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肉芝软珊瑚属中二萜类化合物的化学及生物活性



全 文 :·206  ·
第二军医大学学报  2014年2月第35卷第2期  http://www.ajsmmu.cn
Academic Journal of Second Military Medical University,Feb.2014,Vol.35,No.2
DOI:10.3724/SP.J.1008.2014.00206 ·综 述·
肉芝软珊瑚属中二萜类化合物的化学及生物活性
俞 庆1,2,孙 鹏2,刘宝姝2,汤 华2,张 文1,2*
1.安徽中医药大学药学院,合肥230038
2.第二军医大学药学院海洋药物研究中心,上海200433
  [摘要] 二萜类化合物是肉芝软珊瑚(Sarcophyton)的特征性次生代谢产物,其多变的化学结构及广泛的生物学活性引
起了化学及药理学研究领域的广泛关注,已成为海洋天然产物的研究热点之一。1997年印度学者对肉芝软珊瑚相关研究已
经进行了较为详细的综述,本文对该属珊瑚1998年之后的研究进展进行了总结,包括来自12种已鉴定和13种未鉴定珊瑚的
143个化合物,涵盖了1998年至今的54篇文献。
  [关键词] 肉芝软珊瑚;二萜类;分子结构;生物活性
  [中图分类号] R 931.77   [文献标志码] A   [文章编号] 0258-879X(2014)02-0206-10
Chemistry and bioactivity of diterpenoids in soft corals of genus Sarcophyton:recent progress
YU Qing1,2,SUN Peng2,LIU Bao-shu2,TANG Hua2,ZHANG Wen1,2*
1.School of Pharmacy,Anhui University of Chinese Medicine,Hefei 230038,Anhui,China
2.Research Center for Marine Drugs,School of Pharmacy,Second Military Medical University,Shanghai 200433,China
[收稿日期] 2013-11-29    [接受日期] 2014-01-02
[基金项目] 国家自然科学基金面上项目(81172979),国家高技术研究发展计划(“863”计划,2013AA092902).Supported by National Natural
Science Foundation of China(81172979)and National High-Tech R&D Program(“863”Project,2013AA092902).
[作者简介] 俞 庆,硕士生.E-mail:yuqing_0807@163.com
*通信作者(Corresponding author).Tel:021-81871257,E-mail:wenzhang1968@163.com
  [Abstract] Diterpenoids are the characteristic secondary metabolites of the soft corals of the genus Sarcophyton.The
intriguing structure and broad spectrum of bioactivity of these metabolites have drawn great attention from the chemistry and
pharmacology fields,and they have become a focus of study in marine natural products.In 1997Indian researchers reviewed the
related studies of the soft corals of the genus Sarcophyton.This paper summarizes the research progress in 12identified and 13
unidentified species of this genus reported in 54citations published from 1998to the Oct.of 2013,involving 143compounds.
  [Key words] Sarcophyton;diterphenes;molecular structure;bioactivity
[Acad J Sec Mil Med Univ,2014,35(2):206-215]
  软珊瑚是低等腔肠门(Coelenterata)珊瑚虫纲
(Anthozoa)的海洋无脊椎动物,这类海洋生物广泛分
布于从亚热带到两极、从潮间带到深达数千米深度的
广大海域,仅我国境内就分布有100多种软珊瑚[1]。
  肉芝软珊瑚(Sarcophyton)属于八放珊瑚亚纲
(Octocoralia)软珊瑚目(Alcyonacea)软珊瑚科(Al-
cyonidae)动物。作为珊瑚家族的重要成员之一,现
已发现该属有41个物种[2]。二萜化合物是该属珊
瑚中数目最多的一类次生代谢产物,它们在珊瑚的
防御、竞争、繁殖等方面可能发挥着重要的生态学功
能,这些化合物在体外活性筛选实验中表现出抗肿
瘤、抗炎和抗菌等多种生物学活性[3],具有重要的药
用研究价值。
  对于肉芝软珊瑚的研究可以追溯到1974年从
S.glaucum中分离得到sarcophine,标志着肉芝软
珊瑚属珊瑚中二萜类化合物研究的开始[4]。在此后
的近40年的时间里,此类化合物因其丰富的化学多
样性和显著的生物活性逐步成为天然产物研究的热
点之一。相关研究在 Natural Product Reports海
洋天然产物年度综述中有连续报道,印度学者1997
年对肉芝软珊瑚属动物之前的研究概况进行了较为
详细的综述[5],我国兰州大学学者在2006年出版的
专著中对1970-1998年该属珊瑚中的西松烷型二
萜化合物研究也给予了总结[3],最近郭跃伟小组[6]
第2期.俞 庆,等.肉芝软珊瑚属中二萜类化合物的化学及生物活性 ·207  ·
详细综述了肉芝软珊瑚属中西松烷型二萜二聚化合
物的化学和生物活性(1982-2013)。本文综述了
1998年之后肉芝软珊瑚中二萜化合物的研究进展,
涉及化合物143个,从化学结构和生物活性两个方
面进行论述,文献收录至2013年10月。
1 西松烷(Cembrane)二萜
  西松烷二萜最先发现于陆生植物美国白皮松
Pinus albicaulis中[7],是肉芝软珊瑚属的主体代谢
产物,数量约占二萜化合物的90%以上;由1个十四
元碳环及相连1个异丙基和3个甲基取代组合而
成,化学多样性主要是不同位置的双键取代及氧化
所致,生物活性包括抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗氧化和酶
诱导活性等。
1.1异丙(烯)基型西松烷二萜 该类化合物共35个,
从9种已得到鉴定及3种尚未鉴定到的软珊瑚中分
离得到。1998年从澳大利亚肉芝软珊瑚S.ehrenber-
gi中分离得到化合物sarcophytol T(1)及类似物2和
3[8];之后又从台湾同种珊瑚中分离得5个类似物
ehrenberoxides A~C(4~6)、ehrenbergols A和B(7
和8),以及acetyl ehrenberoxide B(9),体外实验中这
6个化合物均显示抗病毒作用,其对人巨细胞病毒的
IC50值分别为24.8、4.7、16.1、46.0、5.0、8.0μmol/
L[9-11],从日本肉芝软珊瑚S.acutangulum中先后报
道了化合物epoxysartone B(10)、sartone E(11)[12]及
acutanol(12)[13];之后从澳大利亚同种肉芝软珊瑚中
又得到类似物13~16,其中化合物13和14可以竞争
性抑制8-环戊基-1,3-二丙基黄嘌呤与鼠的脑腺
苷A1感受器结合,而化合物15和16多了1个环外双
键导致与A1感受器的亲和力消失[14]。我国学者先后
对4种中国南海肉芝软珊瑚进行了系统研究,从未鉴
定种的肉芝软珊瑚中分离得到化合物sarcophytonol-
ides A(17)和B(18)[15]、从软珊瑚S.latum中分离得
到化合物diepoxysarcophytonene(19)和sarconphy-
tonol(20)、从软珊瑚S.trocheliophorum Marenzeler
中分离得到化合物yalongenes A和B(21和22)和
sarcophytonolide M(23)而从S.crassocaule中分离得
到化合物sarcrassins A~C(24~26),化合物23的18
-甲基氧化成酸并形成甲酯,而24~26中20-甲基
也同时被羧甲基化,在分子中形成了18,20-二羧基
甲酯的结构;体外活性筛选实验中,化合物19在对
COX-2显示弱的抑制作用[16],化合物21可保护SH
-SY5Y细胞免遭H2O2的氧化[17-18],而化合物24和
25对KB肿瘤细胞有细胞毒性,其IC50值分别为19.
0、5.0μg/mL
[19]。从肯尼亚软珊瑚S.elegans中分离
得到2个化合物 methyl tetrahydrosarcoate(27)和
methyl tetrahydroisosarcoate(28),两者均含有2,6,13
-三酮结构,化合物27在海虾活体鉴定中显示对卤
虫有显著的毒性作用,LC50值为1.5μmol/L
[20]。从
印度洋软珊瑚S.flexuosum 中分离得到了化合物
flexusines A 和B(29和30)和epimukulol(31),
fexusines A(29)含有6,14-二酮结构,但在flex-
usines B(30)和epimukulol(31)中二酮结构被全部
或部分还原[21]。同年,从越南软珊瑚S.mililaten-
sis中分离鉴定了化合物32,其异丙基上的末端双键
氧化形成邻二醇[22]。近年从软珊瑚S.glaucum 中
又分离得到化合物sarglaucol(33)及类似物34和
35,化合物34的异丙基进一步氧化形成羧酸酯,而
化合物35在G-4与C-12及C-8与C-11间则
分别形成分子内醚键,体外活性筛选实验中只有化
合物33显示弱的抗肿瘤活性[23-25]。
·208  · 第二军医大学学报 2014年2月,第35卷
1.2 呋喃环型西松烷二萜 此类结构数目相对较
少,共有8个化合物,涉及到5种珊瑚。从中国台湾
软珊瑚S.ehrenbergi中分离得到的sarcophytoxide
(36)和lobophynin C(37)具有7,8-环氧结构,且20
-甲基被氧化成羧酸或羧基甲酯,在体外实验中均对
人巨细胞病毒显示抗病毒作用[9]。化合物38来自澳
大利亚软珊瑚S.cherbonnieri,其19-甲基也氧化生
成羧基甲酯,可以适度抑制癌细胞 HM02、HepG2和
MCF7的生长[26]。从越南软珊瑚
S.mililatensis中分离鉴定的化合物39~41[22],而从
中国南海和埃及的2种未鉴定肉芝软珊瑚中分离得
到的化合物42~44[27-28],其中化合物40~42均为7,
8-邻二醇衍生物,而化合物43的呋喃环上则具有过
氧取代,化合物44具有7,8-环氧及C-16位的伯醇
取代结构;化合物40在成骨细胞 MC3T3-E1体外
作用研究实验中可以显著提高磷酸酶活性、促进胶原
蛋白量和根瘤矿化,说明其可以直接刺激骨形成,可
能具有防御骨质疏松作用。
1.3 五元内酯型西松烷二萜 五元内酯环型西松
烷二萜多具有细胞毒活性,五元内酯环是其重要的
活性中心,分别由1-异丙基、18-甲基、19-甲基
或20-甲基氧化形成的羧基与其γ羟基缩合而成。
此类结构的化合物数目最多,共从9种已鉴定及5
种未鉴定的肉芝软珊瑚中共分离得到74个化合物。
从软珊瑚S.glaucum中分离得到化合物16-oxo-
sarcoglaucol acetate (45)[29]及 其 类 似 物 46~
51[24,30-32],这些化合物的五元内酯环均由17-羧基
与2-OH缩合而成,十四元环上3个甲基烯丙位是
发生功能集团取代的重要位置,其中化合物46具有
3,4-环氧结构,化合物47及48含均有7,8-邻二
醇,化合物49及50在C-11及C-12分别有过氧
基取代,其绝对构型通过单晶X-衍射和CD法得
到确定,而化合物51的C-7位则出现了羰基取
代。之前的研究表明,谷氨酸盐可导致皮质神经元
细胞的凋亡[33],而化合物46在体外生物活性筛选
实验显示不仅可抑制谷氨酸盐诱导的神经元细胞内
Ca2+浓度升高,而且在预培养期可诱导抗细胞凋亡
因子bcl-2的表达,因而对神经元细胞具有保护作
用,可作为治疗神经紊乱性疾病的潜在药物[30];化
合物50及51不但对细胞色素P450 1A有显著抑制
作用(IC50值分别为2.7和3.7nmol/L),而且对谷
胱甘肽S-转移酶、醌还原酶也有显著的诱导作用,
第2期.俞 庆,等.肉芝软珊瑚属中二萜类化合物的化学及生物活性 ·209  ·
故具有一定的抗癌活性[32]。从软珊瑚S.crasso-
caule中分离得到化合物crassocolides A~P(52~
67)[34-36]、sarcocrassocolides A~O(68~82)[37-39]
以及类似物83~86[40-41];化合物功能集团取代也
主要发生在十四元环上3个甲基烯丙位或氧化成环
氧,如化合物56、57、63~65及73~86,或进一步氧
化开环形成邻二醇衍生物,如化合物52~55及58
~61等,化合物68~71则在C-4及C-7间形成了
少见的分子内醚键;其中化合物86的绝对构型是通
过单晶X-衍射来确定的,此后,其他结构类似物在
此基础上得以确定。在体外生物活性筛选实验中,
化合物52、55和57对癌细胞 HepG2、MCF7、MDA
-MB-231和A-549有不同程度的抑制作用[34],
化合物60~62对癌细胞KB、HeLa和Daoy表现为
不同程度的细胞毒性,而化合物59、63、66和67仅
对癌细胞Daoy有不同程度的细胞毒性[35-36],83~
86对癌细胞P-388有显著的细胞毒性[40-41],而68
~71和73~82则有显著的抗炎活性,表现为抑制
iNOS蛋白的表达从而抑制LPS去刺激巨噬细胞
RAW264.7[37-39]。从澳大利亚珊瑚S.cherbonnieri
中分离得到的化合物87和88均具有20-羧基甲
酯结构,其中化合物88对癌细胞 HM02、HepG2和
MCF7有不同程度的抑制作用[26]。从埃及软珊瑚
S.trocheliophorum中分离得到化合物化合物89~
91,其中化合物 89 和 91 为7,8- 邻二醇衍生
物[42-43]。从中国南海软珊瑚S.ehrenbergi及S.
elegans分离得到化合物92~94,其中化合物93可
抑制人巨细胞病毒活性[9-10],而化合物94具有抑
制人类卵巢肿瘤细胞 A2780的作用[44]。从中国海
南软珊瑚S.latum及S.stolidotum 中发现了iso-
sarcophytonolide D(95)[45]、sarcophytonolides E~
L(96~103)[46-47]及sarcostolides A~G (104~
110),其五元内酯环均由18-羧基与2-OH 缩合
而成,化合物104~110中还含有3,13-二酮结构。
化合物99的相对构型由波谱学分析得到解决,其绝
对构型通过 Mosher法进行了确定;类似物96~98
的绝对构型也因此得以确定。体外活性筛选实验中
108对人的 WiDr和Daoy肿瘤细胞显示弱细胞毒
性[48]。从中国南海软珊瑚S.infundibuliforme中
分离得到的化合物sarcolactone A (111)具有20-
羧基与10-OH形成的五元内酯结构,体外显示一
定的海虾致死作用和防污浊功能[49]。最后,从5种
未鉴定种的肉芝软珊瑚属珊瑚中分离得到一系列具
有五元内酯结构的化合物112~118[15,28,50-52],其中
化合物117和118中的C-19与6-OH形成的γ
-丁内酯是西松烷二萜中极为罕见的内酯结构。
·210  · 第二军医大学学报 2014年2月,第35卷
第2期.俞 庆,等.肉芝软珊瑚属中二萜类化合物的化学及生物活性 ·211  ·
1.4 七元内酯型西松烷二萜 已发现的七元内酯
环型西松烷二萜的内酯结构均由20-羧基与8-
OH缩合而成,结构变化主要来自C-1~C-7及C
-18、C-19的氧化状态不同,包括环氧化、羟化、羧
化及双键的位置、构型不同等。这类化合物数目相
对较少,共从3种珊瑚中分离得到11个化合物,其
中 9 个 来 自 中 国 海 南 软 珊 瑚 S.crassocaule
[sarcrassins D和E(119和120)][53]及S.troche-
liophorum Marenzeler[sartrolides A~G (121~
127)][54],另外2个类似物(128和129)由未鉴定种
的澳大利亚肉芝软珊瑚中分离得到。化合物128和
129对癌细胞KB有细胞毒性[19]。
2 西松烷二萜二聚体化合物
  二聚西松烷二萜是自然界中一类罕见的西松烷
二萜类化合物,仅发现于软珊瑚中。除sinulochmo-
din A由2分子西松烷二萜通过光自由基反应形成
外,肉芝软珊瑚属珊瑚中的其他二聚西松烷型二萜
均由2分子二萜通过Diels-Alder反应聚合而成。
不仅骨架新颖、结构复杂而且具有显著的生物学活
性,尤其表现为抗炎、抗肿瘤等。郭跃伟小组[6]已对
二聚西松烷型二萜化合物的化学和生物活性已做了
详细的总结(1986-2013年),从4个不同地域的4
种肉芝软珊瑚属珊瑚中共发现的37个化合物,其中
多数发现于1998年以后,共有35个化合物。
3 其他类型
  除上述西松烷二萜及其二聚体外,从肉芝软珊
瑚中还发现有8种骨架类型的二萜,除Lobane型
骨架外,其余7类在生源上均认为是在西松烷型结
构基础上转化而来。
  第一类是由西松烷二萜通过4,13-及5,10-
位环合而成的三环骨架结构二萜,包括从印度洋软
珊瑚S.elegans中分离得到的化合物sarcophytin
(130)及类似物131~133,其中化合物130通过单
晶X-衍射及相关波谱学数据分析确定其绝对构
型,131~133的绝对构型则在130结构基础上得到
确定[55-57]。
  第二类Capnosane型二萜是由3,7-位相连形
成五元与十一元环骈合的骨架结构,3个化合物
sarcophyolides B~D (134~136)均从我国南海软
珊瑚S.elegans中分离得到,其中化合物134具有
抑制人卵巢癌细胞A2780的作用,其绝对构型是在
波谱学研究的基础上由 Mosher方法得到确定,类
似物135和136的绝对构型也因此得以确定[44]。
  第三类是由异丙基17-甲基与C-3位相连与
原有的十四元环形成骈合五元环,这类化合物只有
1个(ehrenbergol A,137),是由台湾软珊瑚 S.
ehrenbergi中分离得到,体外对人巨细胞病毒显示
抗病毒作用,其EC50值为20μg/mL
[11];该类骨架
首次发现于软珊瑚Lobophytum crassum 中,其绝对
·212  · 第二军医大学学报 2014年2月,第35卷
构型通过改进的 Mosher方法得以确定[58]。
  从日本肉芝软珊瑚S.acutangulum 中分离得
到sartol acetate B (138)代表了第四类化合物骨
架,是西松烷二萜位于十四元环C-11、C-12的环
氧基团重排缩环形成十三元环结构,此类化合物的
绝对构型是通过对其溴代苯衍生物的单晶X-衍射
实验得以确定[59]。
  第五及第六类骨架的sarcofuranocembrenolides
A和B(139和140)都是从未鉴定种的印尼软珊瑚中
分离得到的化合物,化合物139可能是在19-甲基处
形成3-羟基-2-丁酮或频哪醇重排后脱乙酰氧基
形成的十三元环结构,而140的20-甲基则从原来的
C-12位迁移到C-10位并与8-OH缩合成酯[60]。
  第七类是最近报道的化合物 methyl sarco-
troates A和B(141和142),由我国海南软珊瑚S.
trocheliophorum中分离得到,化合物通过分子内
[2+2]环加成形成了罕见的4元环结构,其绝对构
型由ECD/TDDFT方法成功得以确定;化合物142
对酪氨酸磷酸酯酶1B有显著的抑制作用[18]。
  化合物carbomethoxyfuscol(143)是唯一一个
Lobane型骨架的二萜,从马达加斯加西北部未鉴定
种的肉芝软珊瑚中分离得到[61]。
  肉芝软珊瑚属珊瑚中的次级代谢产物二萜类化
合物数量丰富、结构多变,新化合物及新骨架不断地
从中被分离鉴定。据统计,1970-1999年共19年
间,从肉芝软珊瑚中分离得到的西松烷二萜化合物
有近90个[3],而1998-2013年共15年间分离得到
西松烷型二萜近170个,这些化合物在抗肿瘤、抗
炎、抗菌等方面表现出多种生物活性。其中五元内
酯环类二萜化合物在此方面活性尤为突出,部分化
合物显示显著的抗病毒、抗氧化、诱导酶活性、抑制
蛋白表达等活性,这不但为有机化学提供了很好的
模式分子,而且对新药先导化合物的发现具有重要
意义。随着多学科、多领域的合作交流以及研究的
深入,相信这一珍贵生物资源会得到有效保护及合
理研究开发,以期为人类的健康事业做出应有的
贡献。
4 利益冲突
  所有作者声明本文不涉及任何利益冲突。
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[本文编辑] 尹 茶