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弘 , , ,
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渠桂荣 , 等 中国中药杂志 , ,
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扬立志 , 等 大同医 专学报 , ,
’建平 等 「了药药理 与临床 特辑 , ,
郭月 英 , 等 沈阳药学院学报 , ,
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一 一 收稿
一 一 修回
‘舀‘任了,曰乃‘, 白宁
册 北京 科学出版社 ,
让苏新 医学院 中药人辞典 上册 第 版 上海 上海科
学技术出版社 , !
全国中草药汇编写组 全国中草药汇编 北京 人民卫生
出版社 ,
罗集鹏 , 等 药学学报 , , 。
渠桂荣 , 等 天然产物开发与研究 , ,
谢志民 , 等 中药材 , , ‘
李王显 , 等 植物杂志 , ,
, 二 , ,
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渠桂荣 , 等 呀, 草药 , , 2 3 ( 8 ) : 4 1 2
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01
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M a k o to K , e t a l . A g r i e B i o l C h e m , 1 9 7 8 . 4 2 ( 2 ) : 4 7 5
渠桂荣 , 等.中国中药杂志 .1993 , 2 5 ( 2 ) : 1 0 -
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1 9 8 3
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2 2 ( 2 )
:
4 8 9
渠桂荣 , 等.中草药 , 1 9 9 5 , 2 6 ( 5 ) : 2 3 3
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葛根素的药理学和临床应用研究进展
潍坊医学院应用药理实验室 (2 61042) 朱庆磊 帐 吕欣然
摘 要 葛根素为葛根 异黄酮的主要有效成分 , 具有多种药理作用和广泛的临床应用 。 对葛根素
的药物代谢动力学 、药效学及其临床应用进行了较 系统的综述
关键词 葛根素 药理作 用 临床应用
葛根素(puerarin , P u r ) 为豆科葛属植物
葛 p uera ria P seudo一 h i r s u z a T a n g e t W a n g
根异黄酮的主要有效成分之一 , 其化学名为
4 , 7 一二经基 一 8 一 D 一葡萄糖基异黄酮 , 分子量为
416 。近年来国内学者对 P盯 的药理作用和临
床应用做了大量研究 , 其为一种 件受体阻断
剂 , 对冠状动脉有扩张作用 , 能保护全心缺血
心肌和心肌缺血再灌注损伤 , 减少人和动物
急性心梗面积等多种药理作用 ;临床主要应
用于心绞痛 、心肌梗塞 、 心律失常 、高粘血症 、
高血压 、俘高敏症和视网膜动脉阻塞等疾病 。
作为改善心脑血管循环 的新药 , P u r 具有一
定的发展前景 ; 现就 P ur 的药理学作用和临
床应用研究进展作 一综述 。
1 药物代谢动力学
Pur 口 服或静脉给药均 可吸收 , 人静脉
注射 5 m g /k g 为二室开放模型 。 健康人分布
半衰期 (t 12。 ) 、 清除半 衰 期 (t , / 2。) 分 别 为
1().3 、 7 4 . 0 m i n , 平均 滞 留时 间 (M R T )为
1.28 h , 稳态表观分布容积 V s 为 0.29 8 L /
k g , 说明 P ur 在人体内分布快且广 , 消除也
快 , 不易蓄积 。 P u r 主要分布于肾、 血浆 , 其他
脏器次之 , 可通过血一脑屏障进入脑组织 , 与血
浆蛋白结合率为 24 .6% C‘〕 。
,
.
A d 少e胆: Zhu Q i眼lei:L aborato ry of A pplied pharm aeology , W e i f a米厌磊 男 , 2 5 岁 , 心血管药理学硕士 , 现 为军事医学科学院心血管药理学博脑缺血性疾病防治作用 ”的课题研究 , 并获山东省科技进步二等奖 。
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上生 。 曾参与 导师 昌欣然教授 “蝎毒对心
《中草药》上99 7 年第 28 卷第 1 期 · 6 9 3 ·
药物效应动力学
2. 1 心脑血管系统作用
2. 1· 1 改善微循环作用 :应用激光多普勒血
流仪证明 Pur无论对正常鼠脑循环还是对局
部滴加去甲肾上腺素引起的微循环障碍均有
明显的改善作用田 ;P u r 能改善异丙 肾上腺
素引起的小 鼠微循环障碍 , 可使毛细血管前
小动脉的冠径增加 , 流速加快 , 其作用优于婴
粟碱印 。 另外 , 突出性耳聋患者注射 Pu:后 听
力改善的同时 , 甲皱微循环也得到改善 , 以血
流速度及血管形态的改善最为明显 〔4 〕。
2
.
1
.
2 对血压和心率的影响 :Pur对正常和
高血压动物都有一定的降压作用 。 iv P ur 能
使正常麻醉狗的血压短暂而明显地降低 ;ip
P ur 10 m g/k g 能显著降低清醒自发性高血
压(SH R )大鼠的血压并减慢其心率 , 同时使
SH R 大 鼠的血浆 肾毒 活性 (PR A )显著降
低 〔5〕。 对 50 例高血压患者 iv P ur 再次证实
P ur 有降压及减慢心率的作用并对 肾素一血
管紧张素系统有抑制作用 , 还 能降低血浆儿
茶酚胺含量 〔的 。 说明其降压效应与抑制肾素-
血管紧张素系统和降低儿茶酚胺含量有关 。
2
.
1
.
3 对缺血心肌的保护作用 :iv P ur 能使
犬中度缺血区的心肌血流量 明显增 加 , 进入
缺血区的侧枝血流增多 , 但严重缺血区的心
肌血流量无明显变化 〔, 〕。 i p 2 0 0 m g / k g P u r
对垂体后叶素所致大鼠心肌缺血有 明显改善
作用 〔幻 。 采用低温体外循环下犬动物模型 , 用
电镜观察从形态学方面表明 :P ur 对停搏 140
m in 的全心缺血心肌的超微结构具有良好的
保护作用 〔9〕。 采用全细胞钳制技术发现 Pur
能抑制大鼠背根神经节细胞河豚毒素不敏感
性钠 内流 (T T x r)〔‘的 , 由于心肌细胞 亦存在
T T xr , 这可能是 P盯 对缺血心肌有保护作用
的电生理基础 , 其对脑缺血是否有保护作用
值得进一步探讨 。
2. 1
·
4 对心肌缺血再灌注损伤的保护作用 :
用离体大鼠工作心脏发现 1。 4 K l o 一‘ m ol /[ J
P ur 能明显降低冠状动脉结扎 30 mi n 后再
灌流时心肌肌酸磷酸激酶释放量 , 促进再灌
·
6 9 4
·
流时心脏功能的恢复 〔“〕。 P ur 能明显改善缺
血后再灌流犬心肌左室功能 ,增加冠脉血流 ,
对心肌缺血再灌注有明显保护作用〔川 。 进一
步研究证明:P盯 能明显降低缺血再灌时心
肌乳酸的生成 , 降低氧耗量和肌酸磷酸激酶
释放量 , 对缺血再灌注后心肌的超微结构亦
有所改善 ‘, 3〕。 从而从生化和形态学方面阐明
了 Pur对心肌缺血再灌的保护作用 。
2
.
1
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5 对心律失常的影响 :iv pur 100 m g/
kg 可 对抗氯仿一肾上腺素诱发兔的心律失
常 , 对豚 鼠哇 巴因中毒引起的室性早搏及室
性心动过速也有显著对抗 。 但对大鼠因乌头
碱引起的心律失常无明显对抗〔14) 。 提示 Pur
抗心律失常作用与各受体阻断有关 。
2
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1
.
6 对血液流变学的影响:视网膜动脉阻
塞病人经 Pur 治疗后 , 全血比粘度 、红细胞电
泳 、血球压积和纤维蛋 白原均见明显降低 , 而
对全血还原粘度 、 血浆 比粘度 、血沉几无 影
响〔‘弓, 。 提示 Pu r可能仅作用于血管及血液的
物理性质方面 , 对血液的化学性质无影响 。
2
.
1
.
7 对 血小板聚集和 5一经色胺(5一 H T ) 释
放的影响 :P ur 能抑制肾上腺素(A dr)诱导的
人和动物的血小板聚集 , 其抑制 A D P 诱导
的大 鼠血小板聚 集的 IDs 。为 0. 43 m g /m L ,
对 5一 H T 和 A D P 联合诱导的家兔和绵羊血
小板的聚集也 同样具有抑制作用 。 I Ds 。分别
为 1.31 和 0.6 0 m g /m L , 抑制 A D P 合并 5-
H T 诱导的人血小板聚集的 ID 50为 2.70 m g /
m L , 但对 5一 H T 单独诱导者则无影响 。 此外 ,
P
u r 还可明显抑制凝血酶原诱导的血小板中
的 5一 H T 释放〔16j , 这可能为解释本品治疗偏
头痛的原理之一 。
2
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1
.
8 对动脉内皮细胞的作用 :P u r使 内皮
细胞 中糖胺多糖代谢明显减慢 , 动脉 内壁表
面糖胺多糖相对减少 , 有利于防止动脉粥样
硬化 。 另外 , P u r 还能使 内皮细胞轻脯酸代谢
减慢 , 使内壁的胶原或胶原含量相对减少 ,利
于防止血小板粘附 、 聚集和血栓形成 〔‘, , 。
2
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1
.
9 对 件肾上腺素能受体的阻断作用 :自
198。年首先报道了山东产野葛根浸膏的 件
受体阻断作用后 , 进一步研究发现 P ur 0.1
和 3 拜m ol / L 能使离体兔右心房肌和豚 鼠气
管条对异丙肾上腺素(I 50) 所致正性变时性
和负性变力性作 用的量 一效曲线平行右移 ,
P A
Z 分别为 7.79 和 5.3 3 。 P u r 2 0 一1 00 m g /
k g 能对抗 150 5一10 拜g /k g 引起的猫心率和
血压下降并可为利血平化减弱和翻转 , 能减
弱和完全阻断肾上腺素 10 林g /k g 的降压效
应和引起的心电图变化 〔‘8 , ‘9〕。 P u r 能阻滞 150
致猫的股静脉对 甲氧明引起的收缩所产生的
舒张作用〔20j 。 上述研究分别从离体器官和整
体动物水平证明 P ur 为一 件受体阻断剂 , 且
对心房肌 俘, 受体的选择性强于气管条的 几
受体 ‘,“〕。 应用放射配基结合分析法表明 , P ur
能明显降低大鼠心肌膜制剂中件受体的最大
结合量 , 结合竞争试验显示 Pur 如同其它 卜
受体配体一样 , 能与标记配体竞争与受体结
合 , 从而提示它为 卜受体的一种配体 。 已知 件
受体的效应器为腺普酸环化酶 (A C ) , 受体激
动剂可使之激活 , 拮抗剂则使之抑制 , P u r 与
件受体结合后能完全抑制肾上腺素对 A C 的
激 活作用 , 从而从分子水平证明 P ur 为一种
件受体阻断剂 〔, , 」。 这也许是其产生众多心血
管药理作用的分子基础 。
2
.
2 其他药理作用
2. 2 · 1 降低血糖 :给 四氧哼陡性高血糖大 鼠
灌 胃 R 、r 5 0 m g / k g , 可使血糖明显 下 降 ,
P
u r 与阿司匹林复方 250 + 50 m g /k g 亦能使
血糖下降 , 而单纯阿司匹林组则无降糖作用 ,
P ur 25
0 m g
/k
g 接近最低有效量 , 提示大剂
量 P盯 能降低血糖 ;但对肾上腺素性高血糖
则无降低作用 〔2j 。 降糖机理有待研究 。
2
.
2
.
2 对血脂的影响 :大剂量 P ur(500 m g /
k g )能 明显 降低血清胆 固醇 , 但对 血清游离
脂肪酸和甘油三酷则无 明显影响〔2j 。
2
.
2
.
3 对体温 的影响 :P ur 0.2 9 /k 9 ip 可
抑制 2 , 4 一二 硝 基 苯酚所致的大 鼠体 温升
高〔8】。 其是否与前列腺素有关 , 尚待研究 。
2
.
3 毒性试验
2.3.1 急性毒性试验 :小 鼠尾静脉注射 P ur
《中草药 》19 9 7 年第 28 卷第 1 期
的 L D S。高达 735 m g/kg , 以 60 k g 成人计得
急性毒性的阀剂量为 2838 m g/次 iv , 说明
P ur基本属于无毒化合物 〔2 3, 。
2
.
3
.
2 亚急性毒性试验 :大鼠和 兔分别以
516. 7 、 2 7 3 . 1 m g / k g i p 、 i v 用药两周 , 观察 30
d , 饮食 、 体重 、 血象 、生化检查 (谷丙转氨酶 、
血糖 、血胆固醇 、甘油三醋)、病理组织学 (心 、
肝 、 肾重要脏器 )检查 均未 见异常改变 。 故
护u r毒性极低 〔2 3〕。
3 临床应用
3. 1 心血管系统疾病
3.1.1 心绞痛 :由于 iv P ur 引起血压下降 ,
心率减慢 , 总外周阻力降低 , 左室压力及其上
升最大速率降低 , 从而降低了心肌的氧耗量 ;
同时 , 又使冠脉血管扩张 , 冠脉血流量增加 ,
从而增加氧的供给 , 使氧的供求平衡得到改
善 , 故临床上用于心绞痛有一定效力 。 临床对
30 例心绞痛患者用 P ur 治疗 , 结果显示 :P ur
能明显缓解心绞痛 , 改善缺血心肌心电图 , 降
低 心肌氧耗量 , 同时提高 患者血浆 6一酮-
P G F I。及 H D L 水平 , 使 T X B Z/6一酮 一 P G F I 。 比
值降低〔24〕。
3
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1
.
2 心肌梗塞 :对 30 例 心肌梗塞患者用
Pu r治疗后 , 患者心肌氧耗指数下降 , 磷酸肌
酸激酶含量降低 、心电图明显改善 , 心肌梗塞
扩展率降低 , 最终梗塞范围减少 〔2的 。
3
.
1
.
3 高粘血症 :26 例冠 心病患者用 Pur
治疗后 , 发现全血比粘度 、 还原粘度 、 血栓长
度 、血栓干重 、血小板粘附率均明显降低 〔川 。
表明 :P ur 可改善冠心病人的高粘血症 。
3. 1. 4 心律失常 :13 例早搏患者 (室性早搏
10 例 , 房性早搏 3 例)应用 P ur 治疗后 , 改善
症状有效率为 53 % , 减少早搏次数有效率为
38 % 〔2了〕。 说明 P ur 对治疗心律失常有作用 。
3
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5 高血压 :50 例患者应用 Pur 治疗后 ,
平均动脉压由治疗前的 16.89 士 2. 13 k P a 降
为治疗后 的 14.90 士 2. 13 k P a , 治疗结束时
有效率为 76% 〔6〕。
3
,
2 视网膜动脉阻塞 :180 名 (186 眼 )视网
膜动脉阻塞 患者应 用 P 盯 治疗后 , 显效 42. 695 .
例 , 有 效 109 例 , 无效 35 例 , 总有效 率 为
81 .2% 。其中有 68 名患者进行了视网膜荧光
造影 , 可见微循环时间缩短 , 同时证明 Pur 有
明显的增进视力 , 扩大视野等作用 〔, ”’ 2 “ , “幻 。 另
外 , 对 51 例视网膜动脉阻塞患者的视网膜电
图(E R G )和 振荡 电位 (O Ps )作了分析 , 结果
表明 , 经 Pur 治疗后 , 白光和红光的 O Ps 较
治疗前有明显改善 , 而 E R G b 波 无 明显变
化 〔30J , 从而从电生理角度探讨了 Pur 治疗视
网膜动脉阻塞的作用机理 。
3
.
3 单纯性青光眼 :3 例 (64 眼)慢性单纯
性青光眼患者点用 1% P ur 后 , 眼内压明显下
降(2 4 h 平均眼内压由 4.57 士1 .73 k P a 降至
3. 43士1 .6 7 k P a )〔3 , 〕。 表明 P ur对治疗单纯J胜青光眼有一定作用 。
3
.
4 突发性耳聋 :30 例 患者应用 Pur 治疗
后 , 听力和 甲皱微循环得到改善 〔们 。
3
.
5 拟菊醋类农药中毒 :10 例拟菊醋类农
药中毒患者应用 P ur 治疗后 , 痊愈 5 例 , 显效
5 例 〔32] , 其解毒机理值得深入探讨 。
4 结语
P ur 作为葛根的主要有效成分 , 具有 众
多 的药理作用 , 且具有毒性低 、 安全范 围广 、
药源丰富的优点 , 因此有广阔的发展前景 ;但
其 尚存在溶解度和 口服生物利用度低等缺
点 , 另外现今研究仅限于离体器官和整体水
平 , 今后的研究应着重于提高其溶解度 , 以促
进其 口服生物利用度 , 进一步为临床提供方
便的剂型 。再者 , 随着现代医学科学技术的发
展 , 有必要从分子水平进一步探讨其 作用机
制 , 为临床推广应用于心脑血管疾病和新药
研制提供理论依据和指导 。
参 考 文 献
1 金昔陆 , 等.中国临床药理学杂志 , 1 9 91 , 7 (2 ) : 1 15
2 段重高 , 等.中华医学杂志 , 1 9 9 1 , 7 1 ( 9 ) : 5 6
3 姜 秀莲 , 等.药学学报 , 1 9 5 9 , 2 4 ( 2 ) : 2 5 1
4 蔡正华 , 等.中国中西医结合杂志 , 1 9 9 4 , 1 4 ( 2 ) : 9 5
5 宋雪鹏 , 等.中国药理学报 , 1 9 8 , 9 ( 1 ) : 5
6 陈沪生 , 等一11东 医科大学学报.195 7 , 2 5 ( 3 ) : 2 5
7 范礼理 , 等.药学学报 , 1 9 8 4 , 1 9 ( 1 1 ) : 8 0 1
8 周远鹏 , 等.L仁国中药杂志 , 一9 9 5 , 2 0 ( 1 0 ) : 6 1 9
9 奄士勤 , 等.首都医学院学报 , 1 9 9 2 , 1 3 (3 ) : 1 90
2 0 古宏龙 , 等.中国药理学报 , 2 9 9 6 , 1 7 ( 2 ) : 一 5
1 金行中 , 等.第 · 军医大学学报 , 1 9 87 , 7 (2 ) : 1 1 5
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舒 李小鹰 , 等.中华心血管病杂志.198 5 , 1 3 ( 3 ) : 1 7 5
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” 雷豁启 , 等.中国中医眼科杂志 , 1 9 93 , 3 ( l ) : 四
二~ 滕 岩 , 等.实用眼科杂志 , 1 9 9 2 . 1 0 ( 7 ) : 3 9 6
。 t 康汝 秀 , 等.中国中医眼科杂态 , 1 9 9 2 , 2 ( 2 ) : 7 7
3 2 赵淑 贤 , 等.卜l , 西 医结合杂志 , 1 9 9 0 , 2 0 ( 5 ) : 2 6 4
( 1 9 9 6
一
1 ( )
一
3 0 收稿
1997一 0 5 一 2 3 修回 )
新 书 介 绍
近期由辽宁科技出版社出版的《中草药及其制剂质墩分析方法 》新书 , 系统介绍 了中草药及其制剂分析中
的常用方法 , 包括高效液相色谱法 , 气相色谱法 , 薄层扫描法等 , 并对这些方法的基本原理 、操作条件 、定性和
定量分析的程度进行了详细的论述 。 各论介绍丫 200 冲拉味药及其制剂的含量测定方法 , 是从事中医中药科
研 、生产 、临床特别是开发的工作人 员较好的一本 _f 具传考 书L‘
本书作者赵余庆 , 男 , 40 岁。 现任辽宁中医学院教授 ‘中草药 》杂志副主任编委 。 从事天然药物研究近二
十年 , 在国内外刊物发表学术论文 50 余篇 , 出版专著点部 。 该书是作者结合本人多年研究经验编写而成 。
本书分精装与简装两种 。 精装定价 26 .0 元 , 简装定价 19 .80 元 , 另加邮费 5 元 , 欲购者请将书款寄至 :
1 10 00 3 沈阳市和平区文化路 41 号沈阳飞龙保健品有限公司科技发展中心 王月敏收 , 款到 即寄书 。
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