全 文 ：制剂与炮制
收稿日期:2010-07-25; 修订日期:2010-11-04
作者简介:吴 敏(1974-) ，女(汉族) ，四川简阳人，现任成都医学院讲师，
硕士学位，主要从事药物新剂型新技术研究工作．
难溶性药物岩白菜素高载量渗透泵片制备工艺研究
吴 敏1，2，尹蓉莉2，周朝森1，龙 然1，郑恩志1
(1．成都医学院·药学院，四川 成都 610081;2．成都中医药大学药学院，四川 成都 611730)
摘要:目的 制备大剂量微溶性药物岩白菜素口服单室渗透泵型控释片，考察其释药影响因素。方法 以聚氧乙烯为悬浮
膨胀剂制备渗透泵片，单因素考察影响释药的因素，再利用正交设计优化处方。结果 制备了大剂量微溶性药物岩白菜
素单室渗透泵型控释片，12 h内的累积释放度可达到 80%以上，聚氧乙烯、增塑剂用量及衣膜厚度是影响释药的主要因
素。结论 岩白菜素渗透泵片制备简便，12 h内呈现良好的零级释放特征。
关键词:岩白菜素; 渗透泵片; 大剂量微溶性药物; 零级释放
DOI标识:doi:10． 3969 / j． issn． 1008-0805． 2011． 05． 112
中图分类号:R283 文献标识码:B 文章编号:1008-0805(2011)05-1274-03
岩白菜素(bergenin)为虎耳草科植物岩白菜、岩陀、鬼灯檠、
落新妇、百两金、矮地茶等的有效成分，为白色疏松针状结晶或结
晶性粉末，遇光和热变色，在甲醇中溶解，在水或乙醇中微溶。岩
白菜最早载于清《分类草药性》，中医和临床广泛用于治疗咳嗽、
吐血、便血、肠炎、白带、肿毒等，外用治疗疮毒、疥癣。岩白菜素
有中等强度的止咳作用，其初提物对“咳、痰、喘、炎”四症作用明
显，治疗气管炎有独到之处［1］。但其溶解度小，生物利用度低。
因此不能简单地用单室渗透泵片制备方法制备恒速释药的渗透
泵片。单室双层和单室三层渗透泵片释放稳定，制备工艺适用于
不同药物，但工艺较复杂。作者研制了岩白菜素单室单层渗透泵
型控释片，用压制普通片再包衣打孔的方法制备，大大简化了工
艺。同时，有效减缓药物释放速度，减少了用药次数。
1 仪器与试药
RCZ － 5A智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂) ，UV －
1102 紫外可见分光光度仪(上海天美科学仪器有限公司) ，BY －
300A型小型包衣机(上海黄海药检仪器有限公司) ，TDP 单冲打
片机(上海第一制药机械厂) ，电子天平(F1004，上海金科天平) ，
HH － S恒温水浴锅 (江苏国胜实验仪器厂) ，超声波清洗器(天
津奥特赛恩斯仪器有限公司) ，JJ － 11 增力电动搅拌器(金坛市
医疗仪器厂)。
岩白菜素原料药(西昌杰象药物原料有限公司，批号:
20070311，含量:99． 1%) ，岩白菜素对照品(中国药品生物制品检
定所，批号:111532 － 200202) ，甘露醇、PVPK30、聚氧乙烯(上海
联胜化工有限公司) ，十二烷基硫酸钠，无水乙醇，95%乙醇，聚
乙二醇(PEG1500) ，甲醇，丙酮，二醋酸纤维素，盐酸，氢氧化钠，
磷酸二氢钠，以上药品均为分析纯，硬脂酸镁(药用)。
2 方法与结果
渗透泵型控释片释药过程受处方因素与包衣工艺的影响，作
者采用单因素考察与正交设计，考察片芯处方及包衣处方和工艺
过程对渗透泵释药的影响。
2． 1 岩白菜素溶解度的测定 参照《中国药典》2005 年版Ⅱ部附
录ⅪⅩD缓释、控释和迟释制剂指导原则关于释放介质的规定，
采用过饱和法测定岩白菜素在几种溶剂中的溶解度［2］。取水、
0． 1 mol·L －1盐酸、pH6． 8 的磷酸盐缓冲液(PBS)、0． 1 mol·L －1
盐酸溶液(分别含 1，2 mg·L －1SDS)适量，分别加入过量的岩白
菜素，37℃下搅拌 12 h，整个过程保持药物结晶存在。37℃下过
滤，取续滤液适量，稀释后，以所选溶剂为空白，于波长 272 nm处
测定吸收度。制备各种溶剂的标准曲线方程，将吸收度值代入标
准曲线方程，计算药物在各种溶剂中的溶解度。结果见表 1。
表 1 岩白菜素在不同溶剂中的溶解度
溶剂 溶解度 C /mg·(100 ml)－ 1
H2O 18． 20
0． 1 mol·L －1HCl 18． 85
pH6． 8PBS 24． 45
(1 mg·L －1 SDS)0． 1mol·L －1HCl 21． 50
(2 mg·L －1 SDS)0． 1mol·L －1HCl 30． 73
由表 1 可知，岩白菜素在 0． 1 mol·L －1 HCl(含 2 mg·L －1
SDS)溶剂中溶解度最高，所以在后期的释放度测定中选择其作
为释放介质。
2． 2 岩白菜素渗透泵片的制备 称取处方量岩白菜素及其他辅
料并混合均匀，以 95%乙醇溶液为粘合剂，制软材，过 20 目筛制
粒，40℃干燥 4 h，20 目筛整粒，加入 0． 5%硬脂酸镁作润滑剂，用
单冲压片机压制片芯(每片含岩白菜素 187． 5 mg)。以二乙酸纤
维素及 PEG500 的丙酮∶ 乙醇(95∶ 5)溶液为包衣液，包衣温度
为 40 ～ 50℃，转速为 30 r·min －1，包衣增重为 8%，室温下放置 8
h固化，再放入 40℃烘箱中 12 h 使残余有机溶剂挥发，双侧打
孔。
2． 3 标准曲线的制备 取岩白菜素对照品约 20 mg，精密称定，
置 100 ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，再从中量取 10 ml，
置于 25 ml量瓶中，加 0． 1 mol·L －1HCl(含 2 mg·L －1 SDS)摇匀
并稀释至刻度。从中分别精密量取 1． 0，1． 5，2． 0，2． 5，3． 0，3． 5，
4． 0 ml于 10 ml量瓶中，用 0． 1 mol·L －1HCl(含 2 mg·L －1 SDS)
稀释至刻度，摇匀，制成系列质量浓度，在波长 272 nm 处测定吸
光度，以浓度对吸光度进行线性回归:Y = 22． 271X － 0． 0129(r =
0． 999 5)。
2． 4 体外释放度的测定 取岩白菜素渗透泵片，照《中国药典》
2005 年版释放度测定法第一法，采用溶出度测定法第 2 法的装
置，以 0． 1 mol·L －1HCl(含 2 mg·L －1 SDS)600 ml 为溶出介质，
温度为(37 ± 0． 5)℃，转速 100 r·min －1，分别在 0． 5，1，2，3，4，5，
6，7，8，9，10，11，12 h取样 6 ml(及时补加同温介质 6 ml)过滤，取
续滤液，在 272 nm 处测定吸光度，根据标准曲线计算累积释放
度。
2． 5 各种因素对药物释放的影响
2． 5． 1 渗透活性物质用量对释药的影响 其他辅料相同，考察甘
露醇用量对释药的影响。在处方中分别加入 150，160 mg 甘露
醇，制备渗透泵片，测定释放度。结果见图 1。
用相似因子(f2)对释放曲线进行评价。结果见表 2。
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时珍国医国药 2011 年第 22 卷第 5 期 LISHIZHEN MEDICINE AND MATERIA MEDICA RESEARCH 2011 VOL． 22 NO． 5
图 1 不同用量甘露醇对药物释放的影响
表 2 用相似因子评价不同用量甘露醇对药物释放的影响
比较对象 f2 结果
150 mg /160 mg 62． 22 +
“ +”表示相似
相似因子为 50 ～ 100 之间时表示无显著性差异。其值越小
说明差异性越大。表明不同剂量甘露醇对药物释放度曲线有影
响，但不显著。
2． 5． 2 PEO种类和用量对释药的影响 其他辅料相同，选用相对
分子质量为 450 万和 550 万的 PEO(其用量为 45 mg /片)制备渗
透泵片，测定释放度。结果见图 2。不同分子量的 PEO对药物释
放有一定影响，PEO(Mr550 万)所产生的渗透压大，PEO(Mr 550
万)所制成的片芯前 4 h 要明显高于 PEO(Mr450 万) ，累计释放
度要比 PEO(Mr450 万)高 8 个百分点左右。
图 2 不同规格的 PEO对药物释放的影响
用相似因子(f2)对释放曲线进行评价。结果见表 3。
表 3 用相似因子评价不同分子量的 PEO对药物释放的影响
比较对象 f2 结果
550 万 /450 万 63． 52 +
“ +”表示相似
由表 3 可见，不同分子量的 PEO对药物释放有影响，但不显
著。
其他辅料相同，选取不同用量、相对分子质量均为 550 万的
PEO制备渗透泵片，测定释放度。结果见图 3。可见不同用量的
PEO释药均比较平缓，但当处方中 PEO的用量为 45 mg /片时，其
累积释放度仅为 60% ～ 70%，而用量为 65 mg /片时累积释放度
可超过 80%。
图 3 不同用量的 PEO对药物释放的影响
用相似因子(f2)对释放曲线进行评价。结果见表 4。
表 4 用相似因子评价不同用量的 PEO对药物释放的影响
比较对象 f2 结果
65 mg /55 mg 55． 02 +
65 mg /45 mg 54． 59 +
55 mg /45 mg 78． 73 +
“ +”表示相似
由表 4 可见，不同用量的 PEO 对药物释放有影响，但不显
著。
2． 5． 3 增塑剂用量及包衣增重对释药的影响 增塑剂的量控制
在 3% ～10% 之间，均可形成韧性较好的衣膜。其他辅料相同，
改变增塑剂的用量，制备渗透泵片，测定释放度。结果见图 4。
随着增塑剂用量增加，药物释放随之增加，这是由于 PEG 用量增
加导致其致孔作用增强所致。
图 4 不同用量的增塑剂对药物释放的影响
用相似因子(f2)对释放曲线进行评价，结果见表 5。
表 5 用相似因子评价不同用量的增塑剂对药物释放的影响
比较对象 f2 结果
3% /5% 63． 33 +
3% /7% 57． 10 +
3% /10% 54． 02 +
5% /7% 51． 90 +
5% /10% 60． 99 +
7% /10% 56． 00 +
“ +”表示相似
由表 5 可见，增塑剂的用量不同对药物释放有影响，虽无显
著性差异，但其 f2 值非常接近临界值，表明增塑剂对药物释放尤
其对是否为零级释放的影响不容忽视。
将同一批片芯，用含 3%增塑剂的包衣液包衣至分别增重为
6%，8%，10%时止。打上相同大小的释药孔，测定释放度。结果
见图 5。随衣膜增重的增加，药物零级释放特征更加突出，但同
时引起累积释放度降低。
图 5 不同包衣增重对药物释放的影响
用相似因子(f2)对释放曲线进行评价。结果见表 6。
表 6 用相似因子评价不同包衣增重对药物释放的影响
比较对象 f2 结果
10% /8% 63． 28 +
10% /6% 46． 86 －
8% /6% 58． 18 +
“ +”表示相似;“ －”表示差异
由表 6 可见，不同包衣增重对药物释放有显著性影响(10% /
6%) ，包衣增重为 8% ～10%时释药速度适宜且累积释放度已达
到 80%左右，所以衣膜增重应控制在 8% ～10%。
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LISHIZHEN MEDICINE AND MATERIA MEDICA RESEARCH 2011 VOL ． 22 NO． 5 时珍国医国药 2011 年第 22 卷第 5 期
2． 5． 4 释药孔径对药物释放的影响 在片剂双面中心分别不打
孔、打 0． 4 mm及 0． 9 mm的释药孔，测定释放度。结果见图 6。
图 6 不同孔径对药物释放的影响
用相似因子(f2)对释放曲线进行评价。结果见表 7。
表 7 用相似因子评价不同孔径对药物释放的影响
比较对象 f2 结果
不打孔 /0． 6mm 42． 60 －
不打孔 /0． 9mm 43． 41 －
0． 6mm /0． 9mm 91． 27 +
“ +”表示相似;“ －”表示差异
由图 6 及表 7 可见，孔径在 0． 6 ～ 0． 9 mm内处方释药曲线的
相似因子值高达 91． 27，所以两者无明显差异，不打孔片的衣膜
前 2 h的释放极低，衣膜破裂后水分快速进入片芯产生突释，因
此与 0． 6，0． 9 mm的释药曲线有显著性差异。
2． 6 正交设计筛选片芯及包衣处方 在以上单因素试验基础上，
选定片芯辅料中 PEO 用量及包衣增重、释药孔径为考察因素。
根据以上 3 个因素，选择 3 个水平进行实验，因此按 L9(3
4)正交
表进行处方优化(表 8)。以 0． 5，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12
h的累积释放度和时间 －释放度线性回归所得直线的相关系数
为评价指标，采用加权评分法［3］将 4 个评价指标转化为单一指
标进行考察。即考察药物 2 h 的释放度(L1)有无时滞、6 h(L2)
的释放特征、12 h(L3)时是否释放完全(以上 3 指标权重系数均
为 l) ;r(L4)考察药物是否以零级释放(权重系数为 2)。即 L = |
L1 － 17% | × 100 × l + | L2 － 50% | × 100 × l + | L3 － 90% | × 100
× l + | L4 － 1 | × 100 × 2。L 越小，释药效果越好，对试验进行方
差分析的结果见表 9 ～ 10。经直观和方差分析，包衣增重对药物
释放有影响，结合单因素考察结果，最佳处方为:衣膜增重为
10%，片芯中选择平均分子量为 550 万的 PEO，其用量为片芯重
量的 45%，释药孔径为 0． 6 mm。
表 8 因素 －水平设计表
水平
A
包衣增重(%)
B
PEO用量(%)
C
孔径
1 6 45 0． 9
2 8 55 0． 6
3 10 65 0． 4
由表 10 可知，包衣增重对药物释放有影响，PEO用量及释药
孔径对药物释放没有影响。
按照最佳片芯处方制备岩白菜素渗透泵控释片 3 批，测定体
外释放度，平均释放曲线见图 7。0 ～ 12 h 的药物累计释放度达
95． 025%。
2． 7 释药模型拟合［3］ 按优选的片芯处方制备渗透泵片。参照
《中国药典》2005 年版Ⅱ部附录ⅪⅩD 缓释、控释和迟释制剂指
导原则关于释药模型的拟合规定，根据各个模型拟合的拟合度
(r2)、AIC、残差平方和(Re)、计算值与实测值的绝对误差和相对
误差来确定制剂的最佳拟合模型。AIC = NlnRe + 2P(N 为实验
数据的个数;P为拟合设定的参数个数;Re为残差平方和，Wi为
权重系数)。拟合度(r2)按下式计算:
r2 =
∑
N
i = 1
Si2 －∑
N
i = 1
(Si － Si)2
∑
N
i = 1
Si2
(Si为释放度实测值，Si为根据拟和方程计算的理论值的拟
合) ，如表 11。
表 9 实验结果
实验号 A B C D L
1 1 1 1 1 44． 28
2 1 2 2 2
3 1 3 3 3 44． 00
4 2 1 2 3
5 2 2 3 1 35． 38
6 2 3 1 2 30． 17
7 3 1 3 2 33． 93
8 3 2 1 3 39． 69
9 3 3 2 1 17． 54
Ⅰj 123． 660 91． 990 107． 810 103． 170 23． 84
Ⅱj 103． 790 101． 770 99． 130 101． 230 24． 96
Ⅲj 66． 340 100． 030 86． 850 89． 390
R 57． 320 9． 780 20． 960 13． 780
表 10 方差分析结果
变异来源 SS f F P 显著性
A 564． 767 2 15． 226 0． 05 ＜ P ＜ 0． 10 *
B 18． 146 2 0． 489 P ＞ 0． 10 －
C 73． 940 2 1． 993 P ＞ 0． 10 －
D 37． 093 2
F0． 05(2，2)= 19，F0． 1(2，2)= 9． 00;“* ”表示有影响，“ －”表示无影
响
图 7 最佳处方的平均体外释放曲线
由表 11 可知，岩白菜素渗透泵片的释药曲线以 Higuchi方程
拟合时，其最大绝对误差、最大相对误差、Re、AIC均最小，且拟合
度 r2 最大，拟合最佳。因此，Higuchi方程释药模型为岩白菜素渗
透泵片释放的最佳拟合模型。零级释药模型次之，但其拟合度同
样能达到 0． 99 以上。
表 11 体外释放模型拟合结果
拟合模型 回归方程 最大绝对误差(%) 最大相对误差(%) Re AIC r2
Zero － order Y = 7． 757 8X + 9． 830 2 10． 010 8 － 56． 989 7 525． 677 6 85． 440 9 0． 990 1
First － order Y = － 0． 224 1X + 0． 207 2 15． 878 7 554． 345 2 549． 413 6 86． 015 1 0． 989 6
Higuchi Y = 30． 045X － 10． 96 － 8． 119 5 － 42． 670 8 144． 754 5 68． 675 5 0． 997 3
3 讨论
难溶性药物由于不能生成均一的溶液，因此不能简单地用单
室渗透泵的原理制备恒速释药的渗透泵片。本实验制备的单室
单层渗透泵片，其释药原理为胃肠道的水分通过半透膜进入片
芯，使片芯的促渗透聚合物和促渗透剂溶解并溶胀。促渗透聚合
物溶解后有较高的黏度，所以片芯中的难溶性药物粉末易形成均
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匀的混悬液。在促渗透聚合物溶解时所产生的溶胀压和渗透压，
以及渗透活性物质溶解后产生的渗透压的作用下，难溶性药物从
释药小孔以混悬液形式释放出来。但往往出现药物释放不完全
的情况。同时，该类渗透泵片需要大量促渗剂等等辅料，导致渗
透泵片载药量下降。
为解决这些难题，首先，作者控制了辅料的品种和用量，尽可
能让一种辅料“身兼数职”，以保证渗透泵片片重在一个可接受
的范围内。其次，作者特别注意选择合适的高分子化合物作促渗
透聚合物，其必须具备能迅速溶解、体积不会过分膨胀、黏度适当
的特性。PEO(Mr550 万) ，膨胀和溶解迅速，但溶液黏度太高，容
易聚合成团堵塞释药孔，使药物溶出受阻，影响释药的规律性［4］，
实验中曾尝试加入乳糖等提高药物累积释放量，但效果不理想，
通过对实验数据的分析，作者发现较好的办法是采用两种不同分
子量的 PEO，因为不同分子量的 PEO黏性及渗透活性不同，可相
互补充各自的缺陷;或选用不同类型的促渗剂，这两种组合都同
时具备“粗调”和“精调”溶解速率、渗透压和膨胀率的作用，更易
得到恒速释药的渗透泵片。
参考文献:
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综述［J］．云南中医中药杂志，2005，26(5) :56．
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as semipermeable membranes for oral osmotic pumps of Naproxen Sodi-
um［J］． Drug Development and Industrial Pharmacy，2002，28(4) :403．
教学实践与改革
收稿日期:2010-06-11; 修订日期:2010-10-12
关于改革《方剂学》考试模式的思考
陈西平，张晓丹，邓中甲
(成都中医药大学基础医学院，四川 成都 610075)
关键词:改革; 方剂学; 考试模式
DOI标识:doi:10． 3969 / j． issn． 1008-0805． 2011． 05． 113
中图分类号:G420 文献标识码:C 文章编号:1008-0805(2011)05-1277-02
考试是检验教学质量和评价教学效果的重要手段，对教与学
起着重要的导向作用。在应试教育向素质教育转变的今天，大多
中医院校注重《方剂学》教学内容和方法的改革，却忽略了对考
试模式的改革，笔者在分析了规行《方剂学》考试模式存在的弊
端，并提出构建多元化考试模式的观点，以期促进方剂学教育质
量的提高。
1 《方剂学》考试模式的现状
目前国内中医院校的《方剂学》考试模式，主要有纸质闭卷
和在线考试两种模式，虽然具有注重考核基本知识和在线智能命
题阅卷的优势，但存在以下不足。
1． 1 重记忆，轻创新 方剂学是阐明治法与方剂理论及其临床运
用的一门学科，方剂学科具有基础和应用的双重性质。按照素质
教育要求，《方剂学》的考试模式应全面考核学生“理、法、方、药”
基础理论和临证遣药组方、以药测证的能力，但目前《方剂学》试
题大多注重书本死记硬背的知识，主观性自由发挥的试题较少，
例如长春中医学院选用《万维全自动考试软件》，组建的方剂学
计算机题库，有单选、多选、判断、填空四种题型［1］;湖南中医药
大学方剂在线考试系统包括“方剂组成”“知识串联”“病案选
方”三部分［2］。这些考核内容过于注重知识点的记忆，容易导致
学生出现“上课记笔记，下课看笔记，考试背笔记，考后全忘记”
的现象，不仅严重影响了《方剂学》的教学效果，而且使学生习惯
于“接受复制性思维”，难以形成“创造性发散性思维”，与高校培
养创新人才的目标格格不入［3］。
1． 2 重期末，轻平时 大多中医院校的考试时间存在单一化问
题，仅以一次期末考试成绩来评价学生的学习效果，忽略了对学
生平时学习效果的督促检查，造成“平时松，考前紧，考后忘”的
现象，在一定程度上助长了老师考前“圈重点”、学生考前“套考
题”等应试考试的风气，导致期末考试成为压在学生身上的沉重
包袱，不利于学生主动学习和创新教育等教育目标的实现，成为
制约高校素质教育的“瓶颈”之一，在一定程度上阻碍了教学改
革的深入和教学质量的提高。
1． 3 “重人工，轻智能”或“重智能，轻人工”大多高校的《方剂
学》考试命题和阅卷均采用人工方式，既难以避免人为因素造成
考试成绩单不公正性，又浪费了老师大量时间，故改变这种重人
工、轻智能的命题和阅卷方式势在必行。计算机在线智能考试能
够在同一时间，给不同考生随机命题、阅卷，既为授课教师节省了
大量命题和阅卷的时间，又较好地体现了考试的公正性。
重视命题和阅卷的智能化固然重要，但不能全部采用智能
化，尤其是主观命题的评阅。一旦学生在病案分析或组方环节中
提出与标准答案不一致的新观点或新思维，网路自动评分系统不
可能分析其新观点、新思维的合理性、正确性，一概予以否定，不
但不加分，反而扣分，这与现代素质教育培养学生“创造性发散
性思维”背道而驰。此外，智能化阅卷的方式，缺乏对学生用方
能力的详细评价，缺乏教师针对每一个学生的组方、用方能力的
建议或评语，导致学生无法在考试结束后及时得到自己用方能力
的信息反馈，无法及时地查漏补缺，在一定程度上阻碍了学生组
方、用方能力的提高，阻碍了《方剂学》教学质量的提高。
2 改革《方剂学》考试模式的必要性
2． 1 有利于应试教育到素质教育的逐步转化 随着现代社会的
识化、智能化发展，旧的教育模式已不能适应现代化建设的需要，
各中医院校《方剂学》的教学手段和方法不断改革创新，虽然取
得了可喜成绩，但《方剂学》考试模式却相对落后，基本停留在应
试模式上，过分强调学生掌握知识的程度，而轻视学生实践的应
用能力，存在“高分低能”现象。如果我们继续沿用现行《方剂
学》考试的命题和评阅形式，仍然把人才培养的着力点停留在掌
握基本知识的层面上，学生的综合能力和素质的培养必将受到影
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LISHIZHEN MEDICINE AND MATERIA MEDICA RESEARCH 2011 VOL ． 22 NO． 5 时珍国医国药 2011 年第 22 卷第 5 期