全 文 ：醉茄内酣类化合物的研究进展
天津药物研究院 (3 0 0 1 9 3 )
深圳海王药业有 限公 司
张光华 ‘
冯 汉林
摘 要 醉茄 内酷类化合物 主要分布于茄科 的一些植物 属中 。 近年来 国外研究颇 有新进展 , 已 发
现数十个新 的化合 物 , 集 中研究 了具 有生物 活性组分的构效关系 , 特别是发现南非醉茄是 一种很
强 的和相对安全 的射线 敏感 剂和抗肿瘤药的天然 资源 。 我国植物 资源丰富 , 应加大对此类化合物
的研究和开发力 度 。
关键词 醉 茄内醋类 药理活性 构效关系 资源开发
醉茄内醋 (w it h a n ol id e )类化合物是一类
天然存在的麦角 街烷 26 梭酸内醋 , 为最早的
天然来源的街体 。 早在 60 至 7 0 年代就 已发
现该类 化合物具有较明显 的生物活性 , 特别
是在抗 菌 、抗炎 、细胞毒 、 细胞免疫和抗肿 瘤
等方面 〔‘〕。 近年来国外对该领域的研究 日趋
活跃 , 主要集 中于对植物化学和药理活性的
更深人的 了解 , 此类化合物的开拓研究 已展
现 了新药开发的广阔前景 。 笔者拟对最新的
动态加 以汇总 。
1 植物来源
醉 茄 内醋 类 化合 物 基 本 分 布 在 茄 科
S ol a n a“ a e 的一些植物属中 , 主要有醉茄 (睡
茄 ) 属 W ith a n ia Pa n q u g , 其 次 还有 酸 浆 属
尸彻sa li : L . 、曼 陀 罗 属 D 以I,r a L . 、 构 祀 属
与 ,c iu m l沙 . 、 T re c h o n a 尸z e s M ie r s · 、 N ic a n d ra
A d a n s
. 、
A c n is tu s S e l: o t t
. 、
D : ‘儿a lia K u n th
.
和 ,Ia b o r a s a Ju s s . 等 。 最近又从非洲茄科植
物 D is c oP o tli u勿 H oc hs t . 属 的 唯 一 品 种
D
·
Po
, : n in e二iu m H o e h 中分离出‘2〕。 醉茄属
植物广泛分布于南非 、南美洲 、亚洲西部 、大
西 洋东 北部 等地 , 特 别是 在 印度 阿育 吠陀
(A sh w a g a n d h a )医药 中广泛运用 , 其 中南非
醉 茄 W . 、。m n ife r a (L . ) D u n . 被称 为印度
人参 〔3〕。据 民间报道 , 其鲜叶捣烂敷用可治烧
伤 、 日光灼伤 、肿胀 ; 与大蒜共捣敷用可治虫
蝎 、蛇咬伤 ;根粉末治妇女不育〔4〕 。 巴基斯坦
用其治疗各种溃疡 、肿瘤 、腺结核和痈 , 还被
用作利尿剂和解热药〔5〕。 我国属茄科的植物
较多 , 但对醉茄属植物至今 尚未见报道 。
2 醉茄 内酸类新化合物的发现
醉茄 内醋 的麦角
街烷 26 狡酸和 2 位
或 23 位经基形成的内
古内酣 酉旨, 文献上报道为 己或
图 1 醉茄内酸类化合
物的基本结构
y 内醋 , 其基本结构如
图 1 。
6 0 至 7 0 年代 , 最
早发现 的是醉茄素 A
(w it ha fe r in A
,
W A )
和醉茄 内醋 D 〔, ’ 。 据报
道 , 至今已从植物中发
现 了约 13 0 个醉 茄 内
醋类化合物 , 表 1 中仅列 出了近年来发现的
最主要 的一些新成分 。
3 药理活性与构效关 系
3
.
1 抗菌抗炎作用 : 曾报道 W A 和醉 茄内
醋 D 有显著 的抗 细菌 、真 菌和抗炎作用 〔1〕。
巴基斯坦最近从凝 固醉茄的全植物提取物 中
发现的 17 件经基醉茄内醋 K 对人体致病菌
稻黑抱 N 心ro sP 0 ra 口xy za ‘、黑曲霉 A sP erg il -
lu : 爪ge r 、弯抱 C u rv u la ri a lu na ta 、葡萄穗 霉
A d d r e s s
:
Zh a n g G u a n g h u a
, ’
Tia n jin In s tit u t e o f Ph a r m a e e u tie al R e s 、a r eh
,
T ia n iin
.
7 0 8
.
St ac 勺bo try : at ra 等和植物致病菌糙皮侧耳 基 保 泰松 的 5 倍 , 与氢 化可 的松 的活性类
P le u ro tu s o stre a tu s 均 有活性 (MIC 3 0 0 拜g / 似〔‘3〕 。 印度探讨了南非醉茄的水提取物的抗
m L )
, 对格兰氏阳性菌金黄葡球菌 St aP勿10 一 炎介质 , 认 为其对角叉菜胶诱导的小鼠足肠
‘oc c u : a u re u : 也有活性 〔7〕。 从该 植物 的水提 肿胀的抗炎活性初期是通过阻断组胺 H , 、H Z
取物中分离出的 3件经 一 2 , 3 一二氢 一醉茄内醋 F 受体和 5 一H T 受体 , 后期则是 抑制前列腺 素
对亚急性炎症有明显的作 用 , 活性大约为苯 的合成(14 〕。
表 1 醉茄内酸类新成分
植物来源
南非醉茄
W
.
: o爪 , ife ra
(L
.
) D u n
醉茄内醋类 化合物 参考文献 植物来源 醉茄内醋类化合物 参考 文献
5 0 】1 lln o n e
s o m in o lid e
w ith a n o lid e C
w itha s o m id ie n o n e
s o m n ife r ie in
2
,
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w ith a o x yla e t o n e
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凝固醉茄
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.
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3
.
2 细胞毒作用 : 曾报道 W A 和醉茄 内醋 醇提 取物 (A T )能预 防乌拉坦 (ur at ha ne )诱
D 在 40 拼g / m L 能抑 制 5 18 。细 胞的 R N A 的 发的小 鼠肺腺癌 〔17 。 实验发现 , 对植物地上
生成 , 对黑色素瘤 、艾 氏腹水瘤 、 E o 7 7 1 小 鼠 部分 的不 同浓度 甲醇提取部分 F l 、F Z 和 F4
乳腺癌均有抑制活性 , 作用与长春新碱 、秋水 在 10 m g /k g 对 肉芽瘤 的抑 制作用显著 , 相
仙碱和鬼臼毒素相似 , 均为抑制 细胞 的中期 当于 s m g / k g 氢化 可的松唬拍酸钠 的抑制
分裂 ‘1〕。英 国近从八sc oP od l’u m Pen n ine 二l’u m 率 , 该作用可 能是 由 W A 所引起 的〔l8j 。 A T
中 分 得 的 ja b o r o s a la e to n e 一L 仅 对 鼠 类 5 0 0 m g / kg 体重给患 5 0 m m 3 5 1。。的小 鼠 ip ,
R AW 26 4
.
7 巨 噬细胞系有细胞毒作用 , 而从 连续 10 d , 同时使 用 或不 用 10 G y 丫 射线
中分得 的 3 个 16 a 一氯化 的醉茄 内醋则对人 (R T )局部治疗或采用 43 ℃高热 (H T )达 30
(C O R
一
L 2 3 和 E C V 3 o 4 ) 和 鼠 (L 9 2 9 和 m in 或均在第 5 日用 A T , 根据肿瘤退化 、生
R A w 2 64
.
7) 癌细胞系都有抑 制作 用 (I C S。为 长推迟 , 动物生存和肿瘤中的 G SH 含量估价
1. 2 拼m ol / L ~ 1 5。 拌m ol / L ) 。 曾报道 , 许多醉 疗效 。 发现 R T 使动物生存时间最长 , 但 A T
茄内醋类化合物中的 C 17 一p 经基和 C 。~ C 6 间 可增 强射 线对肿瘤 的退化 和延缓生长 的作
的环氧是细胞毒性的有效结构 , 而上述的 3 用 , A T + H T 对肿瘤有最好 的治疗作 用 , 证
个醉茄 内酷中 , 1 个在 C1 ?位上没有经基 , C l。 实 A T 不仅有肿瘤抑制作用 , 也作 为射线敏
上有 1 个乙酞氧基 , 其细胞毒性却最强 ;其余 感剂使热增强疗效 〔193 。又发现 W A 以剂量依
2 个 除 C 1 7位 有 a 一经基外 , C 1 6 尚有 a 一经基或 赖 方 式 减少 V 7 9 细 胞 的 生存 期 , LD S。为 16
a 一乙酞氧基 , 它们的细胞毒性也相当强 , 故认 拜m ol / L , 用 2 . 1 拌m ol / L 的非毒性 剂量 在 下
为 C 16 位的 a 一经基或乙 酞氧基才是细胞毒作 射线 照射 下 处 理 l h 可 明 显 杀 灭 肿 瘤细
用的重要结构部分 〔川 。 胞〔洲 。 A T 和 W A 对 S w is s 小 鼠移植 的 10 6
3
.
3 抗肿瘤作用 : 印度报道 , 南非醉茄的 乙 艾氏腹水癌细胞 iP 给药后 , 腹部暴露于 7 . 5
《中草药》19 9 8 年第 29 卷第 10 期 . 7 0 9 .
G y R T 中 , A T 和 W A 与 R T 合并可明显增
强对肿瘤 的杀伤力〔21 。 已表明南非醉茄是一
种很强的和相对安全的射线敏感剂和抗肿瘤
剂的天然资源 〔2j 。 从印度市场和植物 园中培
养的醉茄中已分离 出 30 余种醉茄内醋 , 均有
抗 小鼠骨髓 白血病 (Ml) 细胞分化诱导 的活
性 , 特别是 A 、 B 环具有 4卜经基 sp , 6日环氧-
2
一烯 一1 一酮的结构显示 了较强 的细胞分化诱
导活性 〔2 3〕。
3
.
4 免疫调节与抑制作用 : 前文所述的 3 个
1 6 a 氧化的醉茄内酷 , 在 5 拌m ol / L 有较强的
细胞免疫抑制作用 (依据对脾细胞增殖反应
的百分 比 ) , 与失活的和用脂多糖 (L PS )或伴
刀 豆球蛋 白 A (C o n A )刺激的脾细胞相 比有
明显差异 (P < 0 . 0 5 )〔1 6〕。 研究 了 A T 对环磷
酞胺 、咪哇硫嚷吟及氢化泼尼松诱发的小 鼠
骨髓抑制模型的免疫调节活性 。实验表明 , 骨
髓抑制剂 与 A T 混合给药 , 骨髓 活性有所恢
复 , 抗体反应多数无 明显变化 , 而溶血效应明
显增加 。 单独使用 A T , 从血红蛋白含量 、红
细胞数 、血小板数的明显增加可见其骨髓活
性明显 , 但对白细胞总数无明显影响 。在恢复
期 , 药物诱发骨髓抑制 , 即使停药后也不能恢
复 正常 ; 而给 以 A T , 骨髓功 能变得 较 为正
常 。 表明 A T 可使凝集素抗体效价及补体固
定抗体显著增加 , 不仅起到免疫调节作用 , 同
时能改善 、保护免疫系统并减少骨髓抑制剂
有害的副作用 〔, 们 。
3
.
5 其它作 用 : 从 南非醉茄 中分离 的 g ly -
e o w ith a n o lid e s (W S )是 由等摩尔的 s ito in d o -
si de
s Vl
一
X 与 W A 相 结合 , 用 W S 预处 理的
S w is s 小 鼠在 1 0 m g / k g ~ 1 5 0 m g / k g ip 可
明显逆转 由吗啡 (5 m g / k g , sc )诱 导的 胃肠
道运行抑制 ; W S (1 0 m g / k g )ip 1 0 d 可 明显
抑制 由吗啡诱导 的对止痛耐药性 的加剧 , 表
明它有较强的缓解吗啡的不良作用 〔2 5〕 。 研究
了 W S 在动物型阿耳茨默病 (A D )中的促智
活性 。 用 W S (5 0 m g / kg )p o 治疗 2 周后可明
显逆转鹅膏覃氨酸 (IA )诱导的认知障碍 , 证
实 W S 有促进学习和加强记忆的作用 〔2 6〕 。
.
7 1 0
.
4 毒性
实验观察了 W S 对 S w is s 白化病小鼠急
性 (2 4 h )毒性和对 W is t a r 大 鼠亚急性 (3 0 d )
毒性 。 W S 1 1 0 0 m g / k g 单一 ip 注射 2 4 h 未
见任何小鼠死亡 , LD S。= 1 2 6 0 m g / kg 。 用 1 0 0
m g / kg (七 l / 1 2 L D S。)给大 鼠反 复注射 3 o d
也未见任何死亡或改变周围血液成分 。 实验
结束时 , 观察雄性大鼠脾脏 、胸腺和肾上腺重
量明显减少 。与对照组相比 , 周围血液的磷酸
酶含量明显增加 , 而其它生化参数均在正常
范围内〔2 7〕。
5 药源开发
醉茄属植物是醉茄内醋类的主要的天然
资源 , 由于该植物在全球的分布范围有限 , 发
现 、鉴别比较困难 , 故国外已展开对植物的体
外培养 。 对意大利不同时期的南非醉茄籽苗
的茎用发根 土壤杆 菌 A g ro bac te ri u m rh izo -
g e n es 感染 , H PL C 分 析体外衍生组织 , 表 明
单一 的 M S 介质使体外组织生长最快 , 在嫩
枝中易于检出醉茄 内醋 〔28j 。 一项用植物器官
体外有效繁殖的实验表明 , 将体外生长 2 月
龄的南非醉茄秧苗的叶片移植到添加 IA A
和 B A P 的 M S 中可直接形成嫩芽 , 芽片易于
生长并在添加 0 . 0 4 4 拜m o l/ L BA P 的 M S 培
养基中生根 。 将体外生长的植物幼苗移到含
沙土 (1 : 1) 的盆里可全部成活 。用此项实验 ,
1 片单叶可平均产生 1 6 0 0 片新 叶 〔29) , 这 为
醉茄属植物的资源开发和醉茄 内醋类化合物
的产生提供了切实可行的途径 。
用合成的方法制备醉茄内醋的类似物也
是一种很有前途的方法 。 醉茄内酷 E 和 4日-
经基醉茄 内酷 E 是 经美 国 N CI 验证 的具有
抗肿瘤 活性的化合物 , 经以 色列的科学家们
筛选 , 发现对抗肿瘤活性有效 的结构是 B 环
的环氧和侧链 的 a 一定 向 , 以此为 目标合成 了
5 , 6 或 4 , 5 环氧一侧链 a 一定 向的化合物 。 为了
使侧链的弯曲不受 14 位 a 经基的影响 , 取消
了此经基 , 形成 Cl ‘一C 1 5双键或环氧 , 或使 C , 4a
和 C 2 0 一经基形成氧桥连接成另一个新 环 , 结
果这些化合物都无抗癌活性 。但从其思路看 ,
更深人 的了解其构效关系 , 会有可能循此找
到有效的新化合物 〔30j 。
6 展望
醉茄内醋类化合物的多种药理活性 , 特
别是作为一种来 自天然资源的较强的和比较
安全的射线敏感剂和抗肿瘤剂 已引起国外药
学界的普遍关注 。我们认为 , 药用植物的研究
是多方面的 , 通过对传统药物 的药化研究或
基于民族医学的信息开发先导化合物及对药
用植物中分离的新化合物进行广谱 的生物学
筛选 已成为新药研究与开发 的重要途径 , 而
这些必须基于对传统 医药及其应用的深人 了
解 。
在过去的 3 0 年 中 , 印度 中央药物研究所
(C D R I) 就利用这些 途径进行了新药开发并
取得了可喜进展 , 诸如 “G u gl ip ”是从阿育 吠
陀医药系统常用药穆尔科没药树脂中开发 的
一个新降脂药 。
醉茄属植物在阿育吠陀医药中曾广泛运
用 , 醉茄 内酷类化合 物的研究至今更 为印度
及全球 医药界所关注 。 我国尽管目前尚未报
道发现醉茄属植物 , 但属茄科的植物资源较
为丰富 , 应注重国外 的此项研究动向 , 汲取经
验 , 设置专项研究 , 以醉茄内醋类化合物为先
导化合物 , 加大开发力度 , 尽快跻身于此类新
药研究 的前列 。
醉茄内酷的衍生物 较多 , 有关 生物活性
的构效关系是今后研究的一项重要 内容 ;此
外 , 扩大药源 , 加强临床药效学等方面的一系
列实验研究 , 是该课题研究的另一重点 。总之
醉茄内醋类化合物 已展现新药开发的广阔前
景 , 有望成为新一代的抗肿瘤药 。
致谢 : 天津药物研究 院 史玉俊研究员对
论文作 了认真的 审阅 、核 实并予以斧正 , 在此
深表谢意 。
参 考 文 献
1 中草药 情报 中心站 . 植物药有 效成分 手册 . 北京 : 人
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, 19 9 1 ; 叱4 ) :
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(1 9 9 8
一
0 4
一
0 9 收稿 )
《南京中医药大学学报》19 9 9 年征订启事
本刊设有学术探讨 、临床研究 、经验交流 、方药研究 、针灸推拿 、 医史文献等专栏 , 刊登中医 、中药 、针灸 、中
西医结合等方面的学术论文及有关情报资料 。 定价 4 . 0 元 , 全年定价 24 . 0 0 元 。 南京市 邮局发行 , 邮发代号
28 一2 3 2 。也可向编辑部直接购买 , 请与张秀春老师联系 。地址 : 南京市汉 中路 2 82 号南京 中医药 大学学报编辑
部 , 邮编 2 1 0 0 2 9 。
《中草药 》1 9 9 8 年第 2 9 卷第 10 期 · 7 1 1 ·