全 文 ：［收稿日期］ 20120812(003)
［基金项目］ 成都医学院 2009 年科研基金课题(CYZ09-011)
［通讯作者］ * 吴敏，博士，副教授，从事中药新型给药系统研
究，Tel:028-68289192，E-mail:wuminzhaofeng @
126． com
岩白菜素高载药量渗透泵型控释片的制备
吴敏* ，李德银，谢佳，刘洪，曾建，揭惠
( 成都医学院药学院，成都 610081)
［摘要］ 目的:制备难溶性药物岩白菜素高载药量单室单层渗透泵型控释片。方法:以渗透泵片常用辅料为混合载体材
料制备固体分散体，利用等渗原理优化片芯处方;以岩白菜素累积释放度为指标，采用星点设计-效应面法优化包衣处方。结
果:PEG 1500 质量分数 1. 30%，包衣增重 9. 5%时，制得的岩白菜素高载药量渗透泵片累积释放度接近 80%，符合零级释药特
征。结论:充分发挥辅料多种功能可有效提高渗透泵片载药量;优化片芯与衣膜处方的方法能显著缩短试验周期，为渗透泵
制剂处方设计提供一种新思路。
［关键词］ 难溶性药物;岩白菜素;混合载体;等渗原理;星点设计
［中图分类号］ R283. 6 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1005-9903(2013)01-0025-04
Preparation of Bergenin Osmotic Pump Tablets with High Drug Loading
WU Min* ，LI De-yin，XIE Jia，LIU Hong，ZENG Jian，JIE Hui
(College of Pharmacy，Chengdu Medical College，Chengdu 610081，China)
［Abstract］ Objective:To prepare single-chamber and single-layer osmotic pump-controlled release
tablets of bergenin with high drug loading，which was a poorly water-soluble drug． Method:Solid dispersion was
prepared with common excipients of osmotic pump tablets as mixed carrier material，prescription of tablets core was
optimized by isoosmotic principle;With cumulative release of bergenin as index，coating formulation was selected
by central composite design-response surface methodology． Result:When the mass fraction of PEG 1500 was
1. 30% and coating gain was 9. 5%，cumulative release of prepared osmotic pump tablets of bergenin with high
drug loading was nearly 80%，it fitted zero-order release profile． Conclusion:It could effectively increase drug
loading of osmotic pump tablets by giving full play to functions of excipients;Methods of optimizing formulation of
tablet core and coating could significantly shorten experiment cycle，and this study could provide a new approaches
of prescription design of osmotic pump preparation．
［Key words］ poorly water-soluble drug; bergenin;mixed carrier; isoosmotic principle; central
composite design
岩白菜素是从虎耳草科植物岩白菜 Bergenia
purpurascens (Hook． f． et Thoms．)Engl．等中提纯的
异香豆精类化合物，为白色疏松针状结晶或结晶性
粉末，遇光和热变色，在甲醇中溶解，微溶于水或乙
醇［1］。岩白菜素具有良好的镇咳祛痰作用，常用于
治疗慢性支气管炎。同时其具有与口服药物生物药
剂学分类系统(BCS)Ⅳ类相似的性质，因此在制备
单室单层渗透泵片时，须提高其溶解度和渗透性。
本课题组在前期试验中制备了岩白菜素固体分散体
渗透泵片［2］，通过家犬体内药动学试验证实了处方
设计的合理性。但处方存在载药量较小且给药量较
大的问题。本试验结合药动学预试验及前期试验基
础，以提高载药量为目标，选择混合载体材料制备固
体分散体，依据片芯物质渗透压相等的原理确定片
芯处方，采用星点设计-效应面法优化衣膜处方。
1 材料
RCZ-5A型智能药物溶出仪(天津大学精密仪
器厂) ，UV-1102 型紫外-可见分光光度仪(上海天美
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第 19 卷第 1 期
2013 年 1 月
中国实验方剂学杂志
Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae
Vol． 19，No． 1
Jan．，2013
DOI:10.13422/j.cnki.syfjx.2013.01.003
科学仪器有限公司) ，DP-120 型单冲压片机(江苏泰
州市明扬制药机械有限公司) ，BY300A 小型包衣机
(上海黄海药检仪器厂) ，BS-224S型电子天平(德国
Sartorius) ，JJ-11 型增力电动搅拌器(金坛市医疗仪
器厂)。
岩白菜素对照品(批号 111532-200202，纯度 ＞
99%，中国药品生物制品检定所) ，岩白菜素原料药
(批号 20070311，含量 99. 1%，西昌杰象药物原料有
限公司) ，聚乙二醇(PEG 6000，成都科龙化工试剂
厂) ，甘露醇(成都市联合化工试剂研究所) ，聚氧化
乙烯(PEO，相对分子量 550 万，上海联胜化工有限
公司) ，聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30，成都市科龙化工
试剂厂) ，乙酸纤维素(乙酰化率 54. 5% ～ 56%，中
国医药集团上海化学试剂公司) ，其他试剂均为分
析纯。
2 方法与结果
2. 1 固体分散体的制备
2. 1. 1 PEG 6000 固体分散体的制备 取 PEG
6000 与岩白菜素按质量比 4∶ 1于蒸发皿中混匀，置
于 80 ℃水浴锅上加热并不断搅拌，至完全熔融呈蜂
蜜状，倒入冷冻的白瓷盘中，于 － 26 ℃冰箱中放置 3
h，于 40 ℃真空干燥 24 h，粉碎后过 80 目筛。
2. 1. 2 PEO 50 与甘露醇混合载体材料固体分散体
的制备［3］ 取 PEO 50，甘露醇、岩白菜素(2 ∶ 18 ∶ 5)
混匀，用 80%乙醇完全溶解混匀，于 80 ℃水浴中挥
干溶剂，于 40 ℃真空干燥 24 h，粉碎后过 80 目筛。
2. 2 片芯处方的确定 以岩白菜素 PEG 6000 固体
分散体渗透泵片(已知片)片芯的渗透压为参照，采
用 Vilia Chien扩散池装置，依据等渗原理确定高载
量固体分散体渗透泵片(高载量片)片芯处方，试验
分 2 步。
第 1 步:在水平扩散池半透膜一侧加水，另一侧
装入适量已知片片芯物质并加水至两侧等高，中间
用胶水和夹子固定包衣膜，两侧均盖上盖子，然后在
两侧插上特制刻度毛细管(图 1) ，记录毛细管中水
上升的高度 A1。
第 2 步:方法同第 1 步，仅将加有已知片片芯物
质的一侧改为加入高载量片片芯物质，记录毛细管
中水上升的高度 A2。调节高载量片片芯物质组成
与剂量，直至 A2 等于 A1。
2. 3 高载量固体分散体渗透泵片的制备 按 2. 2
项下确定的片芯处方，取 PEO 50-甘露醇混合载体
固体分散体与辅料混匀制软材，过 20 目筛，于 40 ℃
干燥 4 h，过 20 目筛整粒，加入硬脂酸镁，压片(片芯
图 1 Vilia Chien扩散池装置示意
中每片含岩白菜素 90 mg) ，包衣(30 r·min －1，30 ～
40 ℃) ，室温固化 8 h，40 ℃烘箱中干燥 12 h使溶剂
完全挥发，双面打孔，孔径 0. 6 ～ 0. 8 mm，即得。
2. 4 标准曲线的制备 精密称取岩白菜素对照品
20 mg至 100 mL 量瓶，用甲醇溶解并定容，精密量
取 10 mL于 25 mL量瓶中，加水稀释至刻度，分别精
密量取 1. 0，1. 5，2. 0，2. 5，3. 0，3. 5 mL 于 10 mL 量
瓶中，用水稀释至刻度，于波长 273 nm 处测定吸光
度(A) ，以质量浓度对 A进行线性回归，得回归曲线
方程 Y = 0. 042X + 0. 001(r = 0. 999 5) ，线性范围
0. 008 ～ 0. 028 g·L －1。
2. 5 体外释放度的测定 取岩白菜素高载量固体
分散体渗透泵片，按 2010 年版《中国药典》二部附
录 X D释放度测定法第一法进行试验，分别于 0. 5，
1，2，4，6，8，10，12 h取样，于 273 nm处测定 A，计算
累积释放度。
2. 6 星点设计-效应面优化［4-5］ 采用单因素试验
对处方中各影响因素进行初步考察，在片芯处方不
变的情况下，其中增塑剂 PEG 1500 质量分数与包衣
增重是影响药物释放的主要因素。在前期预试验基
础上，以 PEG 1500 质量分数及包衣增重为考察因
素，并确定 2 个因素的考察范围，PEG 1500 质量分
数 0. 5% ～ 2%，包衣增重 6% ～ 13%。每因素设计
5 个水平，分别用代码值 － α，－ 1，0，1，α 表示(α =
1. 414) ，因素水平见表 1。
以药物 2 h的释放(L1)有无时滞，6 h(L2)的释
放特征，12 h(L3)时是否释放完全(权重系数均为
1)及 r(L4)考察药物是否以零级释放(权重系数为
2)为评价指标，采用加权评分法［6］对试验结果进行
评价，L = | L1 － 17% | × 100 + | L2 － 50% | × 100 + |
L3 － 90% | × 100 + | L4 － 1 | × 100 × 2，L越小，释药效
果越好。试验设计及结果见表 2。
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中国实验方剂学杂志
Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae
Vol． 19，No． 1
Jan．，2013
表 1 岩白菜素高载药量渗透泵片星点
设计-效应面试验因素水平 %
水平
X1
PEG 1500 质量分数
X2
包衣增重
－ 1. 414 0. 5 6
－ 1 0. 719 6 7. 024 8
0 1. 25 9. 5
1 1. 780 4 11. 975 2
1. 414 2 13
表 2 岩白菜素高载药量渗透泵片星点
设计-效应面试验安排
No． X1 X2 综合得分
1 1 1 77. 661
2 1 － 1 67. 104
3 － 1 1 67. 844
4 － 1 － 1 40. 112
5 1. 414 0 29. 709
6 － 1. 414 0 82. 757
7 0 1. 414 39. 210
8 0 － 1. 414 75. 489
9 0 0 49. 388
选择 3 种数学模型以 L对 X1 与 X2 进行曲线拟
合［7］，模型如下:
多元线性方程 L = b0 + b1X1 + b2X2;
二次多项式 L = b0 + b1X1 + b2X2 + b3X
2
1 + b4X
2
2 + b5X1X2;
三次多项式 L = b0 + b1X1 + b2X2 + b3X
2
1 + b4X
2
2 + b5X1X2 +
b6X
2
1X2 + b7X1X
2
2。
采用 Design-Expert 7 统计软件中的多元线性回
归及非线性估计进行，结果多元线性回归 r =
0. 223 0，F0. 05(2，6)= 5. 14，P = 0. 858 1，因此尚不
能认为应变量(释放度试验综合得分)与回归变量
存在线性关系，模型未通过检验，应采用多元高次的
数学模型，见表 3。
表 3 二次多项式非线性估计
因素
系数
估计 f
标准误
95%置信区间
下限 上限
方差膨胀
因子
b0 40. 112 1 1 16. 009 4 － 10. 836 9 91. 061 1 －
b1 1. 972 5 1 5. 660 2 － 16. 040 6 19. 985 7 1
b2 3. 855 6 1 5. 660 2 － 14. 157 6 21. 868 7 1
b3 － 15. 133 8 1 8. 004 7 － 40. 608 3 10. 340 7 1
b4 17. 547 7 1 9. 386 3 － 12. 323 8 47. 419 2 1. 680 6
b5 3. 504 4 1 9. 386 3 － 26. 367 0 33. 375 9 1. 680 6
由表 3 可知，各项系数的估计值均有较大可信度，模
型拟合的相关系数也较高，因此模型的可信度较多
元线性方程的可信度大大提高。数学模型为:
二次多项式 L = 32. 862 4 － 42. 720 5X1 + 5. 000 1X2 －
11. 530 5X1X2 + 62. 391 9X
2
1 + 0. 572 2X
2
2
(r = 0. 863 3) ;
三次多项式是在二次多项式模型的基础上，加
上 X1 与 X2 的三次相互作用项，再进行模型拟合，见
表 4。
表 4 三次多项式非线性估计
因素
系数
估计 f
标准误
95%置信区间
下限 上限
方差膨胀
因子
b0 40. 112 1 1 7. 990 0 － 61. 410 6 141. 634 7 －
b1 － 3. 732 3 1 3. 995 0 － 54. 493 6 47. 029 1 2
b2 － 3. 600 2 1 3. 995 0 － 54. 361 5 47. 161 2 2
b3 － 15. 133 8 1 3. 995 0 － 65. 895 1 35. 627 5 1
b4 17. 547 7 1 4. 684 6 － 41. 975 2 77. 070 7 1. 680 6
b5 3. 504 4 1 4. 684 6 － 56. 018 5 63. 027 4 1. 680 6
b6 14. 911 4 1 5. 649 8 － 56. 875 9 86. 698 8 2
B7 11. 409 6 1 5. 649 8 － 60. 377 8 83. 196 9 2
三次 多项式 L = － 639. 319 7 + 772. 314 9X1 +
118. 982 6X2 － 131. 824 9X1X2 － 141. 123 4X
2
1 －
3. 818 5X2 + 21. 422 7X
2
1X2 + 3. 512 5X1X
2
2(r =
0. 989 4)。
由于上述三次多项式模型的拟合度最好，因此
可作为进一步工作的数学模型。根据该数学模型描
绘 L对 X1 及 X2 的三维效应图(图 2)。
图 2 综合评分对包衣增重及 PEG 1500
质量分数的效应面
由图 2 可知，在所有的 X1 及 X2 组合里，有很大
1 个区域可使 L维持在较小范围内，尤其当 X1 和 X2
都较小时。但由于渗透泵片的结构特点，X1 和 X2
均不宜过小，否则不能承受片芯的溶胀压。
根据以上分析及渗透泵片的制备经验，选取对
渗透泵片性能均较好的处方组成。经综合评价后，
·72·
吴敏，等:岩白菜素高载药量渗透泵型控释片的制备
选定最佳的包衣工艺条件为 X1 1. 30%，X2 9. 5%。
将其代入三次多项式方程，预测其 L值为 39. 913 6。
根据优化条件制备 3 批高载量固体分散体渗透泵
片，测定体外释放度，其体外释放曲线见图 3。
图 3 岩白菜素高载药量渗透泵片
释药曲线(珋x ± s，n = 6)
由图 3 可知，0 ～ 12 h 药物的累计释放度接近
80%，测得数据计算 L 平均值 45. 237 0，偏差率 +
13. 34%。表明所建立的数学模型预测性有一定偏
差，但所选条件重复性较好。
3 讨论
本试验旨在发挥辅料多种功能以减少其用量，
从而提高制剂载药量。试验中将渗透泵片常用辅料
与固体分散体载体材料相结合，既突破了以往国内
固体分散体制备绝大部分以 PEG，PVP 为载体材料
的做法，又有效提高了渗透泵片的载药量(60 mg /
片提高至 90 mg /片)。
本试验确定片芯处方时，主要依据是渗透泵制
剂释药动力源于渗透压及溶胀压等。曾以图 1 类似
装置探讨渗透泵片的释药机制［8］，以高载量渗透泵
片的目标剂量为基础，以前期优化处方为基准进行
放大，得出需要的渗透压;利用扩散池装置确定高载
量渗透泵片片芯处方。
本研究所建立的数学模型存在一定偏差，原因
可能有两方面。一是由于固体制剂是一种非均相体
系，依据渗透压原理所确定的处方与实际成形工艺
存在差异;二是衣膜处方优化过程中，为使衣膜具有
良好的韧性，并使渗透泵片具有良好的零级释药行
为，结合经验对优化结果进行了一定调整。试验中
另一个问题是 0 ～ 12 h 药物的累计释放度接近
80%，表明 12 h时累积释放尚不是很完全。拟通过
已建立好的试验方法，进行进一步的研究。
本试验结果表明，通过片芯渗透压相等的原理
确定片芯处方，再使用星点设计-效应面法筛选、优
化渗透泵处方这一全新的方法能显著缩短试验周
期，且可操作性极佳，具备在渗透泵制剂处方设计中
进行深入研究的价值。
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［责任编辑 仝燕］
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2013 年 1 月
中国实验方剂学杂志
Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae
Vol． 19，No． 1
Jan．，2013