全 文 ：氮酮对小儿肺炎贴体外透皮吸收的促进作用
天津药物研究院(3 0 0 1 9 3) 孔令俐 ‘ 夏春 英 郑秀辉
摘 要 研究了不同浓度的氮酮对小儿肺炎贴中桅子贰的体外透皮促进作用 ; 以及不同量的丙二
醇对氮酮的协同作用 , 发现 2 %氮酮与 10 %丙二醇联合应用促进作用最强 , 且有统计学意义 。
类键词 氮酮 丙二醇 透皮吸收 渗透促进剂 桅子贰 小儿肺炎贴
氮酮 (a zo ne )是透皮吸收的高效促进剂 ,
它可使低浓度药物大大增强其透皮作用 。 联
合作用透皮促进剂往往 比单独使用效果要
强 , 最常用的是 az o n e 与丙二醇 (PG )等低碳
链二醇合用 , 可以起到协同作用 。
我们通过对小儿肺炎贴的体外透皮试
验 , 系统考察了 a z o n e 与 p G 的加入量 。 小儿
肺炎贴以桅子为君药 , 我们以桅子的主要有
效成分桅子贰为指标 , 用 H P LC 方法测定 ,
用 离体家 兔皮作 为试 验用 皮 , 在 模拟 的
Fra n z 式扩散池中研究了 az o n e / P G 的透皮
促进作用 , 并寻找 出了最佳配比 。
1 材料与方法
1
.
1 仪器与试剂 : 日本岛津 L C 一6A 高效液
相色谱仪 , S PD 一 6 A V 检测器 , C 一R 3A 数据处
理机 , 日本大和 R E 一52 超级恒温水浴 ;Fr an z
扩散池 (自制 ) ;家兔 : 本院动物室提供 ; a zo n -
e : 天津助剂化工厂 ;丙二醇 : 北京化工厂 , 桅
子贰 : 中国药品生物制品检定所 。
1
.
2 供试样 品 : 按氮酮含量 1 % 、 2 % 、 3 % 、
4 %
、
5 %
, 丙二醇均 加 入 10 %配成 小儿肺炎
贴 , 并依次编号 A 、 B 、 C 、 D 、 E ; 另制含氮酮
2 %丙二醇含量分别 0 、 5 % 、 10 % 、 15 % 、 20 %
的小儿肺炎贴并依次编号为 A , 、 B ‘ 、C ‘ 、 D ‘ 、
E
‘ 。
1
.
3 离体兔皮的准备 : 将家兔处死 , 取背部
皮肤 , 剃净兔毛 , 置生理盐水冷藏过夜 , 作为
试验用皮 。
1
,
4 实验装置及方法 : 按图 1 所示的实验装
置 , 将兔皮固定于两端开 口 的玻管一端 (D 一
3 em
、
S = 7
.
0 7 em
Z 、
h =
3 。m ) , 管内加入 3 9 供试品 ,
扩散池 中加入 10 O m 卜蒸馏
水 , 然后置于温度 37 ℃ 士 1 ℃
超级恒温水浴中 , 于 1 、 3 、 6 、 9 、
1 2 h 取样 5 m L , 同时 补充 5
m L 蒸馏水 。 用 H PI 尤 法测定
渗透桅子贰的量 。
1
.
5 H PL C 的分析方法 : 柱
为 w D X C 1 8 (1 0 拜m 4 · 6 m m
又 25 0 m m )反相柱 , 流动相为
图 1 透皮实
验装置
1 一搅拌器 2 一玻
璃管 3 一兔皮
甲醇一水 (35 : 8 2) 的混 合 溶 4 一供试品 5一接
液 , 流速 1 m L / tni n , 检测波长 受液
2 4 0 n m
,
A BS
: 0
.
6 4
,
A T
: O
,进样量 2 0 拼L , 用
外标法定量 。
2 实验结果
2
.
1 对含不 同量的 a zo ne 、 PG 每一水平进
行 3 次实验 , 每次实验取样 5 次 , 不同时间样
品的 累积透过量 Q 及用 Q一厂万回归所得
的回归方程见表 1 、 2 。
2
.
2 在 PG 量一 定的条件下 , 对不 同含量
az o n e 的各水平回归方程 的斜率进行两两间
的多重比较 , t 检验证明 , 含 az o n e l%与其它
4 组间 、含 az o ne Z%与其它 4 组间均有极显
著差异 ( P < 0 . 0 一) , 而含 a 乙o n e 3 % 、 4 % 、 5 %
间差异无统计学意义 , 其中含 az o n e Z%为最
,
A d d
r e s s :
K o n g L in g li
,
T ia n jin In s t it l t e o f p卜a r m c e u t ica l R e 只 , a r c h , T ia刃 ‘n 、 . _ _ 、 _ 、 _ ‘ _ 、 , _ _ . _ _ _孔伶俐 女 , 1 9就年单业于沈阳药科大学 , 学士学位 。 国家医药管理局天津药物研究院中药二室副丰任 :鼻i夕!究鼻』 丰要从事币药新药研究工作. , 王持和参加 ‘云七 · 五国家科技攻关项目, 等 19 项新药开发 , 已获得国家批准的新药证书三项 , 均
已正式投产 , 投放市场 。
.
1 7 0
-
佳浓度 。
表 1 不同 az o ne 累积透过量及回归方程
NO 60 180
桅子贰累积透过量(陀 , m in , , 二 3)
360 540 7 20 回归方程‘
1
Q= 一 1429
.
7+ 332
.
6 t Z
1
Q= 1615
.
0+ 240
.
3 t Z
1
Q= 一 372
.
7+ 164
.
0 t 2
1
Q= 一 377
.
5 + 19 1
.
Ot Z
洲绷8203
, 经相关系数临界值检验 尸< 。. 01
表 2 不同 PG 累积透过量及回归方程
桅子贰累积透过量 (陀 , m in , n 一 3)
NO 60 180 360 540 720 回归方程 ;
A
,
770 3 150 35 2。 5 8。。 63 6o Q一 129 0+ 256 . 6 ,告
B
‘ 。 14 90 3190 5。。0 78 6o Q一 3 56 3· 。+ 392 ·飞‘2
e
, 2920 5440 63 70 7 48 0 75 40 Q = 16 25
.
0+ 240
.
3 r 2
D
,
530 18 60 3020 4 24 0 669o Q一 1716 . 。+ 259 . 6 才合
E
, 520 1760 28 90 3 550 495o Q: 一 : :。生. 7+ : : 7. 。,合
二 经相关系数临界值检验 尸< 0 . 01
2
.
3 在 az o n e 量一定的条件下 , 对不 同含量
PG 各水平回归方程的斜率进行两两间的多
重 比较 , t 检验证 明 , 除 。%与 15 %二组 间 、
10 %与 20 %两 组 间 无统 计 学 意义 (P >
。. 0 1 )外 , 其余组与组间均有极显著差异 ( 尸
< 0
.
01 )
,
10 %与 20 %虽然斜率无统计学意
义 , 但 10 % 回归 方程 的截距为 正 值 , 所 以
1 0 %这个水平优于其它 4 组 , 为 PG 的最佳
浓度 。
2
.
4 综合上述两种试验结果 , az o n e / PG 配
比 2 % : 1。%在小儿肺炎贴这个体系为最佳
配比 , 不仅渗透率最高 , 且渗透速度快 , 其渗
透量及渗透率见表 3 ; 药效学试验表明小儿
肺炎贴的最小有效浓度为 1. 2 5 9 生药 /k g ,
折算成一个 15 k g 的小儿最小有效桅子贰量
为 2 . 81 m g ,相 当于 l h 桅子贰 的透过量 , 药
效学进一步证明我们选择 a zo ne / PG 配比的
正确性 , 同时与临床预试验的结果起效快 、愈
显率高相吻 。
表 3 不同时间累及透过量及透过率
时间(m in ) 6 0 1 8 0 3 60 5 4 0 7 2 0
透过量年 g ) 2 9 2 0 5 4 4 0 63 7 0 7 4 8 0 7 5 4 0
透过率 (% ) 1 2 . 0 2 2 . 4 2 6 . 2 3 0 . 8 3 1 . 0
3 讨论
3. 1 中药外贴剂是祖国医药学中的一个传
统剂型 , 尤其对老 幼身体虚弱 , 攻补难施 之
时 , 不能服药之病 , 有内服法所不及的诸多优
点 。我们用现代药学透皮吸收的最新成就 , 用
于复方中药外贴剂的研究中 , 取得了满意的
结果 。
3
.
2 皮肤对大多数药物形成一道难 以渗透
的屏障 , 尤其中药中的有效成分含量低 , 透皮
吸收更加困难 。 az o n e 能增强皮肤的渗透性 ,
降低皮肤的屏障功能 , “二醇效应 ”又增加 了
az on
e 的透皮促进作用川 , 都为中药透皮吸收
剂的开发 、发展提供了有利 的条件 。
3. 3 a zo ne 及其合理应用与药物本身有关 ,
通过实验研究 , 确定了小儿肺炎贴 az o ne 一PG
的最佳用量及其比例为 2 % a zo n e 一10 %PG ,
在这个浓度下按临床贴敷 12 h , 以桅子贰
计 , 其透皮量大大超过了药效学试验的最 小
有效剂量 (小鼠 /透皮给药 ) , 也为临床疗效提
供了依据 , 从而奠定了小儿肺炎贴制备工艺
的基础 。
致谢 : 本文在魏吉城研究 员指导下 完成
的 , 致谢意 。
参 考 文 献
1 董 恺 , 国外药学一皮肤病分册 , 1 9 8 7 (1 ) : 1
2 胡晋红 . 国外医学一药学分册 , 1 996 , 2 3 (2 ) : 10 5
(1 9 9 7
一
0 3
一
0 3 收稿)
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《中草药》1 9 9 8 年第 29 卷第 3 期 1 7 1