全 文 ：打下了基础。
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岩白菜素双层片的制备及其质量评价
肖 慧1，2， 刘清飞1， 王义明1， 罗国安1* ， 郑亚玉2
(1.清华大学 生命科学与医学研究院，北京 100084;2.贵阳中医学院，贵州 贵阳 550002)
收稿日期:2010-05-12
作者简介:肖 慧(1982 －)，女，从事药物制剂研究。Tel:(010)62794103 E-mail:xiaohui210@ 126. com
* 通讯作者:罗国安(1946 －)，男，教授，博士生导师，从事中药现代与生命分析化学研究。Tel:(010)62781688 E-mail:luoga@ mail. tsing-
hua. edu. cn
关键词:岩白菜素;双层片;制备;质量评价
摘要:目的:研制岩白菜素双层片，并对其进行质量评价。方法:制备岩白菜素双层片，并对其外观、硬度、脆碎度、片重差
异、含量等进行评价，建立 HPLC法测定岩白菜素双层片中岩白菜素的含量，建立 UV法测定岩白菜素双层片的累积释放
度。结果:制备的岩白菜素双层片质量稳定，具有理想的释放度。结论:所制备的双层片外观好、硬度、脆碎度、片重差异
均符合药典规定，所建立的检测方法灵敏快速，操作简便，重现性好，可用于岩白菜素双层片的质量控制。
中图分类号:R944 文献标识码:A 文章编号:1001-1528(2010)08-1342-04
岩白菜素(Bergenin)，又称岩白菜内酯、矮茶
素、佛手配质，分子式为 C14H16O9，为白色疏松针状
结晶或结晶性粉末;气微，味苦。遇光和热变色，在
甲醇中溶解，在水或乙醇中微溶。岩白菜素具有镇
咳祛痰，提高免疫的作用，是治疗慢性支气管炎的常
用药，2005 年版《中国药典》一部收载为镇咳祛痰
药，用于慢性支气管炎。目前市场上主要剂型有普
通片、口含片、口崩片、滴丸、软胶囊、糖浆、口服液等
等，其中以普通片剂应用最广泛。但普遍存在口服
吸收差，生物利用度低的问题。缓释片的吸收时间
长，血药峰浓度相对降低且血药浓度波动减小，药物
总吸收不变，因此可更好的维持平稳的血药浓度，提
高患者的治疗依从性。但是缓释制剂也有不足之
处，如释药缓慢，所以药物起效较普通制剂慢，为了
改善这一点，本实验将岩白菜素压制成既有速释又
有缓释部分的双层片，达到既速效又长效的目的。
本研究探讨岩白菜素双层片的制备并对其进行质量
评价。
1 仪器与试药
大连依利特 C18柱(4. 6 mm × 250 mm，5 μm);
Agilent 1100 型高效液相色谱仪(安捷伦科技有限公
司);YST-100 双层压片机(江苏省金坛市威克压片
厂);XS105 型电子天平(d = 0. 01 mg，METTLER-
TOLEDO);AL104 型电子天平(METTLER-TOLE-
DO);Tu － 1901 双光束紫外可见分光光度计(北京
普析通用仪器有限责任公司) ;RC-8 溶出度测试仪
(天津市新天光分析仪器技术有限公司);CJY-300B
型片剂脆碎度测试仪(上海黄海药检仪器有限公
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司);YPD-200C型片剂硬度仪(上海黄海药检仪器
有限公司)。
岩白菜素(批号:20080515，纯度:98. 2%，南京
泽朗医药科技有限公司);岩白菜素双层片(自制，
批号:20080801，20080802，20080803，规 格:325
mg);羟丙基甲基纤维素(K100M，K15M，K4M，药用
级，上海昌为医药辅料技术有限公司);乳糖(药用
级，武汉合中医药化工有限公司);微晶纤维素
(101，药用级，曲阜市天利药用辅料有限公司);硬
脂酸镁(药用级，湖州展望药业有限公司);水为蒸
馏水;甲醇(色谱纯，美国 Merck 公司);甲醇、乙醇
(分析纯，天津市大茂化学试剂厂)。
2 方法与结果
2. 1 岩白菜素双层片制备 为使岩白菜素双层片
既具有速释作用又具有缓释作用，欲制备的岩白菜
素双层片的理论累积释放度标准如表 1。
表 1 岩白素双层片理论累积释放度
累积释放度 /%
10 min 2 h 5 h 10 h
速释层 33. 33% － － －
缓释层 1% ～4% 10% ～25% 27% ～42% >56%
双层片 32% ～38% 40% ～60% 60% ～75% >90%
10 min前主要由速释层释药，发挥速效作用;10
min ～ 10 h由缓释层释药，发挥长效作用。
2. 1. 1 缓释层骨架材料的筛选 为筛选出适合的
骨架材料，根据初步研究，对 20% 的 HPMCK4M、
HPMCK15M和 HPMC K100M压制的单层缓释片的
累积释放度进行比较，结果见图 1。
图 1 不同黏度 HPMC制得缓释片释放曲线
由图 1 可知，随着 HPMC 黏度增加药物释放速
度逐渐减慢，本试验选用 HPMCK4M 作为骨架缓释
材料。
2. 1. 2 HPMCK4M 用量的筛选 选择占总片重的
比率分别为 20%、30%、40%的 HPMCK4M 用量，同
时加入岩白菜素及其它辅料，以乳糖调节片重恒定
250 mg。按照制备工艺制备缓释片，测定不同时间
的累积释放度，绘制释放曲线，实验结果见图 2。
由图 2 可知，随着 HPMCK4M 用量的增加药物
释放速度逐渐减慢，HPMCK4M 占 20%时释放快，
30%时释放慢，最佳 HPMCK4M 用量在 20% ～ 30%
之间。
图 2 不同用量的 HPMCK4M释放曲线
对 HPMCK4M的用量和片剂硬度大小进行进一
步筛选，结果表明当水凝胶骨架材料选用 HPM-
CK4M且用量为 25%，硬度为 40N ～ 70 N 时，释放
度曲线与缓释层理论释放曲线接近，2、5、10h 累积
释放度分别为 24. 03%、53. 16%、92. 65%。根据岩
白菜素的药动学性质，缓释层:速释层以 2:1 比例的
岩白菜素量添加速释层，制备的岩白菜素双层片的
释放曲线与设计的理论释放曲线比较接近。
2. 1. 3 岩白菜素双层片制备 将双层片各组分过
80 目筛。按缓释层处方量称取岩白菜素及辅料，按
等量递增法混匀，用适量 1%的 PVPK30乙醇溶液制
软材，24 目制粒，烘干，24 目整粒，外加 0. 5%硬脂
酸镁混匀，制备得缓释颗粒;按速释处方量称取岩白
菜素、微晶纤维素及乳糖等辅料，充分混匀，用适量
5% PVPK30乙醇溶液制成软材，24 目制粒，烘干，24
目整粒，外加 0. 5%硬脂酸镁混匀，制备得速释颗
粒。先以较小的压力压制缓释片，再在缓释片的基
础上压制双层片。
2. 2 岩白菜素阴性双层片制备 除岩白菜素外，将
其它所有组分按岩白菜素双层片的处方配比和制备
方法制备即得。
2. 3 外观性状 制备的岩白菜素双层片表面光洁，
白色片。
2. 4 硬度 随机从制备的 3 批白菜素双层片中各
取 20 片，用硬度仪检测硬度。结果:岩白菜素双层
片的硬度均在 40 N ～ 70 N，3 批岩白菜素双层片的
硬度均较好。
2. 5 脆碎度 随机从制备的 3 批岩白菜素双层片
中各取 45 片，按照《中国药典》2005 年版二部附录
XG(片剂脆碎度检查法)检测。《中国药典》2005 年
版二部附录 XG(片剂脆碎度检查法)规定，本实验
一般仅作 1 次，如减失重量超过 1%时，应复检 2
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次，3 次的平均减失重量不得超过 1%，并不得检出
断裂、龟裂及粉碎的片。结果表明，3 批样品均符合
《中国药典》2005 年版规定。
2. 6 片重差异 随机取 3 批岩白菜素双层片各 20
片，按照《中国药典》2005 年版二部附录ⅠA 片剂中
重量差异检测方法检测。结果表明，3 批岩白菜素
双层片片重差异较小，RSD 分别为 0. 98%、1. 17%、
1. 25%，符合《中国药典》2005 年版二部附录ⅠA 片
剂中重量差异要求。
2. 7 含量测定
2. 7. 1 标准曲线制备 精密称取岩白菜素对照品
24. 82 mg，置 25 mL棕色量瓶中，用 5 mL甲醇溶解，
并用水稀释制成浓度为每 1 mL含岩白菜素 0. 992 8
mg的溶液，即得对照品贮备液。精密吸取上述对照
品贮备液 0. 5、1. 0、2. 0、3. 0、4. 0、5. 0 mL 置于 10
mL棕色量瓶中，加入 20%甲醇溶液稀释至刻度，摇
匀，即得浓度为 49. 64、99. 28、198. 6、297. 8、397. 1、
496. 4 μg /mL的对照品溶液，按上述色谱条件测定，
测定峰面积，以岩白菜素峰面积为纵坐标，对照品浓
度(μg /mL)为横坐标，绘制标准曲线，线性回归方
程:Y = 121 90X － 17. 917(r = 1. 000 0)，结果表明岩
白菜素在 49. 64 ～ 496. 4 μg /mL 范围内具有良好的
线性关系。
2. 7. 2 样品溶液制备 取本品 10 片，精密称定，研
细，精密称取适量(约相当于岩白菜素 10 mg)置 50
mL量瓶中，加 10 mL甲醇溶解，加水稀释至刻度，摇
匀，滤过，即得岩白菜素双层片样品溶液。
2. 7. 3 岩白菜素双层片阴性溶液的制备 取阴性
双层片，照供试品溶液制备项下制备，即得岩白菜素
阴性溶液。
2. 7. 4 色谱条件 色谱柱:大连依利特 C18(4. 6
mm ×250 mm，5 μm);柱温:25 ℃;流动相:甲醇-水
(23:77);检测波长:275 nm;流速:1. 0 mL /min。
2. 7. 5 系统适应性试验 本试验采用流动相甲醇-
水系统进行洗脱，测定本品中岩白菜素的含量，分离
效果良好，色谱图见图 3。
从以上 HPLC 图可见，岩白菜素的保留时间在
7. 3 min左右，阴性无干扰，理论塔板数按岩白菜素
峰计为 10 786。
2. 7. 6 检测限和定量限的测定 在选定的色谱条
件下，按信噪比为 3:1、10:1 分别对其最低检测限和
定量限进行测定，结果表明，检测限和定量限分别为
2. 97 μg、9. 93 μg。
2. 7. 7 样品的含量测定 取批号为 20080801 批、
20080802 批、20080803 的岩白菜素双层片按 2. 7. 2
项下制备 9 份样品，按 2. 7. 4 项下的色谱条件测定
峰面积，根据线性方程计算含量，三批岩白菜素双层
片的含量分别为 57. 18%、57. 41%、57. 18%。
A B
图 3 岩白菜素 HPLC图
A.对照品 B.样品 1(岩白菜素)
2. 8 岩白菜素双层片释放度检测
2. 8. 1 标准液配制 精密称取岩白菜素对照品
22. 00 mg置于 50 mL棕色量瓶中，用 10 mL甲醇溶
解，用水稀释至刻度，摇匀，得浓度为 440 μg /mL 的
对照品贮备液，精密量取此对照品贮备液 2、3、4、5、
6、7 mL置于 100 mL 棕色量瓶中，用去离子水稀释
至刻度，摇匀，即得浓度为 8. 800、13. 20、17. 60、
22. 00、26. 40、30. 80 μg /mL岩白菜素对照品溶液。
2. 8. 2 标准曲线的制备 取上述对照品溶液在
275 nm波长处测定吸度，吸收度 A对浓度 C对进行
线性回归，得回归方程，A = 22. 591C + 0. 000 6(r =
0. 999 9)。结果表明在 275 nm处，岩白菜素的浓度
在 8. 80 ～ 30. 80 μg /mL范围内与吸收度线性相关。
2. 8. 3 释放度测定 根据 2005 年版《中国药典》
缓释制剂指导原则(附录 X D)释放度测定法的有
关规定，采用第 1 法测定缓释片在不同时间点的累
积释放度。分别量取经脱气处理的纯水 900 mL 于
6 个溶出杯中，加温至释放介质温度恒定在(37 ±
0. 5)℃。调整搅拌浆的转速至 100 r /min。自岩白菜
素双层片接触释放介质起，立即计时;分别于第 10
min、30 min、1 h、2 h、3 h、5 h、7 h 和 10 h 吸取释放
液 6 mL，用 0. 45 μL微孔滤膜过滤，收集滤液，待检
测。同时补充 6 mL 空白释放介质。采用 UV 法进
行样品含量测定，计算累积释放度。
2. 8. 4 岩白菜素双层片的累积释放度检测 分别
对岩白菜素双层片和岩白菜素速释部分在水中累积
释放度进行了考察。从而推算出岩白菜素缓释部分
的累积释放度，结果见表 2。累积释放曲线见图 4。
2. 8. 5 释药动力学分析 岩白菜素双层片及岩白
菜素速释、缓释部分的体外释放行为见图4。岩白
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表 2 岩白菜素双层片的累积释放度
累积释放度 /%
10 min 30 min 1 h 2 h 3 h 5 h 7 h 10 h
双层片 34. 66 37. 56 41. 35 49. 36 56. 52 68. 79 80. 42 95. 13
速释部分 33. 33 － － － － － － －
缓释部分 1. 33 4. 23 8. 02 16. 03 23. 19 35. 46 47. 09 61. 80
图 4 岩白菜素双层片、速释部分、缓释部分的体外释放曲线
菜素双层片速释部分在 10 min 内完全崩解，岩白菜
素双层片缓释部分释药持续 10 h。
对 10 min ～ 10 h 分别按 Peppas、Higuchi、零级
方程和一级方程进行拟合，结果见表 3。
表 3 10 min ～ 10 h岩白菜素双层片缓释层
释放方程的拟合
拟合方程 r
Peppas方程 Ln Q = 0. 937 7Ln t + 2. 459 0. 997 7
Higuchi方程 Q = 33. 456t1 /2 － 18. 681 0. 981 2
零级方程 Q = 9. 299 8t + 3. 639 5 0. 992 4
一级方程 Ln(100 － Q)= － 0. 242 7t + 4. 785 2 0. 933 5
如表 3 所示，在 10 min ～ 10 h，Peppas方程相关
系数最大，最能反应缓释层的释放动力学特征及释
放过程。
3 讨论
3. 1 岩白菜素双层片的缓释层采用国内外应用广
泛的非离子型纤维素，其具有可压性好、流动性好、
释药特性不受 pH影响等优点［1-2］，岩白菜素双层片
速释层应用易崩解辅料，使其在 10 min 内崩解完
全。因速释层释放非常快，虽然压成双层片后有一
个侧面被隔离不能与溶出介质直接接触，但考虑到
速释片释放非常快，因此可以认为不影响双层片中
速释部分的检测。此外，缓释部分的释放因为也是
有一个面被隔离，但速释部分崩解快，因此可认为不
影响缓释层释放。
3. 2 从图 4 释放度曲线可看出，0 ～ 10 min 曲线斜
率远大于 10 min ～ 10 h 曲线斜率，由此可见 0 ～ 10
min主要是速释层释药，10 min 后则是缓释层释药。
速释层快速释药使血药浓度快速达到有效浓度，发
挥疗效;缓释层缓慢释药能使机体在一段时间内维
持平稳有效血药浓度，提高治疗依从性。
3. 3 岩白菜素双层片的释放曲线按 Peppas 方程进
行拟合，n为 0. 88(10 min ～ 10 h)，说明在 10 min ～
10 h段表现为不规则转运。
3. 4 国内已上市的岩白菜素的剂型基本为口服制
剂，分为单方和复方，但普遍存在口服吸收差，生物
利用度低的问题。通过查阅资料仅能得知普通制剂
给予人和狗口服后，吸收快但不完全，半衰期短
(T1 /2β)为 4. 13 h
［3］，生物利用度不高，4 h 后尿中出
现原型药物。狗肌注后出现血药浓度高峰，1 h 后
出现尿药浓度高峰。本文双层片中的缓释层释药使
有效血药浓度维持一定时间，提高生物利用度。
3. 5 本试验仅进行了岩白菜素双层片的体外释药，
岩白菜素双层片的体内释药有待进一步研究。
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