全 文 ：表 3　护肝宝对急性肝损伤大鼠肝血流量和 ICG肝清除率的影响( x±s)
ml· h-1· kg-1
分组 肝血流量 ICG肝清除率
对照 989.2±85.7＊ 685.7±59.5＊＊＊
模型 612.2±66.7 116.4±28.6
护肝宝大剂量 896.1±43.0＊ 412.9±59.4＊＊
护肝宝小剂量 625.4±78.6 332.8±43.5＊
　　与模型组比较 , ＊P< 0.05, ＊＊P< 0.01;n=8
4　讨论
影响 ICG在血浆中消除的主要原因是肝血流量 、有功能肝细
胞总数 、胆汁排泄和胆道畅通的程度等因素。近期有研究结果显
示 [ 2] , CCl4所致急性肝损伤可引起肝细胞显著破坏 , 肝血流量减
少 , 引起肝胆转运系统损害 ,影响 ICG自血液进入肝细胞 , 导致肝
脏清除 ICG功能减退。护肝宝由黄芪 、丹参 、虎杖 、柴胡 、黄芩 、龙
胆草等中药组成 , 方中虎杖利胆活血 , 清热解毒;黄芪 、丹参益气
活血;龙胆草苦寒泻火解毒;黄芩 、栀子清热解毒 , 泻火燥湿 , 诸药
合用 , 共奏益气活血 、舒肝利胆 、清热解毒 、燥湿利湿之功效。单
味药的研究结果表明 [ 3, 4] , 黄芪对于小鼠急性中毒性肝炎模型有
保护肝脏 , 防止肝糖原减少的作用。组织化学法检查肝脏可见糖
原增加 , 溶酶体及组织脱酶体活跃。具有很好的调节免疫功能的
作用和一定的抗病毒作用。黄芪对不同类型的急慢性肝炎的作
用也有报道 , 其疏肝作用在临床上有广泛的实用价值。丹参有改
善微循环障碍 、改变血液流变 、抗凝血 、抗炎 、耐缺氧 、提高免疫功
能 、抗肿瘤活性等多种药理作用;临床研究表明 , 丹参对急慢性肝
病确有疗效 , 具有良好的护肝降酶 , 软缩肝脾 , 改善血清蛋白含
量 ,提高免疫功能 , 促进纤维吸收 , 对慢性肝炎转化为肝硬化起延
缓与阻断作用。丹参可明显改变临床症状 、黄疸指数(TBil)、谷
丙转氨酶 (ALT)、谷草转氨酶(AST)、白蛋白(ALB)、球蛋白
(GLB),为治疗急慢性肝炎的有效药物。
本实验结果表明 , 护肝宝能对抗 CCl4所致肝血流量和肝清
除率下降 , 使肝胆转运功能改善 , 此作用可能与护肝宝明显抑制
CCl4所致急性肝损伤大鼠血清中 ALT及 AST含量的升高 , 减轻
肝细胞的变性 、坏死等病理学改变以及促进大鼠的胆汁分泌有
关 ,详细机理有待进一步探讨。
参考文献:
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收稿日期:2009-08-14;　修订日期:2009-11-07
基金项目:四川省教育厅科研基金课题(No.2006C051)
作者简介:吴　敏(1974-),女(汉族),四川简阳人 ,现任成都医学院药学
院讲师 ,硕士学位 ,主要从事药物新剂型新技术研究工作.
岩白菜素渗透泵片释药机理研究
吴　敏 1, 2 ,周朝森1 ,高秀蓉 1 ,苏　青 1
(1.成都医学院·药学院 ,四川 成都　610081;2.成都中医药大学药学院 ,四川 成都　611730)
摘要:目的 考察微溶性药物岩白菜素单室单层渗透泵片的释药机理。方法 单因素考察岩白菜素渗透泵片的释药机理。
结果 衣膜内外渗透压差及衣膜性质是岩白菜素渗透泵片的主要释药机制。 结论 通过调节衣膜内外渗透压差和衣膜性
能可有效控制岩白菜素渗透泵片体外释药行为。
关键词:岩白菜素;　渗透泵片;　释药机理
中图分类号:R285.5　　文献标识码:B　　文章编号:1008-0805(2010)04-0861-03
　　岩白菜素(bergenin)渗透泵片是作者研制的单室单层渗透
泵片。岩白菜素在甲醇中溶解 , 在水或乙醇中微溶。 《中国药
典》 2005版Ⅰ部收为镇咳祛痰药 ,用于慢性支气管炎的治疗。其
日服剂量大 , 患者口服岩白菜素 , 一天需服药 3次 , 每次 0.125
g[ 1] 。这些特点易导致岩白菜素渗透泵片药物释放不完全。本实
验对岩白菜素渗透泵片的释药机理进行了初步研究 ,以为难溶性
药物单室单层渗透泵片的研制提供释药机理支持。
对初级渗透泵(elementaryosmoticpump, EOP)控释片 , 其释
药机制主要源于以下 3个方面:以控释衣膜内外的渗透压为释药
动力 , 将药物溶液由释药小孔泵出;药物由释药小孔处以扩散机
制释出;药物由控释衣膜上的微小空隙以 Ficks扩散机制释出。
由于多数渗透泵控释片的释药小孔往往小于理论限定的 “最大
允许释药孔径 ”, 经由释药小孔的药物扩散往往忽略不计。因
此 , 初级渗透泵片的释药主要受另外两种机制的控制 ,其零级释
药速率可以表示为 dm/dt=kπSA/h+PSA/h。式中 , dm/dt为药
物的零级释放速率;公式右侧第一项为渗透释药机制的表达项 ,
第二项为 Ficks扩散机制控制 , 或者两者以一定的比例兼而有
之。据此 , 作者设置了一系列相关实验借以探索岩白菜素渗透泵
片的释药机制。
1 　仪器与材料
RCZ-5A智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂), UV-
1102紫外可见分光光度仪(上海天美科学仪器有限公司), BY-
300A型小型包衣机(上海黄海药检仪器有限公司), TDP单冲打
片机(上海第一制药机械厂), 电子天平(F1004, 上海金科天平),
HH-S恒温水浴锅 (江苏国胜实验仪器厂), 超声波清洗器(天
津奥特赛恩斯仪器有限公司), JJ-11增力电动搅拌器(金坛市
医疗仪器厂)。
岩白菜素原料药(西昌杰象药物原料有限公司 , 批号:
20070311, 含量:99.1%), 岩白菜素对照品(中国药品生物制品检
定所 , 批号:111532-200202), 甘露醇 , PVPK30, 聚氧乙烯(上海
联胜化工有限公司),十二烷基硫酸钠 ,无水乙醇 , 95%乙醇 , 聚乙
二醇(PEG1500),甲醇 , 丙酮 , 二醋酸纤维素 , 蔗糖 , 盐酸 , 以上药
品均为分析纯 ,硬酯酸镁(药用)。
2 　方法与结果
2.1　岩白菜素渗透泵片的制备 称取处方量岩白菜素及其他辅
料并混合均匀 ,以 95%乙醇溶液为粘合剂 , 制软材 , 过 20目筛制
粒 , 40℃干燥 4h, 20目筛整粒 , 加入 0.5%硬脂酸镁作润滑剂 , 用
单冲压片机压制片芯(每片含岩白菜素 187.5 mg)。以二醋酸纤
维素及 PEG1500的丙酮∶乙醇(95∶5)溶液为包衣液 , 包衣温度
为 40 ～ 50℃, 转速为 30 r· min-1 ,包衣增重为 8%, 室温下放置 8
h固化 , 再放入 40℃烘箱中 12 h使残余有机溶剂挥发 , 双侧打
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孔。
2.2　标准曲线的制备 取岩白菜素对照品约 20 mg, 精密称定 ,
置 100 ml量瓶中 ,加甲醇溶解并稀释至刻度 , 再从中量取 10 ml,
置于 25ml量瓶中 ,加 0.1mol· L-1HCl(含 2mg· L-1SDS)摇匀
并稀释至刻度。从中分别精密量取 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5,
4.0ml于 10 ml量瓶中 ,用 0.1 mol· L-1HCl(含 2 mg· L-1SDS)
稀释至刻度 , 摇匀 ,制成系列质量浓度 , 在波长 272 nm处测定吸
光度 , 以浓度对吸光度进行线性回归:Y=22.271X-0.012 9(r=
0.999 5)。同法 ,制备 0.1 mol· L-1HCl(含 2 mg· L-1SDS)的蔗
糖饱和溶液中的回归方程:Y=24.14X+0.026 2(r=0.999 5)。
2.3 　体外释放度的测定 取岩白菜素渗透泵片 , 照《中国药典》
2005年版释放度测定法第 1法 , 采用溶出度测定法第 2法的装
置 , 以 0.1mol· L-1HCl(含 2 mg· L-1SDS)600 ml为溶出介质 ,
温度为(37±0.5)℃,转速 100 r· min-1 , 分别在 0.5, 1, 2, 3, 4, 5,
6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 h取样 6 ml(及时补加同温介质 6 m1)过滤 ,
取续滤液 , 在 272nm处测定吸光度 , 根据标准曲线计算累积释放
度。
2.4 　岩白菜素渗透泵片释药机理研究 通过单因素考察方法 ,
针对初级渗透泵片药物释放的渗透压机制 、扩散机制 、膨胀机制
等设置系列试验探索岩白菜素渗透泵片的释药机制。
2.4.1　渗透压对药物释放的影响
衣膜内外渗透压差对药物释药的影响 [ 2]:测定渗透泵片在
0.1mol· L-1HCl(含 2mg· L-1SDS)溶液与在 0.1mol· L-1HCl
(含 2 mg· L-1SDS)的蔗糖饱和溶液中的药物释放 ,结果见图 1。
在前一介质中累积释药量达 73.4%, 而在后一介质中累积释药
量仅为 8.7%。用相似因子(f2)对释放曲线进行评价。结果见
表 1。
图 1　衣膜内外渗透压差对药物释放的影响
表 1　用相似因子评价衣膜内外渗透压差对药物释放的影响
比较对象 f2 结果
0.1mol· L-1HCl(含 2mg· L-1SDS)溶液
0.1mol· L-1HCl(含 2mg· L-1SDS)的蔗糖饱和溶液 17.50 -
　　f2为 50 ～ 100之间时表示无显著性差异 , f2<50时表明有显著性差异。其值越
小说明差异性越大。 “ +”为相似 , “ -”为显著差异
可见 , 岩白菜素渗透泵片在 0.1 mol· L-1HCl(含 2mg· L-1
SDS)溶液中累计释放度要远远大于在 0.1 mol· L-1HCl(含 2mg
· L-1SDS)的蔗糖饱和溶液中的累积释放度。用公式计算其 f2
值为 17.50,有极显著性差异。从而证明衣膜内外渗透压差是渗
透泵释药的主要动力 。
促渗剂用量对释药的影响:其他辅料相同 , 选取不同用量 、相
对分子质量均为 550万的 PEO制备渗透泵片 ,测定释放度 , 结果
见图 2。用相似因子(f2)对释放曲线进行评价。结果见表 2。
图 2　不同用量的 PEO对药物释放的影响
表 2　用相似因子评价不同用量的 PEO对药物释放的影响
比较对象 f2 结果
65mg/55mg 55.02 +
65mg/45mg 54.59 +
55mg/45mg 78.73 +
　　f2为 50 ～ 100之间时表示无显著性差异 , f2 <50时表明有显著性差异。其值越小说明差异性越大。 “ +”为相似 , “ -”为显著差异
由图 2、表 2可见 ,不同用量的 PEO释药均比较平缓 ,在一定
范围内 , PEO的用量对药物的释放有影响 , 但不显著。 但当处方
中 PEO的用量为 45mg/片时 , 其累积释放度仅为 60% ～ 70%, 而
用量为 65mg/片时累积释放度可超过 80%。表明随 PEO用量增
加 , 其所产生的渗透压也随之增大 , 药物释放加快 , 累积释放增
加。从另一角度证明了渗透压差是渗透泵释药的主要动力。 作
者对片芯中渗透活性物质甘露醇及另一促渗剂 PVPK30的类似考
察中也得出了相似的结论。
2.4.2　扩散作用对释药的影响 将同一批片芯 ,用含 3%增塑剂
的包衣液包衣至分别增重为 6%, 8%, 10%时止。打上相同大小
的释药孔 ,测定释放度 , 结果见图 3。随衣膜增重的增加 , 药物零
级释放特征更加突出 ,但同时引起累积释放度降低。用相似因子
(f2)对释放曲线进行评价。结果见表 3。
图 3　不同包衣增重对药物释放的影响
表 3　用相似因子评价不同包衣增重对药物释放的影响
比较对象 f2 结果
10%/8% 63.28 +
10%/6% 46.86 -
8%/6% 58.18 +
　　f2为 50 ～ 100之间时表示无显著性差异 , f2 <50时表明有显著性差
异。其值越小说明差异性越大。 “ +”为相似 , “ -”为显著差异
由表 3可见 , 不同包衣增重对药物释放有显著性影响(10%/
6%)。结果与 Ficks第一扩散定律相符合 , 随衣膜增重的增加 ,
半透膜厚度随之增加 ,扩散路径的长度增加 , 释药速率随之下降。
2.4.3　促渗剂膨胀率对释药的影响 其他辅料相同 , 选用相对分
子量为 450万和 550万的 PEO(其用量为 40 mg/片)制备渗透泵
片 , 测定释放度。结果见图 4。用相似因子(f2)对释放曲线进行
评价。结果见表 4。
图 4　不同分子量的 PEO对药物释放的影响
表 4　用相似因子(f2)评价不同分子量的 PEO对药物释放的影响
比较对象 f2 结果
550万 /450万 54.75 +
　　 1.f2 为 50～ 100之间时表示无显著性差异, f2 <50时表明有显著性差异。其值越小说明差异性越大。 2.“ +”为相似 , “ -”为显著差异
结果表明不同分子量的 PEO对药物释放有较明显影响 。其
中 PEO(Mr450万)溶胀和溶解较快 , 在释药初期可提高渗透泵
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时珍国医国药 2010年第 21卷第 4期 LISHIZHENMEDICINEANDMATERIAMEDICARESEARCH 2010VOL.21NO.4
片的释药速度(见图 4);而 PEO(Mr550万)溶胀和溶解缓慢 ,导
致药物释放减慢。 但随着分子量的增加 , 粘度也随之增加 , 悬浮
能力增强 , 累积释放也随之加大 ,比 PEO(Mr450万)要高 8个百
分点左右。
2.4.4　流体动力学对释药的影响
不同转速对释药的影响:测定 50, 100 r· min-1两种转速下
药物释放度 , 结果见图 5。用相似因子(f2)对释放曲线进行评
价。结果见表 5。
图 5　桨转速对药物释放的影响
表 5　用相似因子评价桨转速对药物释放的影响
比较对象 f2 结果
50r/min/100r/min 52.09 +
　　f2为 50 ～ 100之间时表示无显著性差异 , f2 <50时表明有显著性差
异。其值越小说明差异性越大。 “ +”为相似 , “ -”为显著差异
可见浆转速对药物释放的影响无显著性差异。其影响应主
要体现在改变水分进入片芯的快慢即影响高分子溶胀及与主药
形成均匀混悬液的时间。
释药孔径对药物释放的影响:在片剂双面中心分别不打孔 、
打 0.6mm及 0.9mm的释药孔 ,测定释放度。结果见图 6。用相
似因子(f2)对释放曲线进行评价。结果见表 6。
图 6　不同孔径对药物释放的影响
表 6　用相似因子评价不同孔径对药物释放的影响
比较对象 f2 结果
不打孔 /0.6mm 42.60 -
不打孔 /0.9mm 43.41 -
0.6mm/0.9mm 91.27 +
　　 f2 为 50～ 100之间时表示无显著性差异 , f2 <50时表明有显著性差
异。其值越小说明差异性越大。 “ +”为相似 , “ -”为显著差异
由图 6及表 6可见 ,孔径在 0.6～ 0.9mm内处方释药曲线的
相似因子值高达 91.27, 所以两者无明显差异 ,不打孔片的衣膜
前 2h的释放极低 ,由于片芯所产生的强大渗透压 ,衣膜被胀破 ,
水分快速进入片芯产生突释 , 因此与 0.6mm, 0.9mm的释药曲线
有显著性差异。
释药孔径在一定范围内 ,对药物释放的影响亦应主要体现在
改变水分进入片芯的快慢即影响高分子溶胀及与主药形成均匀
混悬液的时间。
3　讨论
难溶性药物渗透泵片的释放机理是:制剂口服后胃肠道的水
分通过半透膜进入片芯 ,药物部分溶解和混悬 , 在高渗辅料溶解 /
胀所产生的强大渗透压推动下 , 药物持续泵出 , 达到恒速释药的
目的。
在此过程中 ,难溶性药物的释放受到渗透压 、扩散 、膨胀 、溶
蚀等机制的影响 。本实验对于渗透压(即衣膜内外渗透压差 、促
渗剂用量)、扩散(即不同包衣增重)、膨胀(即不同膨胀率的
PEO)机制作了初步探索。
对于溶蚀机制而言 ,可以采用溶蚀试验进行相应考察。方法
如下:取渗透泵片数片 ,精密称重 , 按释放度测定方法(但采用沉
降篮或四角篮以阻止 PEO骨架粘在溶出杯的底部或者漂浮在溶
出介质的表面 ,而导致差的释放度重现性。该装置使得骨架片所
有的表面都暴露于释放介质中 , 产生溶蚀。)分别于加样后 1,
1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 h取出至称量瓶中 , 在 60℃减压干燥至恒重。
在各个时间点同时取溶出液 6ml, 测定药物累积释放百分数 R
(%)。根据加样前药片重(W0)及加样后不同时间恒重后药片
的重量(Wt),可计算出在每个时间点药片的溶蚀量(■W)和溶
蚀分数(W/W0)。
聚氧乙烯(PEO)是非离子聚合物 ,符合美国药典 -国家处方
集要求。具有以下特性:极好的流动性(颗粒性)、平均粒径
150μm、高溶胀性(溶胀性:大约 7x)、线性而易弯曲的分子链 、在
水中和某些有机溶剂中可溶 、溶液在 pH1.2 ～ 12稳定 、结晶性 、
热塑性 ,等等。
PEO分子量分布范围宽(100 000 ～ 7 000 000), 可为处方提
供灵活的选择。随着分子量的增加 , PEO粘度也随之增加 , 悬浮
能力也增强;但是 , 其溶胀和溶解速度减慢 [ 3] 。因此 , 类似实验
可采用两种不同分子量的 PEO, 因为不同分子量的 PEO溶胀性 、
粘度及渗透活性不同 ,可相互补充各自的缺陷 , 以得到恒速释药
的单室单层渗透泵片。 综上 , PEO在渗透泵片释药中既有渗透
压作用 , 又有膨胀推动作用和溶蚀作用 , 是渗透泵控释技术的首
选辅料 。
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