全 文 ：·综述·
抗癌及抗艾滋病天然药物在美国的研发现状
吴久鸿 ,李国雄

(美国北卡罗来纳大学药学院 天然产物实验室 , Chapel Hill, N C 27599)
摘　要: 简要叙述了美国抗癌及抗艾滋病天然药物研究发展现状。特别介绍了活性海洋天然产物的最新研究进展 ,
列出了目前已进入临床试验阶段的海洋活性物质的化学结构 ,介绍了美国国家癌症研究院 ( NCI)选中并支持进行
临床前研究的部分活性海洋天然产物。简要介绍了北卡罗来纳大学药学院天然产物实验室在抗艾滋病活性天然产
物研究领域的贡献。亦论及了新技术 、新方法在药物研发中的应用及局限性 ,进而阐述了从天然产物研发新药的前
景与重要意义。
关键词: 海洋及植物活性天然产物 ;抗癌 ;抗艾滋病
中图分类号: R979. 1　　　文献标识码: A　　　文章编号: 0253 2670( 2002) 11 1045 05
Recent advances in discovery and development of natural products as anti-cancer
and anti-HIV agents in United States
WU Jiu-hong, Lee Kuo-Hsiung
( Natur al Products Labor ato ry , Schoo l o f Pharmacy, Univ er sity of No rth Caro lina , Chape Hill, N C 27599, U SA)
Key words: marine and plant natural products; anti-cancer; anti-HIV
　　在人类进入 21世纪的今天 ,从天然植物和海洋生物中
寻找和开发新药已越来越受到世人瞩目。各种植物药品及保
健品已被各国民众所接受 ,期盼用以改善生活质量、预防疾
病、治疗慢性病和老年病以及西医目前尚束手无策的疑难重
症。 特别是在抗癌与抗艾滋病药物的研究领域 ,来自天然产
物的新药开发研究更显示其蓬勃发展的生机及诱人前景。
1　美国抗癌及抗艾滋病天然药物研究发展的现状
　　在美国 ,对天然药物包括中草药、海洋生物活性物质、各
国民间及传统药物的研究 ,其主要目的在于寻找并开发新
药。目前在全美几所主要大学的一些实验室 ,公、私立的研究
所和大制药公司的研发部门对天然药物的研究正如火如荼
地进行。 由于是侧重于新药的开发 ,其基本研究途径是通过
适当的筛选模型 ,以分离其活性成分并合成此类活性先导物
质的系列类似物和衍生物。 通过进一步的活性筛选、机制研
究与毒性试验 ,确定可开发利用的高效低毒的可供临床试验
用的药品。
1. 1　活性天然药物研究方法的主要步骤:首先 ,以生物活性
或作用机制做导向的活性化合物的分离与结构鉴定 ;其次 ,
在合理药物设计基础上的结构修饰与改造及系列衍生物和
类似物的合成制备 ;第三 ,作用机制的研究 ,以找出药物的作
用靶点 ,再利用此生物靶点进行新化合物的设计、修饰、合成
及药效评估以指导新药的研发。
1. 2　植物抗癌新药的开发现状:在这一研究领域 ,美国的天
然药物研究较侧重于抗癌与抗艾滋病药物的研究与开发。到
目前为止 ,美国已批准可用于临床的植物抗癌药及其类似物
共有 9个。 它们是: vinbla stine(长春碱 , velban) , v incristine
(长春新碱 , o ncovin ) , navelbine (新霉酰胺 , v ino relbine) ,
etoposide( V P-16) , teniposide ( VM-26) , tax ol(紫杉醇 , pa-
clitax el ) , ta xo ter e ( docetax el ) , to po tecan ( hycamptin ) ,
irino tecan ( camptosar ) [1～ 3]。 虽然《中华人民共和国药典》收
载植物药很多 ,但到目前为止还没有一种该药典中所载的植
物药获得美国 FDA的认定。
美国北卡罗来纳大学药学院天然产物实验室多年从事
植物抗癌成分的研究 ,发现了许多新抗癌活性成分及其衍生
或类似物。其中一种源于鬼臼毒素 ( podophylloto xin)而研发
的 GL331目前已进入人体Ⅱ期临床试验中 [4, 5]。 GL331与 e-
toposide ( V P-16)均为拓扑异构酶Ⅱ ( DN A topo isomerase
Ⅱ )的抑制剂。 但 GL331的体内外活性均比后者强 ,且能克
服 V P-16肿瘤细胞株的耐药性问题。而且合成步骤少 ,易于
工业化生产 ,是一个极具抗癌潜力的化疗候选药物。
1. 3　从海洋天然产物中开发抗癌新药的前景: 在海洋天然
药物研究方面 ,美国起步很早 ,在过去的 30多年中 ,从海洋
微生物 [细菌 ( ba cteria )、真菌 ( fungi)、微藻 ( micr oalga e) ]、海
藻 ( seaw eeds )、海绵 ( sponges, po rifera )、软珊瑚虫 ( so ft
co rals )、后鳃目软体动物 ( opisthobranch mollusks)、苔藓虫
( bry ozoans)、棘皮类动物 ( echinoderms)、海鞘类 ( ascidians)
·1045·中草药　 Chinese Traditiona l and He rbal Drug s　 2002年第 33卷第 11期
收稿日期: 2001-12-06作者简介:吴久鸿 ,女 ,博士 ,中国人民解放军第 306医院药剂科主任 (副主任药师 )。 2000年 9月— 2002年 9月美国北卡罗来纳大学药学院博士后客座副教授 ,现为中药学会高级会员 ,美国生药学会会员 ,从事天然产物植物及海洋生物活性物质的抗癌与抗艾滋病毒研究 ,主持多项自然科学基金及军队科研基金 ,在“ Tet rah edron Let ters”等国际国内重要学术期刊发表论文 30余篇。
等海洋动植物中分离出大量化学结构新奇的活性成分 ,约有
10 000种之多 [6]。其中已申报活性化合物专利者已有 300多
项。 虽然到目前为止 ,尚未有一个来自海洋的生物活性化合
物成功地发展成为可应用于临床的抗癌新药 ,但已进入临床
Ⅰ 、Ⅱ 、Ⅲ期试验的活性化合物却有 10余个 (表 1)。因此 ,相
信不久的将来会有来自海洋的药物造福于人类。与此同时 ,被
NCI选中并支持进行临床前研究的海洋产物亦不少 (表 2)。
1. 4　抗艾滋病药物的开发: 在抗艾滋病的药物研究方面 ,
表 1　进入临床试验阶段的活性海洋天然产物及其类似物
基　　　　源　　　　　　 化合 物　　　　　 疾　　病　　　　　 临床试验 (期 )
多孔动物类 ( Pori fera)
　群海绵科海绵 A gelas mauri tianus K N R 7000( 1) [7] 癌症 Ⅰ
　矶海绵科海绵 Petrosia contignata IPL-567( 2) [8 ] 炎症 Ⅰ
腔肠动物类 ( Coelen terata)
　 Pseudoptero gorgia el isabeth ae methopterosin( 3) [9] 炎症 /创伤 Ⅰ
纽形动物类 ( Nem ertea)
　两孔纽虫 Amph iporus lact if loreus GTS-21( 4) [10] 早老性痴呆 /精神分裂症 Ⅰ
软体动物类 ( Mollusca)
　耳状截尾海兔 Dolabel la auricularia d olas tat ion 10( 5) [11 ] 癌症 Ⅱ
　耳状截尾海兔 D. aur icularia LU-103793( 6) [12 ] 癌症 Ⅰ
　幻节螺 Conus m agnus ziconit ide ( 7) [13] 疼痛 Ⅲ
　 Elysia rubefscens k ahalaide F( 8) [14] 癌症 Ⅰ
苔藓虫类 ( Bryozoa)
　总合草苔虫 Bugula ner itina bryostation 1( 9) [15] 癌症 Ⅱ
尾索动物类 ( Uroch ordata)
　 Trididemmum sol idum did emnin B( 10) [16] 癌症 (毒性大 ) Ⅱ
　 Apl id iun albicans d ehyd rodid emnin B( 11) [17] 癌症 Ⅱ
　 Ecteinascid ia turbinate ecteinas cidin 743( 12) [18] 癌症 Ⅱ
脊索动物类 ( Chordata)
　白斑角鲨 Squalus acanthias squalamine ( 13) [19] 癌症 Ⅰ
海绵类 ( Spong e)
　碧玉海绵 Jasp is sp . bengamide ( 14) [20] 癌症 Ⅰ
　　 表 2　美国国家癌症研究院选中并支持进行临床前研究的部分海洋活性天然产物
基　　　　源　　　　　　 化　合　物　　　　　　 分　　布　　　　
海绵类 ( Sponge)
　软海绵 Hal ichondria okadai halich ondrin B( 15) 日本海
　扁矛海绵 Lissodendoryx sp. isoh omoh alichond rin B( 16) 新西兰
　圆皮海绵 Discod ermia d issoluta discodermolide ( 17) 加勒比海
　碧玉海绵 Jasp is sp . jasplakinolide ( 18) 西太平洋
　格形海绵 Hyat tel la sp . laulimalide ( 19) 太平洋
Fasciospongia rimosa
　 Cymbastel la sp. hemiasterlins A& B ( 20) 巴布亚新几内亚
　蜂海绵 Hal iclona sp . salicylihalamid A( 21) 澳大利亚西部海域
放射菌类 ( Act inomycete)
　小单孢囊菌 Micromonospora mar ina thinocoraline ( 22) 莫桑比克海峡
蓝藻类植物 ( Cyanoph yte)
　巨大鞘丝藻 Lyngbya majuscula curacin A ( 23) Cu racao
软珊瑚虫类 ( Sof t t Coral)
　 Eleutherobia eleu th erobin ( 24) 澳大利亚西部海域
　 Sarcodyction roseum sarcodictyin A ( 25) 地中海
Tunicate
　颗粒二段海鞘 Didemnum granulatum isog ranulatimid e ( 26) 大西洋
海兔 ( Sean Hare)
　云斑海兔 Aplysia ku rod ai aplyronine A( 27) 日本海
　　　该数据为美国国家癌症研究院 David Newman博士提供。
到目前为止已有 14个化合物被 FDA正式批准为抗艾滋病
毒 ( HIV )感染的治疗药物 [21～ 25]。 包括 6个核苷逆转录酶抑
制剂 ( NRTIs): zidovudine ( AZT ) , didanosine ( ddI ) , za l-
citabine ( ddC) , stavudine ( d4T ) , lamivudine ( 3 TC)和 aba-
cav ir ( ABC) ; 3个非核苷逆转录酶抑制剂 ( NN RTIs): nevi-
rapine, delavirdine, efavirenz;与 5个艾滋病毒蛋白酶抑制
剂 ( PIs): saquinavir , rito nav ir, indinav ir, nelfinavir及 am-
prenavir。 此 3类抗 HIV药物均为化学合成物质 ,对于艾滋
病的治疗仍会产生强烈的毒副作用及耐药性 ,无法治愈该
病。因此 ,继续寻求较为理想的药物 ,特别是与此 3类药具有
不同作用机制的新药仍为现阶段热门的研发目标。天然产物
常含有与此 3类药物迥然不同的结构式 ,因此 , 应是今后开
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发新抗艾滋病毒新药的最佳来源与研发重点。
北卡罗来纳大学药学院天然产物实验室在抗艾滋病药
物的研究方面 ,采用抑制 HIV生长的组织培养方法以筛选
治疗 AIDS的新先导化合物。对所发现的先导化合物再进行
其结构的改造以开发更有效、毒性更低的候选药物。 最成功
的有两个系列: 一是将从台湾棒花赤楠 Sy zigium clavif lo-
rum所分得的 betulinic a cid,加以结构改造成三萜类衍生物
DSB( 28)和 DSD( 29) ;另一是由北美前胡 Lomatium suksdor-
f ii或山独活 Angelica morii中分出的 suksdo rfin,加以改造
的 coumarin衍生物 DCK( 30)及 4-me th yl DCK( 31)。这些化
合物均具有极强的抑制 HIV复制的活性 ,其程度远超过抗
AIDS的首选药物 AZT(表 3)。此类化合物 ( 28～ 31)预定于
一年内在美国进行Ⅰ 期的抗艾滋病临床试验 [21～ 23 ]。
表 3　 DSB, DSD ,DCK, 4-Me DCK,AZT的抗艾滋病毒活性
化合物 IC50 (μmol /L) EC50 (μmol /L) 治疗指数
DSB( 28) 　 7. 0 < 0. 000 35 　 > 2× 104
DSD( 29) 4. 9 < 0. 000 35 > 1. 4× 104
DCK( 30) 55 0. 000 4 1. 367× 105
4-Me DCK( 31) 160 0. 000 000 16 > 1× 109
AZT 0. 15 1. 25× 104
2　研发新药的新技术
　　随着近代科技的蓬勃发展 ,新药的开发除了上述的传统
研发方法外 ,近年来出现了 3种新技术 [28]: ( 1)利用组合化
学 ( Combina to rial Chemistr y )方法合成具有分子多样性的化
合物库 ( Compound Libra ry ); ( 2)建立以生物靶分子为模型
的筛选系统 ,用机器人进行高通量的快速筛选 ( High
Throughout Scr eening ) ; ( 3)针对靶分子用计算机进行药物
辅助设计 ( Computer Aided Drug Design)。 然而组合化学也
有其一定的局限性 ,即其“化合物库”往往是已知结构先导化
合物的结构修饰物和衍生物 ,因此从这些“化合物库”中只能
优化出相同结构类型的化合物而不能发现新的结构类型。因
此 ,要发现新的活性结构类型必须通过天然产物的活性成分
研究。这也正是近年来世界各地科学家们对研究天然产物包
括陆地与海洋生物活性物质趋之若鹜的征结所在。
　　从单一的天然产物中寻找、开发新颖、有效、安全且高品
质的新药已屡见不鲜。 从使用多种天然产物的复方 ,如从中
药中开发新药 ,除了遵循上述研发西药的途径外 ,尚可从中
药中抽取含活性成分的有效部位或将中药古方和有效验方
通过严格的品质管制与毒性测试及临床再评估以开发成优
·1047·中草药　 Chinese Traditiona l and He rbal Drug s　 2002年第 33卷第 11期
图 1　用于开发抗癌、抗艾滋病的天然化合物的结构
·1048· 中草药　 Chinese Traditiona l and He rbal Drug s　 2002年第 33卷第 11期
良的现代复方制剂 [24～ 27]。
3　结语
　　天然产物包括中药除了在中国及亚洲国家普遍使用外 ,
近年来亦风行于欧美 ,每年中药及天然产物交易额可达百亿
至数百亿美元 ,且以年 20%的增长率逐年递增。因此包括欧
美在内 ,每个国家都非常重视该领域的研究 ,并期望能在该
领域取得领先的地位。
致谢: 特别感谢 NCI(美国国家癌症研究院 )天然产物部
David J. New man博士所提供经由 NCI资助的海洋生物活
性物质研究成果的最新信息。 同时 ,特别感谢本室白木宏明
博士对该文中化学结构式的校对及上海第二军医大学海洋
药物研究中心易杨华教授对海洋生物名称翻译的校对。该文
亦为 N IH CA 17625及 AI 33066研究基金的部分资助。
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