031.aspx