全 文 ：4(Ｒ)-岩白菜素的合成
毛泽伟 王兆良 饶高雄*
(云南中医学院药学院 昆明 650500)
毛泽伟 男，34 岁，讲师。从事药物化学研究。* 联系人，饶高雄 教授，E-mail:rao13987124569@ qq． com
云南省应用基础研究计划项目(2013FZ088，2014FZ087)资助
2015-01-02 收稿，2015-03-27 接受
摘 要 岩白菜素为碳苷类化合物，具有广泛的生理活性。本文通过一系列反应，将岩白菜素分子中 4
位羟基的构型由 S转化为 Ｒ，合成得到其非对映异构体 4(Ｒ)-岩白菜素，为岩白菜素的衍生化研究提供了新
的思路。
关键词 岩白菜素 构型转化 合成
Synthesis of 4(Ｒ)-Bergenin
Mao Zewei，Wang Zhaoliang，Ｒao Gaoxiong*
(School of Pharmacy，Yunnan University of Traditional Chinese Medicine，Kunming 650500)
Abstract Bergenin is a kind of carbon glycosides，which has a wide range of biological activities． In this work，
4(S)-OH of Bergenin was conversed to 4(Ｒ)-OH through a series of reactions involving selective protection，
oxidation and stereoselective reduction． It provides a novel research idea for derivatization of bergenin．
Keywords Bergenin，Configuration transformation，Synthesis
岩白菜素(Bergenin，1)为芳基糖苷类化合
物，具有广泛的生理活性［1，2］，被《中华人民共和
国药典》收为镇咳祛痰药。岩白菜素具有低效、
低毒性和不产生耐药性等特点，使其在新药研发
方面具有潜在的研究价值而备受国内外关
注［3 ～ 6］。手性药物是当前新药研发的热点，岩白
菜素作为手性药物药效比较低，对其异构体进行
合成有望得到具有更优药理活性的先导化合物。
岩白菜素分子中含有多个手性中心，为了阐明羟
基的构型对分子活性的影响，在前期研究基础
上［7，8］，本文通过选择性保护、氧化、立体选择性
还原和脱除保护基等一系列反应，将分子中 4 位
羟基的构型由 S 转化为 Ｒ，合成得到了岩白菜素
的非对应异构体 4(Ｒ)-岩白菜素。这为该化合物
的衍生化研究提供了一个新的思路，合成路线见
图式 1。
1 实验部分
IKA-ＲCT 加热磁力搅拌器;Bruker AM-300
核磁共振波谱仪，TMS 为内标;Bio-Ｒad FTS-135
红外光谱仪，KBr 压片;YANACO 显微熔点仪，温
度未校正;AutoSpec Premier P776 型质谱仪。岩
白菜素由昆明振华制药厂提供;试剂及溶剂均为
市售分析纯(溶剂使用前经干燥处理);柱色谱硅
胶及薄层色谱硅胶板均为青岛海洋化工厂产品。
1. 1 化合物(3)的合成
称取 3. 28g(10mmol)1 和 5. 52g(40mmol)
K2CO3，加入 30mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和
5mL 苄溴(BnBr)，在 60℃反应 24h。将反应物倒
入 1L冷水中，抽滤，滤饼用水洗涤后干燥，得到灰
白色固体。向上述固体中加入 50mL 二氯甲烷
(DCM)，50mg对甲苯磺酸(p-TsOH)和 5mL 2，2-
二甲氧基丙烷，加热回流反应 24h。加入 1mL 饱
和碳酸氢钠溶液搅拌 10min。真空浓缩，残余物
以 DCM为洗脱剂进行柱层析，分离得到白色固体
3. 07g，两步收率 56%。1H NMＲ(300MHz，CDCl3)
δ:8. 02(s，1H)，7. 37 ～ 7. 85(m，10H) ，5. 15 ～
5. 20(m，2H) ，5. 07(d，J = 10. 5Hz，1H) ，4. 92
(d，J = 10. 5Hz，1H) ，4. 63(d，J = 10. 2Hz，
1H) ，4. 15(t，J = 9. 3Hz，1H) ，4. 04(d，J =
·167·http:/ /www． hxtb． org 化学通报 2015 年 第 78 卷 第 8 期
DOI:10.14159/j.cnki.0441-3776.2015.08.020
图式 1 4(Ｒ)-岩白菜素的合成路线
Scheme 1 Synthesis of 4(Ｒ)-Bergenin
8. 7Hz，1H) ，3. 97(s，3H) ，3. 65 ～ 3. 71(m，
3H) ，3. 35 ～ 3. 43(m，1H) ，3. 27(s，1H) ，1. 50
(s，3H) ，1. 45 (s，3H) ;13 C NMＲ (75MHz，
CDCl3)δ:163. 45， 152. 87， 150. 09， 149. 45，
137. 48， 135. 98， 128. 70， 128. 46， 128. 30，
128. 09， 127. 63， 127. 55， 126. 26， 118. 86，
111. 90，100. 04，80. 74，75. 84，73. 53，73. 33，
72. 48，71. 80，71. 06，61. 94，61. 30，28. 98，19. 11。
1. 2 化合物(4)的合成
将 0. 83g(1. 5mmol)化合物 3 溶于 20mL 无
水 DCM 中，在 冰 水 浴 下 分 批 加 入 1. 91g
(4. 5mmol)Dess-Martin 氧化剂，并在室温下继续
反应 5h。TLC检测反应完成后，过滤。滤液真空
浓缩后，残余物以 DCM 为洗脱剂进行柱层析，分
离得到淡黄色固体 0. 68g，收率 84%。1H NMＲ
(300MHz，CDCl3)δ:7. 59(s，1H) ，7. 32 ～ 7. 47
(m，10H) ，5. 09 ～ 5. 22(m，3H) ，5. 00(d，J =
11. 1Hz，1H) ，4. 78 ～ 4. 88(m，2H) ，4. 43(d，
J = 10. 2Hz，1H) ，3. 99(s，3H) ，3. 83(t，J =
10. 5Hz，1H) ，3. 70 ～ 3. 75(dd，J = 4. 8、5. 1 Hz，
1H) ，3. 58 ～ 3. 64(m，1H) ，1. 49(s，6H) ;13 C
NMＲ(75MHz，CDCl3)δ:192. 50，161. 98，153. 24，
149. 98， 149. 52， 137. 33， 135. 84， 128. 71，
128. 54， 128. 35， 128. 25， 127. 57， 125. 30，
118. 43，112. 11，100. 58，80. 18，75. 90，75. 75，
75. 55，71. 13，62. 25，61. 33，28. 61，18. 83。
1. 3 化合物(5)的合成
称取 1. 10g(2mmol)化合物 4 于 50mL 二颈
瓶中，加入 15mL 无水四氢呋喃(THF) ，在 N2 保
护下置于 － 60℃搅拌溶解。缓慢滴加 2. 4 mL 三
仲丁基硼氢化锂 (L-selectride，1mol /L in THF，
2. 4mmol)。2h后，缓慢滴加 10mL 饱和氯化铵溶
液和 15mL 水，并用 DCM 萃取(15ml × 3)。合并
有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物
以 DCM/CH3OH (体积比 20∶ 1)为洗脱剂进行柱
层析，分离得到 0. 80g 淡黄色固体，收率 73%。1H
NMＲ(300MHz，CDCl3)δ:7. 57(s，1H) ，7. 34 ～
7. 46(m，10H) ，5. 44(t，J = 9. 6Hz，1H) ，5. 03
～ 5. 21(m，5H) ，4. 62(d，J = 10. 2Hz，1H) ，
4. 20 ～ 4. 31(m，2H) ，3. 96(s，3H) ，3. 73 ～ 3. 88
(m，3H) ，1. 48(s，3H) ，1. 37(s，3H) ;13C NMＲ
(75MHz，CDCl3)δ:162. 93， 153. 09， 150. 36，
149. 38， 137. 68， 135. 90， 128. 70， 128. 48，
128. 31， 128. 07， 127. 52， 127. 45， 125. 64，
118. 72，111. 82，99. 31，77. 01，76. 48，76. 02，
72. 73，72. 38，71. 06，68. 54，61. 92，61. 28，
29. 12，19. 01。
1. 4 目标产物 4(Ｒ)-岩白菜素(6)的合成
将 0. 82g(1. 5mmol)化合物 5 溶于 5mL 甲醇
中，加入 5mL THF 和 5mL 3mol /L HCl，室温下反
应 8h。TLC检测反应完成后，真空浓缩。向残余
物加入 10mL CH3OH 和 20mg Pd /C，通入 H2，在
室温下反应 24h。滤纸过滤，滤液浓缩后，残余物
以 DCM/CH3OH (体积比 7∶ 1)为洗脱剂进行柱层
析，分离得到白色固体 0. 30g，两步总收率 62%。
m． p． 223. 5 ～ 225. 2℃; ［α］D = － 22. 3
。(c 1. 0
g /mL，CH3OH) ;IＲ (KBr)ν / cm
－1:3396，3250，
1698， 1671，1614， 1464，1421， 1336，1226，
1088;1H NMＲ(300MHz，DMSO-d6)δ:9. 03 (s，
1H) ，7. 73(s，1H) ，6. 28(s，1H) ，4. 94(d，J =
·267· 化学通报 2015 年 第 78 卷 第 8 期 http:/ /www． hxtb． org
5. 4Hz，1H) ，4. 72(d，J = 5. 4Hz，1H) ，4. 20 ～
4. 27(m，2H) ，3. 31(t，J = 9. 6Hz，1H) ，3. 10 ～
3. 15(m，2H) ，3. 05(s，3H) ，2. 83 ～ 2. 97(m，
2H) ，2. 74(m，1H) ;13C NMＲ(75MHz，DMSO-d6)
δ:163. 31，150. 86，147. 98，140. 53，117. 98，
115. 88，109. 41，81. 67，79. 71，73. 63，72. 04，
70. 62，61. 03，59. 76;HＲ MS(m/z)C14H15 O9，
［M］+，328. 2702(计算值 328. 2714)。
2 结果与讨论
羟基构型的翻转最常用的方法是 Mitsunobu
反应［9，10］。最初我们拟采用此反应对化合物 3 中
4-OH的构型进行翻转，但反应效果较差。考虑到
邻位基团的空间位阻效应，发现通过氧化-立体选
择性还原的方法可以很好地实现羟基构型的翻转，
另外对反应条件进行了探索和优化，结果见表 1。
表 1 化合物 4 的立体选择性还原
Tab． 1 Stereoselective reduction of compound 4
Entry Condition Yield /%
1 NaBH4，CH3OH，rt，5h 0a
2 NaBH4，THF，rt，5h 22
3 NaBH4，AcOH，THF，0℃，5h 37
4 L-selectride，THF，0℃，2h 61
5 L-selectride，THF，－ 60℃，2h 73
a． TLC未检测到目标产物
岩白菜素分子中的内酯环在碱性醇溶液中不
稳定，因此在 NaBH4-CH3OH 体系中未检测到目
标产物。三仲丁基硼氢化锂 (L-selectride)自身
具有较大的位阻，更容易在底物位阻小的区域发
生选择性反应［11］，因此在还原羰基时具有较高的
立体选择性。
通过比较原料和产物的比旋光值发现，4-OH
构型的改变，对分子的旋光度产生了很大影响，随
之可能影响到化合物的活性。
3 结论
本文通过一系列反应对岩白菜素分子中 4-
OH的构型进行了构型翻转研究，以 21. 3%的总
收率合成了岩白菜素的非对映异构体 4(Ｒ)-岩白
菜素。为了研究羟基构型对分子活性的影响，更
多异构体的合成及活性研究正在进行中。
参 考 文 献
［1］ 国家医药管理局中草药情报中心． 植物药有效成分手册．
北京:人民卫生出版社，1986，124．
［2］ 董成梅，杨丽川，邹 澄 等． 昆明医学院学报，2012，(1) :
150 ～ 154．
［3］ J C Jungl，E Lim，S H Kim et al． Chem． Biol． Drug． Des．，
2011，78:725 ～ 729．
［4］ N Nazir，S Koul，M A Qurishi et al． Eur． J． Med． Chem．，
2011，46:2415 ～ 2420．
［5］ M Ｒaza Shah，M Arfan，H Amin et al． Bioorg． Med． Chem．
Lett．，2012，22:2744 ～ 2747．
［6］ Y Kashima，M Miyazawa． Bioorg． Med． Chem． Lett．，
2013，23:6580 ～ 6584．
［7］ 毛泽伟，万春平，姜圆 等． 化学试剂，2014，36(8) :689
～ 692．
［8］ 毛泽伟，张梦迪，饶高雄． 精细化工中间体，2015，45(1) :
43 ～ 45．
［9］ 张庆文，周后元，尤启东． 中国医药工业杂志，2007，38
(10) :731 ～ 739．
［10］ K C Kumara，N N Bhuvan，E Balaraman et al． Chem． Ｒev．，
2009，109(6) :2551 ～ 2651．
［11］ P S Bahia，J S Snaith． J． Org． Chem．，2004，69(9) :3226
～ 3229．
·367·http:/ /www． hxtb． org 化学通报 2015 年 第 78 卷 第 8 期