全 文 ：秋水仙碱的研究进展△
云南大学化学系 (昆明 6 5 0 0 9 1) 何红平 . 刘复初 ‘ ’
摘 要 概述了有关秋水仙碱及 其衍生物的植物来源 、提取 、构效关系和在医药上 的应 用 。
关键词 秋水仙碱 植物资 源 抗癌 构效关系
秋 水仙碱 (e o le h ie in e , l )从 欧洲的百合
科植物秋水仙 Co lc hi cu m a ut u m n al 君 L . 的球
茎 中分离 出 , 是一种罩酚酮类生物碱 〔工〕。 也可
从多种植物 中提取 , 广泛用于治疗痛风 。临床
用于治疗某些癌症 , 由于其特殊的结构 和强
抗癌活性 , 一直受到人们的关注 〔2〕。
1 植物资源
据报道 , 许多百合科秋水仙属植物 中都
含有秋水仙碱 。此外 , 还发现百合科其它属植
物 , 如安 圭拉 氏兰属 A u g u illa r ia (= W u rm -
b e a )
、嘉兰属 G lo ri o sa 和益辟坚属 IP hig e n ia
等也含有秋水仙碱类生物碱 。 表 1 为秋水仙
碱的植物资源及其含量 。
表 1 秋水仙碱的植物资源及其含 ,
参考献文植 物 名 部位 含量(% )
秋水仙属肠Ic h ic u m a u t“m : a le 球茎
花
C
.
c ilic ic
u舰
0
.
80 5~ 0
.
8 16
0 05 3
0
.
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0
.
1
0
.
01 2
0
.
19 6
0
.
32 7
0
.
19
0
.
18
茎上下子球地花种叶
种子
种于
2 提取方法
根据秋水仙碱及其类似物的性质 , 一般
用乙醇 〔167 、 甲醇 〔l0j 和苯 〔5〕作为溶剂提取 。 也
有少数文献用水 、氯仿 、乙酸乙醋等作溶剂 。
现以用 乙醇为溶剂为例来说 明其工艺流
程 : 云南丽江 山慈菇球茎粉末经 80 肠一 90 %
乙醇回流提取〔16) , 浓缩 , 浸膏用适量水提取 ,
过滤 。 水液用 2 %H Z SO ; 调 pH 约为 2 , 氯仿
萃取 , 5 %N a O H 溶 液洗 涤 , N a Z SO ‘ 干燥 , 浓
缩 , 得胶状物 。 经 E tO A 。 、C H C1 3 结晶得秋水
仙碱 , m p 1 4 8 ℃一 1 5 2 ℃ 。
从秋水仙种子中提取秋水仙碱的最好方
法是用苯提取 。 分别在索氏提取器 中用苯 、
E tO A e
、
E tO H
、
CH
3
O H 提取秋水仙碱 , 收率
分别为 0 . 3 3 % 、 0 . 1 2写、 0 . 2 0 % 、 0 . 1 3% 〔, ”〕。
3 构效关系和应用研究
秋水仙碱对细胞有丝分裂有明显的抑制
作用 , 能抑制癌细胞的增长 。临床用以治疗癌
症 , 特别对乳腺癌有一定疗效 , 对皮肤癌 、 白
血病和何杰金氏病等亦有一定作用 。 对原发
性痛风有特异作用 , 12 h一 2 4 h 内减轻炎症
并迅速止痛 , 临床报道的结果为 : 显效 18 例 ,
有效 2 例 , 无效 1 例〔20j 。 秋水仙碱在用于治
疗 地 中海 家族 热 (Fa r m ilia l M e d ite r r a n e a n
Fev er )
、肝硬化 、儿茶酚胺异常性周期热 、难
治性特发性血小板减少性紫瘫 、白塞综合征
及缓解脊椎盘病变患者的慢性疼痛等方面亦
有一定作用 〔“1〕。
秋 水仙 碱油 膏和 争光 81 (复方秋 水仙
碱 )已应用于临床 , 经证实对乳腺癌和皮肤癌
n曰†1,IQ乙…JJ任
‘匕户俘16o凸O11‘, ..‘1气抽.J.
C
.
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C
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C
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C
.
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C
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C
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C
. 碗s ia n 之
嘉兰属 G IO rios a o t hs ch il d ia n a
G
·
suP erb a
益辟坚属 IP hi群 n ia s te lza t a
1
. 滋n d ia K u n t h e t Be n th
天南星属 A ri sa , a ‘u二 tu o K u n th .安圭拉氏兰属 W u , be a . d es 衬ic ola
w
.
di 诚a
w
.
i”j争a me di a na
w
.
te 刀e lla
全株
球茎
花
鳞茎
0
.
4
0
.
12
0
.
00 3
0
.
05
,花 ~ 0 . 2
块茎
种子
种子 0 . 06
鳞茎
果实 0 . 21
全株 0 . 17
全株 0 . 04
全株 0 . 12
全株 0 . 03
A d d r e s s
:
H e H o n g Pin g
,
D e Pa r t m e n t o f C h e m is t r y
,
Y u n n a n U n iv e r s ity
,
K u n m i丈一g
△ 云南省应 用基础研 究基金项 目 ( 9 6B 06 M )
* ’ * 通讯联系人
·
7 1 2
·
有一定抑制作用 。对乳癌术前给药 , 综合手术
有效率达 75 . 4 % 。 有报道 13 例乳癌 中 n 例
有效 。 另外 , 报道了采用 C P U 方案辅助手术
治疗的临床三期乳腺癌 71 例 (用药组 35 例 ,
对照组 36 例 ) , 所有病人均行根治疗术及术
后给予放疗 。 其 5 年无瘤生存率两组分别为
74
.
2 %及 4 . 4 % (尸< 0 . 01 ) , 表明围手术化
疗可 以改善 l 期乳腺癌的预后效果 〔2j 。
然 而 , 秋 水仙 碱
毒性过大 (l J D S。一 1 . 6
m g / k g 〔
2 3〕)
, 往往产生
一定 的副作用 , 能引
起恶心 、食欲减退 、腹
川N H R 毛
胀 , 严 重者 出现 肠麻 图 1 秋水 仙 碱 及衍 生
痹 和便 泌 以 及 胃 出 物的基本结构
血 。 另外过量的注射也会引起动物死亡 , 这在
一定程度上限制了它的应用 。 因此 , 对其进行
结构修饰 、研究其构效关系 , 寻求高效低毒的
抗癌新药是众多科学工作者研究的目标 , 现已
积累了许多经验 , 其中以下几点是 值得关注
的 : (1) 一般说来 , R 飞~ R : 为甲氧基 , 当其被经
基取代后 (如化合物 8 ) , 毒性虽然降低 , 但活
性或对微管蛋白的束缚也明显降低八 2) 取代
基 R 4 、 R S 对其活性 、毒性影响较大 , 当 R S 为-
N H
: 或 一N C H 3 (如化合物 2 4 ) , 或 R 4 为甲基或
低级烷基时 (如化合物 2 ) , 其毒性 均显著降
低 , 而抗癌活性基本保 留 ; (3 )R S 为 一SCH 、 , R 4
为醋基时 , 毒性降低 、活性仍 高 (如化合物 20
和 2 1 ) ; (4 )R 4 为 一COC F 3 时 , 活性较高 , 但毒
性较大 (如化合物 1 2 ) ; (5 )R 4 为一被保护的
多经基取代的酞基或烷基时其毒性显著降低 ,
活性提高 (如化合物 23 和 2 ) 。 秋水仙碱类化
合物的基本结构见图 1 。 表 2 为秋水仙碱及其
衍生物的结构 、活性 、毒性等有关数据 。
表 2 秋水仙碱及其衍生物的构效关 系
考献245参夕234gnJU\on压/b引03月VbflUI
LDs0呐1.68.‘、了J下1即moCzJ月斗”且口巴n秋水仙碱化合物 R Z R 3
245筋63
862劝910134
O CH 3
O C H 3
O CH 3
O C H 3
O C H 3
O CH 3
O C H 3
O H
O C H 3
O C H 3
O C H 3
O C H 3
O C H 3
O C H 3
O C H 3
O C H 3
O C H 3
O C H 3
O C H 3
OC H 3
OC H 3
O C H 3
OC H
3
OC H 3
OC H 3
OC H 3
OC H 3
OC H 3
OC H 3
( ) H
O CH 3
O CH 3
O CH 3
O H
O CH 3
O C H 3
O CH 3
() C正13
O CH 3
O CH 3
O CH 3
O CH 3
() C H 3
O CH 〕
O CH 3
O C H 3
0 H
O CH 3
O CH 3
O CH 3
O CH 3
O H
() C H
3
O CH s
O CH 3
O C H 3
O CH 3
( ) CH 3
O CH 3
O CH 3
O CH 3
O CH 3
O CH 3
COC H 3
CH s
H
C O C H 3
C O C H 3
H
C O Z E t
C ( ) CH 3
CO CH 3
CO CH 3
C ( ) C
3
H 7
CO CF 3
CO CF 3
CO CH Z
一
O
一
Ph
CO Ph
CO ZPh
CO Ph
CO C 3 H 7
CO CF s
CO Z E t
CO 旦B u
8
3 0
4 0
3 O
2 3 , 2 4
2 3
,
2 4
4 9
.
0
> 2 4 0
1 6
.
6
1 2
.
2
2
.
5
0 5
1 4 3
3 0
.
0
2 7
.
8
)
》
5 0
4 0
2435678910123456789
O CH 3
O CH 3
O CH 3
O CH 3
O CH 3
O CH 3
cH
‘一恻 N CH 3 12 . 8 一 14 . 9co 一谓 ’ N CH 3 3 . 2一4 . 6
2 6 9 2 7
4 1 2 8
,月nq J山O
2 4 O CH 3 O CH a O CH 3 C O CH 3 2 ~ 6 4
《中草药》19 9 8 年第 2 9 卷第 10 期 · 7 1 3 ·
4 重要的秋水仙碱衍生物
4
.
1 秋水仙酞胺 (2 4) : 用秋水仙碱合成了秋
水仙酞胺 。 其对小 鼠 5 1 8 。 , S3 ; . 大鼠瓦克氏癌
瘤 一2 5 6 均有一定抑制作用 , 毒性为秋水仙碱
的 1 / 1 0 一 1 / 2 0 〔川 。 用秋水仙酞胺治疗腺癌
l
、
l 期 8 0 例 , 显效 1 7 . 8 5 % , 有效 7 7 . 5 % ,
无效 5 % 〔3 0〕。
4
.
2 秋水仙胺 (2) : 又名脱欺秋水仙碱 , 它能
选择性地抑制粒细胞 , 多用于治疗慢性骨髓
性 白血病 。对恶性皮肤癌可用油膏外敷 ;对基
底细胞癌 、鲍文氏病 (鳞状细胞原位癌 )有效 。
秋 水仙胺对小 鼠的毒性仅为秋水仙碱的 1/
3 0 ~ i / 4 0
, 其 IJ D S。为 8 8 . 5 m g / k g 〔2 5〕 。
4
.
3 化合物 (2 2) 和 (2 3) : 是 目前所知的秋水
仙碱衍生物中活性较高 、毒性较低的化合物 。
对 鼠白细胞 p 3 8 8 / S 的 IC S。分别为 1 2 · 8 n g , /
m L 一 1 4 . 9 n g / m L 、 3 · 2 n g / m L ~ 4 · 6 n g /
m L
, 对 P 3 ss / A D R 的 IC S。分别为 1 6 . 4 n g / m L
~ 1 9
.
2 n g / m L
.
9
.
2 n g / m L ~ 1 1
,
I n g / m I
J 。
LD
S。分别为 2 6 9 、 4 1 . 0 m g /‘k g 〔2 , , 2 8〕 。这两个化
合物的合成很引人注 目 。
总之 , 秋水仙碱及其衍生物在 医药上有
着较大 的潜在应 用价值 , 还需进一步研究它
们 的构效关系 、作用机理以及毒 、副作用等 。
参 考 文 献
1 CA
,
1 99 1 ; 5
: 5 6 6 5
2 M e d r a n o F J
.
e t a l
,
B io e h e m is t r y
,
19 8 9 ; 2 8 (1 3 )
: 5 5 8 9
3 N ie m a n n E
.
Ph a r m A e t a lle lv
,
19 3 3 ; 8
: 9 2
4 S u t lu p in a r N
, e t a l
.
P la n t a M ed
,
1 9 8 8 ; 5 4 (3 )
:
2 4 3
5 P o d o le s o v B
, e t a l
.
A r h F a r m
,
19 7 0 ; 2 0 (2
一
3 )
: 1 8 3
6 Y u s u q o v M K
, e t a l
·
D o kl A k a d N a u k U z b
,
SS R
, 1 9 6 7 ;
2 4 (3 )
:
2 5
7 U S SR 1 9 64 ; 16 64 5 9
8 N a
s e im e n t o M C
, e t a l
.
R e v P o
r t F a r m
,
1 9 8 4 ; 34 (3
一 4 )
: 9
9 CA
, 1 9 6 6 ; 6 4 : 8 6 4 0 e
10 R a m a g e R
·
T e t r ah ed r o n
,
1 9 7 1 ; 2 7 (7 )
: 1 4 9 9
1 1 B a y to p T
, et a l
·
Pla n t a M e d
,
1 9 8 0 ; 3 8 (3 )
:
2 7 3
1 2 C A
,
1 9 7 9 ; 9 1
:
20 7 4 1 8 5
] 3 C A
,
1 9 9 2 ; 1 1 6 ; 18 0 9 9 0 t
1 4 C h a u d h u r i P K
, e t 又1
.
J N a t P ro d
, 1 9 9 3 ; 5 6 (7 )
: 1 1 74
1 5 Po t e s ilo v a H
, e t a l
.
P la n ta M e d
, 1 9 8 5 ; (1 )
:
7 2
1 6 孙文基 , 等 . 天然药物成分提取分离与制备 . 北 京 : 中
国医 药科技出版社 , 19 94 : 8
1 7 P ra k a sh S
, 刃 t a l
.
N a t A p p l S e i Bu ll
,
19 7 4 ; 2 6 (2 )
:
2 5
1 8 Po t e s ilo v a H
, e t a l
.
Phy t o ehe m is t r y
,
19 8 7 ; 2 6 (4 )
:
10 3 ]
1 9 K o w
s
k i B B
, e t a l
.
B iu l In s t R o slin L e e z n iz y e h
,
1 9 5 8 ;
4 : 1 7 7
2 0 林 康 . 安徽中医学 院学报 , 1 9 9 3 ; 1 2 (3 ) : 24
2 1 倪根珊 . 华西医药 杂志 , 1 9 9 2 ; 7 (2 ) : 1 1 9
2 2 石松魁 , 等 . 肿瘤 防治研究 , 1 9 9 3 ; 2 0 (2 ) : 8 6
2 3 K e r e k e s P
, ‘t a l
.
J M ed C h e m
,
19 8 5 ; 2 8 (9 )
: 1 2 0 4
2 4 M u z a ffa r A
.
o t a l
.
J M e d C h e m
,
1 9 9 0 ; 3 3
: 5 6 7
2 5 R o s n e r M
, e t a l
.
J M e d Ch e m
,
1 9 8 1 ; 2 4 (3 )
:
2 5 7
2 6 B ro s
s
i A
, e t a l
.
J M e d C h e m
,
1 9 8 3 ; 2 6 (1 0 )
: 1 3 6 5
2 7 E P 1 9 94 ; 6 05 0 7 8 A l
2 8 E P 1 9 94 ; 60 7 6 4 7 A I
2 9 南京药学院主编 . 药物化学 . 北京 : 人 民卫生 出版社 ,
1 9 7 8 ; 5 1 3
3 0 雷衍凡 , 等 . 实用癌症 杂志 , 1 9 9 2 ; 7 (1 ) : 2 4
(1 9 9 7
一
] O
一
2 7 收稿)
《中草药 》杂志 1 9 9 8 年第 2 9 卷增刊 (总第 31 0 期 )征订启事
为了扩大学术交流 , 提高新药研究水平 , 经国家科学 技术部 (国科发信字 〔1 9 9 8 〕2 1 7 号 文 )批 准 , 我们编辑
出版了《中草药 》杂志 1 9 9 8 年第 29 卷增刊 (总第 3 10 期 ) 。 本增刊共收载论文 80 篇 , 并 以当今 国际研究的热点
“银 杏叶的开发和 研究 ”为专论重点 , 包括银杏 叶的化学成分 、提取工艺 、质量控制 、药理作 用及临床应 用等 方
面的科研论文 26 篇 , 并特邀 国内从事银杏叶研究的知名专家和 中青 年学科带 头人撰写综述文章 , 充分反映了
国 内 、外 在“银杏叶 的开发和 研究 ”方 面的新成果 、新进展和新动态 。 另外收载反映我国 中药植化 、药理 、分析 、
制剂 、药 材和临床等方面的新理论 、新方法 、 新成 就的科研论文和有关综述文 章 54 篇 。 本增刊选题广泛 , 内容
丰富 , 学 术水 平较高 , 科学性较强 , 集中反 映了我国中草药研究领域近 1~ 2 年的新进展 。
增刊为 16 开本 , 采用激光照排 , 胶版印刷 , 彩色封面 , 160 页 (约 3 0 万字左右 ) , 天津市报 刊增 刊特许准印
证 (9 8) 第 1 2 号 , 本部发行 , 定价 50 元 ; 另加 包装费 、邮费 5 元 , 订阅请向我部索取订单 。
电话 : (0 2 2 )27 47 4 , 1 3 邮政编码 : 30 0 1 93 天津市南开区鞍山西道 30 8 号《中草药 》杂志编辑部
一
7 1 4
.