全 文 ：葡萄属植物生物学活性的研究进展＊
张 琳 综述 马 龙 审校
(新疆医科大学公共卫生学院卫生毒理学教研室 , 新疆 乌鲁木齐 830054)
中图分类号:Q949.756.3;R93 文献标识码:A 文章编号:1009-5551(2007)11-1236-03
随着生物医学研究的飞速发展 , 近 20 年各国科学家们
对日常使用的天然植物的生物学作用产生了浓厚的兴趣。
人们试图寻找天然植物在疾病预防和治疗中发挥的作用 , 希
望其能在临床上成为攻克疾病的药物或成为提高免疫力 、预
防疾病的保健食品。葡萄的医疗保健作用越来越受到各国
学者的关注 ,现已从葡萄中分离出白藜芦醇 、齐墩果酸 、花青
素等活性成分 ,各国科学家对其生物学活性和药理学机制进
行了研究。本文在查阅大量国内外最新进展资料的基础上
对近年葡萄属植物提取物的生物学作用进行综述 ,并对其研
究和应用前景进行了展望。
1 抗癌作用
化学预防是目前降低癌症发病率最直接的方法之一。
葡萄提取物白藜芦醇(Res)是一种非黄酮类多酚化合物。
1997 年 Jang 等[ 1] 首次系统报道了 Res 的抑癌作用 ,从而使
之成为医药学和营养卫生学瞩目的焦点 , 被誉为“ 20 世纪末
本领域最新的科学发现” 。研究表明 , Res 在癌症起始 、增
殖 、发展三个阶段均起抗氧化和抗突变作用。 Res 对癌细胞
的抑制作用具有高度选择性 , 它在抑制癌细胞增殖同时 , 还
对正常细胞的存活具有促进作用 ,被认为是最有希望的天然
化学防癌剂之一[ 2] 。
许多学者在前人研究基础上 ,对 Res 化学防癌机制进行
了探究。Wolter 等 [ 3]指出 , Res 的防癌机制是干涉信号转
导 ,抑制蛋白激酶活性 , 降低核内原癌基因表达 ,减弱鸟苷酸
脱羧酶作用。 La rro sa 等[ 4]基于前人在动物模型中对 Res 药
理学活性和血浆组织浓度关系的研究 ,对人 SK-Mel-28 黑色
素细胞瘤的研究表明 , Res 可抑制该瘤细胞的生长 , 诱导细
胞 DNA 合成期(DNA-S)停止和促进癌细胞凋亡 , 上调细胞
周期调节蛋白 A 、E 和 B1 , 可见葡萄中 Res 抗黑色素瘤的作
用不容忽视。 Lee等[ 5]利用小鼠 Lewis 肺癌模型 , 研究山葡
萄根提取物 Res 四聚体的抗癌机制 , 结果显示其机制是诱导
细胞凋亡和抑制血管形成。Tyagi等[ 6]提出葡萄籽提取物对
人前列腺癌细胞 DU145 抗增生和凋亡的可能机制是:抑制
表皮生长因子表达 ,活化丝裂信号及活化 JNK-激酶。另外 ,
Res 还可通过诱导人骨髓细胞性白血病的分化[ 7] ,抑制或凋
亡人乳腺癌 MCF-7 细胞达到抗癌效应[ 8] 。
转移是癌症治疗中的最大障碍。癌转移早期事件包括:
浸入基底膜和细胞外基质的蛋白水解 , 例如胶原 、层粘连蛋
白 、弹力蛋白 、纤维结合蛋白及非基质蛋白[ 9] 。 Mantena
等[ 10]研究表明 , 葡萄籽原花青素有诱导癌细胞凋亡和抑制
高度转移性乳糜细胞转移的效应。另外 Ka tiya r等[ 9]提出葡
萄籽原花青素通过抑制促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)和
核因子κB(NF-κB)途径 , 抑制人前列腺细胞基质金属蛋白
酶(MMP)的表达 , 而 MMP 在肿瘤基本位点的发展和远端
转移方面都发挥重要调节作用 , 因此成为葡萄籽原花青素抑
制前列腺癌的分子靶向酶 , 发展 MM P抑制剂成为了治疗癌
症的新策略。
在研究抗癌作用的同时 , 人们也更加关注葡萄提取物的
抑癌作用。 Bagchi等[ 11]认为抗氧化剂(GSPs)可抑制无烟型
尼古丁诱导的氧化应激并调节人口腔角质化细胞 Bcl-2 和
p53 基因的表达。 Zhao等[ 12]用富含花青素提取物产品对结
肠癌和非致瘤性结肠细胞生长作用进行了研究 , 用含 10 ～
75 mg/ml 花青素单体的各产品作用于结肠癌细胞 H T-29
和非结肠癌细胞 NCM-460 72 h , 结果表明所用的提取物都
对结肠癌细胞生长产生抑制作用 , 而对非结肠癌细胞不产生
抑制作用。在 Fao细胞氧化应激中 ,葡萄籽提取物原花青素
表现出了抗遗传毒性作用 , GSPs对过氧化氢(H2O2)引起的
损伤有明显的缓解作用 ,在受检验的黄酮类中 , 原花青素比
其单体 、儿茶素和表儿茶精在预防肝细胞 DNA 损伤方面更
有效 [ 13] 。另外 , 葡萄籽提取物是一种芳香酶抑制剂 , 芳香酶
是一种可以将雄激素转化成为雌激素的酶 , 将芳香酶转染到
MCF-7 乳腺癌的异体移植动物模型中后 , 应用 GSPs 后可以
在剂量依赖下抑制芳香酶活性及其表达 , 从而降低依赖雄激
素的肿瘤生长[ 14] 。
2 对心血管系统的作用
流行病学的研究表明 , 适量饮用葡萄酒有利于心血管健
康 , 例如著名的“法兰西怪事” , 这一说法的提出是因为人们
发现法国人的生活习惯包含了引发冠心病高危因素———高
胆固醇 、吸烟和缺乏运动 , 但是其冠心病的发病率却比生活
考究的北美人低得多[ 15] 。学者认为葡萄酒中的 Res 才是其
发挥心血管保护作用的主要功能因子 ,其主要表现为:对脂
类代谢和血小板凝集的影响 , 从而起到抗血栓 、抗动脉粥样
硬化和冠心病 、抗缺血性心脏病和抗高血脂症的作用[ 16] 。
为了探究其具体机制 , Conover 等[ 17]研究人冠状动脉平滑肌
细胞(hCASMC)中 Res与基膜妊娠相关血浆蛋白 A 细胞因
子(PAPP-A)的关系。 PAPP-A 对血管损伤机制是使内膜增
生和粥样硬化斑块发展的胰岛素样生长因子生物活性的增
加 , 在用 Res 预处理 hCASMC 后 , 肿瘤坏死因子-α(T NF-α)
和白介素-1β(IL-1β)刺激下 , Res 抑制 PAPP-A 表达 ,以上研
究表明 PAPP-A可能会成为白藜芦醇对心血管系统保护效
应的作用靶点。 传统应用于心衰治疗的是山楂 , Co rder
等[ 18]比较了山楂和葡萄籽提取原花青素对培养的内皮细胞
作用 , 观察两者对内皮素-1 合成的抑制 , 结果显示二者的抑
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＊ 基金项目:国家自然科学基金资助项目(30660157);新疆维吾尔自治区高校科研计划重点项目(XJEDU2004I29)
制作用相同 ,同时葡萄籽提取物对离体大动脉标本有内皮依
赖的血管舒张反应 , 此作用是由一氧化氮-环鸟苷酸途径
(NO-cGM P)所介导 ,使内皮一氧化氮(NO)释放和血管平滑
肌环磷鸟苷(cGMP)水平增高[ 19] 。 Del-Bas 等[ 20]研究表明 ,
长期食用适量红葡萄酒会有保健作用 ,葡萄籽原花青素可改
善大鼠动脉粥样硬化危险指标并诱导肝脏胆固醇-7α-羟化
酶(CYP7A1)和小异源二聚体配体(SH P)的高表达 ,
C YP7A1可经由胆汁酸途径来帮助消除体内过量的胆固醇 ,
而 SHP 是一种核受体 , 转录时作为维持脂质平衡的关键调
节剂。
在缺血-再灌注模型中葡萄籽原花青素表现对心血管系
统的保护作用 ,而今后研究应对原花青素低聚物的作用方式
进行细致研究 , 这也成为治疗心血管疾病的新方向[ 21] 。
Bagchi等[ 22]提出自由基和氧化应激在充血性心力衰竭 、心
脏瓣膜疾病 、缺血性心脏病 、心肌肥大和动脉粥样硬化等心
血管疾病的发生 、发展中起关键作用。也有研究表明葡萄籽
原花青素提取物 IH636 的抗氧化作用优于维生素-C、维生
素-E 和 β-胡萝卜素 , 在动物实验和人群试验中也证明了其
对心血管系统的保护作用 ,其改善心脏功能体现在:左心室
局部缺血和心肌梗死面积减少 , 心室颤动及心动过速减轻 ,
心脏灌流液丙二醛形成减少等。
葡萄酒和葡萄酒黄酮类对心血管疾病的良性效应 , 体内
外研究显示多酚可降低低密度脂蛋白(LDL), 刺激 NO 产
生 ,影响前列腺素合成及抑制血小板凝集 , 从而降低冠心病
危险[ 23] 。流行病学研究[ 24]表明:摄入富含黄酮的食品通过
直接影响血小板功能或通过修护血小板纤溶的内皮因素起
止血作用。 Vitseva等[ 25]通过对葡萄籽 、皮提取物抑制血小
板作用和中途释放活性氧的研究 ,提出紫葡萄中黄酮类有望
治疗依赖血小板的凝血障碍和炎症等疾病。
3 抗氧化和清除自由基作用
近年来最引人注目的是葡萄中活性物质抗氧化和清除
自由基作用 ,因为这些生理代谢都涉及到与人体健康密切相
关的生理疾病 , 如动脉粥样硬化 、凝血过程 、炎症与过敏反
应 、老年人退行性疾病(帕金森氏病 、老年性痴呆症 、痛风 、风
湿性关节炎等)、胃溃疡 、辐射损伤等。实验已证明葡萄籽原
花青素和多酚家族的低聚物儿茶精可能有益健康 ,这可能归
功于其被氧化能力。 局部缺血占急性肾损伤成因的 50%,
并且还增加了肾脏移植后排斥反应的危险性。有学者通过
计算机化形态测定的分析来研究缺血-再灌注损伤机制和
Res 对肾的保护作用 , 最终得出 Res 通过抗氧化和抗炎症机
制减轻大鼠肾因缺血-再灌注造成的损伤[ 26] 。
另外 ,葡萄提取物原花青素抗氧化机制包括:清除自由
基 、猝灭 、酶抑制作用 ,动物实验中原花青素主要通过与活性
氧相作用达到预防疾病的目的 ,人体干预实验显示葡萄籽提
取物原花青素有预防氧化物增高的效应。原花青素可减弱
紫外辐射诱导的氧化应激和抑制 MAPK , NF-κB 在人表皮
角质化细胞信号激活 , 因此 GSPs 凭借其可衰减紫外线
(UV)-辐射诱导的氧化应激作用而将可能被应用于治疗皮
肤疾病中[ 27] 。 Devi 等[ 28] 在葡萄籽原花青素提取物及其对
成年鼠脑抗氧化性的研究中 ,显示适当低含量的摄入原花青
素通过衰减脂质过氧化而上调抗氧化机能;在胆碱能系统
中 ,适当降低乙酰胆碱脂酶活性可增加乙酰胆碱浓度 , 这一
发现可能在提高老年大鼠认知能力研究中发挥作用。鉴于
葡萄提取物原花青素的生物活性 , 目前葡萄提取物原花青素
已作为抗氧化剂被普遍应用于食品添加剂 、营养补充剂和化
妆品工业中[ 29] 。
4 免疫调节作用
国外资料报道葡萄提取物 Res 有类似化学引诱物受体
的作用干涉吞噬细胞粒细胞 , 并提出 Res 有希望治疗由于活
化甲酰基肽受体而导致的疾病[ 30] 。 Sharma 等[ 31] 首次提出
GSPs 可调节紫外线 B 辐射(UV-B)导致的免疫抑制 , 提出其
可能机制是葡萄籽中原花青素与白介素-12(IL-12)介导的联
合作用抑制了 UV-B 诱导的免疫抑制的发生。 Kim 等[32]在研
究 Res对鼠骨髓衍生树突状细胞(DC)表型及功能成熟的作
用中 ,发现 Res通过下调 DC 的分化和成熟行使其免疫抑制
特性 ,这一发现将被应用于治疗慢性免疫和/或炎性疾病。
5 激素作用
由于葡萄提取物 Res 通过抗癌效应和预防心血管系统
疾病而具有保护人体健康的功效 , 其中一种机制是通过调节
雌激素而达到的。因为雌激素与雄性生殖生物学有关 , Juan
等[ 33]研究反式 Res 对睾丸和精子发生的影响 , 选择成年雄
性大鼠分成 2 组 , 其中实验组用管饲法给予反式 Res 20 mg
· kg-1· d-1共 90 d , 同时期对照组只喂饲纤维酸。结果显
示:尽管 2 组的体重增加没有统计学差异 , 但通过下丘脑-垂
体-性腺轴调节 , 实验组曲精管的密度和精子的数量都比对
照组高 , 促性腺激素和睾丸酮的含量也明显高于对照组。
近期研究还发现 Res 在体外能与雌激素受体结合 ,表现
出雌激素样作用 , 因此有学者把 Res 视为一种植物雌激
素[ 34] 。
6 其它作用
葡萄属植物提取物还具有其它作用 , 如抗病毒和保肝 、
抗细菌和真菌 、抗溃疡 、预防和治疗肾结石及糖尿病等作
用[ 14] 。
当前国际上许多营养学家已注意到葡萄属植物的生理
保健功能 , 各国都在研发以葡萄属植物为原料的保健品和药
品。我国葡萄属植物丰富 , 品种繁多 , 目前研究较多集中在
其粗提物的活性成分 , 其资源尚未得以很好的利用开发 , 对
其分子水平研究还不深入。今后应在分子水平深入探究其
抗病机制和治疗机理 , 期望在分子治疗方面有所突破 , 使葡
萄提取物真正应用于疾病的化学预防和治疗 , 只有这样才能
更好的利用葡萄资源 , 使其更好地服务于人类健康。
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