全 文 ： Chin Pharm J，2009 January，Vol. 44 No. 2 中国药学杂志 2009 年 1 月第 44 卷第 2 期 ·92·
基金项目：教育部新世纪优秀人才支持计划（NCET-06-0786）；国家自然科学基金资助项目(批准号：30772667)
作者简介：李凤，女，硕士研究生 研究方向：药物新剂型与新制剂 *通讯作者：黄园，女，博士，副教授，博士生导师 研究方向：药物
新剂型与新制剂 Tel：(028)85501617 E-mail：huangyuan0@yahoo.com.cn
·论 著·
岩白菜素理化性质的研究
李凤，周丹，秦王宣，张志荣，黄园*(四川大学华西药学院，成都 610041)

摘要：目的 研究岩白菜素的理化性质。方法 通过 X-射线粉末衍射（powder X-ray diffraction patterns，PXRD），差示扫
描量热分析（differential scanning calorimetry，DSC），热重量分析法（thermogravimetric analysis，TGA），吸湿性实验以及
湿、热稳定性实验研究岩白菜素的固态理化性质；在不同 pH、不同温度条件下研究岩白菜素的溶解度；采用非水滴定法测
定解离常数 pKa；采用正辛醇-水系统测定岩白菜素的表观油/水分配系数。结果 PXRD 研究结果表明，岩白菜素在溶解过
程以及潮湿环境下均未发生晶型转变；DSC，TGA 研究结果表明，岩白菜素为一水合物；在湿热条件下该药能稳定存在；
其水中溶解度较低，解离常数为 pKa1(5.46±0.13)和 pKa2(5.74±0.18)，为极弱酸；表观油/水分配系数具有 pH 依赖性，但亲脂
性较差。结论 本实验确定了岩白菜素的主要理化性质，有利于其生物药剂学的研究以及新剂型的开发。
关键词：岩白菜素；固态理化性质；溶解度；解离常数；表观油/水分配系数
中图分类号：R284.1 文献标识码：A 文章编号：1001-2494(2009)02-0092-04
Studies on the Physicochemical Properties of Bergenin
LI Feng，ZHOU Dan，QIN Xuan，ZHANG Zhi-rong，HUANG Yuan*(West China School of Pharmacy，Sichuan
University，Chengdu 610041，China)
ABSTRACT：OBJECTIVE To investigate the physicochemical properties of bergenin. METHODS Bergenin was characterized
by powder X-ray diffraction（PXRD)，differential scanning calorimetry（DSC)，thermogravimetric analysis（TGA)，moisture sorption
and solid state stability studies. Solubilities were determined at different pHs and different temperatures. Dissociation constant（pKa）
was investigated using non-aqueous titration and partition coefficient was studied with n-octanol-buffers system. RESULTS PXRD
showed the crystalline of bergenin did not change in the solution process and under the humidity conditions，and DSC，TGA showed
it was monohydrate. Bergenin was stable under the humidity and high temperature. The solubilities in buffers were poor. Dissociation
constants were（5.46 ± 0.13）of pKa1 and（5.74 ± 0.18）of pKa2，suggesting bergenin was a very weak acid. The partition coefficients
were pH dependent and its lipophilicity was poor. CONCLUSION The present study revealed the physicochemical properties of
bergenin. These results will be of significance for the investigation of biopharmaceutics and the development of new formulations of
bergenin.
KEY WORDS：bergenin；solid state characterization；solubility；dissociation constants（pKa）；apparent partition coefficient

岩白菜素（bergenin）化学名为 3，4，4α，10β-
四氢-3，4，8，10-四羟基-2-羟甲基-9-甲氧基吡喃
并[3，2-c]苯并吡喃-6(2H)-酮，分子式为 C14H16O9，
为虎耳草科植物岩白菜、落新妇的有效成分，属于
异香豆精类化合物。具有良好的镇咳和治疗胃肠道
疾病如胃溃疡、腹泻及便秘的作用。此外，还具有
良好的抗炎、抗心律失常、抗病毒、护肝作用[1]。
《中国药典》2005 年版收为镇咳祛痰药，用于治疗
慢性支气管炎[2]，已广泛应用于临床且毒副作用小。
目前，岩白菜素已制成多种剂型上市，但生物
利用度较低且无有效的解决手段。据报道，犬和人
口服给药后，吸收迅速但不完全，1 h 后尿中即出
现原形药物。犬肌注大剂量后 1~4 h 出现血药浓度
高峰，2~7 h 后出现尿药浓度高峰[1]。因此，研究岩
白菜素的基本理化性质，探讨其生物利用度低的主
要原因，为进一步了解岩白菜素的体内吸收以及开
发新的口服制剂提供理论依据。

1 仪器与材料
1.1 仪器
X-射线转靶衍射仪(D/max–γA 33466，日本理
学电机公司)；Alltech™高效液相色谱系统[SS420X，
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美国奥泰科技（中国）有限公司]；EXSTAR 6000
热分析仪（日本 Seiko 公司）；自动电位测定滴定器
（DL53，瑞士 Mettler Toledo 公司）；恒温振荡器
(QZX–C，哈尔滨医疗器械有限公司)
1.2 药品及试剂
岩白菜素 (四川滇虹药业有限公司，纯度
101.53%)；甲醇、正辛醇为色谱纯；其他试剂均为
分析纯。

2 实验方法
2.1 色谱条件
色谱柱：Diamonsil C18（4.6 mm×150 mm，5 µm，
Dikma)；保护柱：Dikma EasyGuard 6101 C18 kit；
流动相：甲醇-水(30∶70，pH 2.5)；流速：1 mL·min-1；
检测波长：275 nm；柱温：30 ℃；进样量：10 µL。
2.2 标准曲线的制备
精密称取岩白菜素粉末 5 mg 置于 5 mL 量瓶
中，加入 pH 1.0 缓冲溶液溶解，稀释定容，得到 1
g·L-1 的储备液，备用。精密吸取不同体积的储备液
并用 pH 1.0 缓冲溶液稀释成一系列不同质量浓度
的溶液，质量浓度范围为：1.25~100 mg·L-1，得到
回归方程。同法求得在 pH 2.0，3.0，4.0，5.0，6.0，
7.0，8.0 缓冲溶液中的标准曲线。
2.3 固态性质的鉴定
2.3.1 X-射线粉末衍射（PXRD） 测试条件：室
温，辐射源 Cu Kα，石墨单色器衍射束单色化，高
压强度 40 kV，管流 80 mA，扫描速度 1·min-1。
2.3.2 差示扫描量热分析（DSC）和热重量分析
法（TGA）测试条件 DSC 在氮气气氛下，将样
品置于密封的铝盒中加热，升温速为 10 ·min℃ -1，
升温范围为 25~250 ℃，氮气流速为 50 mL·min-1。
TGA：将样品置于敞开的容器中，其他条件与 DSC
一致。
2.3.3 吸湿性实验 精密称取岩白菜素 50 mg 置于
不同湿度（57.5%，75%，84.26%，92.5%和 98%）
的恒温（25 ℃）密闭容器中，各个湿度平行 3 份，
每日称重计算增重百分率，直至达到平衡。以增重
百分率对相对湿度作图，得到等温吸湿性曲线。
2.3.4 湿、热稳定性实验 精密称取岩白菜素 300
mg，平行 3 份，在 40 ℃、RH 75%环境下放置 4 周
考察其湿热稳定性。HPLC 测定样品中未降解的岩
白菜素含量。
2.4 溶解度的测定
取过量的岩白菜素对照品数份置具塞锥形瓶
中，分别加入 pH 1.0，3.0，5.0 的缓冲溶液，在 25，
37，45，50，和 60 ℃条件下于恒温振荡器中以 120
r·min-1 振荡 24 h。分别于 0，0.5，1，2，4，8，12，
24 h 取上清液 1 mL，稀释至一定浓度，HPLC 测定
吸收峰面积，根据标准曲线计算溶解度。
2.5 表观油/水分配系数的测定
采用正辛醇-水系统经典摇瓶法测定不同 pH 值
条件下岩白菜素的表观油/水分配系数。将一定浓度
的岩白菜素水溶液和经水饱和的正辛醇溶液各 5
mL 置具塞锥形瓶中，恒温（37 ℃）振摇 24 h，静
置 30 min 待其分层。取水相置于离心管中，5 000
r·min-1 离心 5 min 以进一步分离水相。HPLC 测定
萃取前后水相中药物浓度。将水相中岩白菜素的初
始浓度定为ρ0，萃取平衡后的浓度定为 ρW，则萃
取平衡后油相中药物的浓度为 ρ0–ρW，表观油/水
分配系数根据以下公式计算：Papp=(ρ0–ρW)/ρW。每
个 pH 条件下的油水分配系数平行测定 3 份，取其
平均值。
2.6 解离常数的测定
以无水甲醇作为溶剂，采用非水滴定法测定其
解离常数 pKa。将一定量的岩白菜素溶解于 50 mL
无水甲醇(终浓度为 0.4×10-3 mol·L-1)中，用 0.1
mol·L-1 甲醇钠进行滴定。以 pH 对滴定剂体积作图
得到滴定曲线。曲线上的拐点即为 pKa值。

3 结果与讨论
3.1 标准曲线的制备
根据“2.2”得到的岩白菜素在 pH 1.0，2.0，
3.0，4.0，5.0，6.0，7.0，8.0 缓冲溶液中的标准曲
线分别为：Y=8 810.5ρ+2 455.3（r=0.999 9）；Y=
8 672.8ρ+ 3 642.3（r=0.999 8）；Y=8 837.1ρ+863.69
（r=0.999 9）；Y=8 328.8ρ+4 106.9（r=0.999 6）；Y=
8 667.7 ρ-0.444 3（r=0.999 9）；Y=8 956.8ρ+3 687.1
（r=0.999 8）；Y=8550.9ρ-723.16（r=0.999 9）；Y=
9 045.4ρ+2 346.7（r=0.999 8）。结果表明：岩白菜
素（质量浓度范围：1.25~100 mg·L-1）在 pH 1.0，
2.0，3.0，4.0，5.0，6.0，7.0，8.0 缓冲溶液中，峰
面积与浓度线性关系良好。
3.2 固态性质的鉴定
3.2.1 PXRD 为了考察岩白菜素溶解过程晶型是
否转变以及潮湿环境对其晶型的影响，测试样品有
A（市售岩白菜素），B（溶解度试验中过量的岩白
菜素残留固体），C（吸湿性实验 12 d 时的固体）。
结果见图 1。
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由衍射图谱曲线可知，样品 A，B，C 的 PXRD
图谱都呈现尖锐的强衍射峰，且特征吸收峰基本一
致，表明 3 个样品的晶型结构一致，岩白菜素溶解
过程以及在潮湿环境下晶型都未发生转变。
3.2.2 DSC 和 TGA 由 DSC 和 TGA 曲线可知，
岩白菜素的 DSC 曲线上有 2 个明显的吸热峰。第
一个吸热峰的温度为 157 ℃，峰形尖锐。对应的
TGA 曲线上出现失重（120~160 ℃，重量减少），
失重百分率为 5.11%。第二个尖锐吸热峰的温度为
240 ℃，对应的 TGA 曲线上出现一个小的失重台阶
（239~241 ℃），失重百分率为 0.09%。根据《中
国药典》2005 年版，岩白菜素熔点为 232~240 ℃[2]，
推测可能是药物熔融所致。通常，在加热过程中，
吸附水的失去是一个渐进过程，而结晶水的失去则
发生在特定的温度或温度范围（与升温速率有关），
岩白菜素在120~160 ℃内失重率发生突跃且呈台阶
状，5.11%的失重百分率与一水合物中含水量的理
论值（5.20%）几乎相等，表明岩白菜素为一水合
物。见图 2。
3.2.3 湿、热稳定性实验 岩白菜素样品在 40 ℃、
RH 75%环境下放置 4 周既无颜色改变也无潮解现
象，含量未发生变化（101.31±0.018）%。由此表明，
岩白菜素在此条件下稳定。
3.2.4 吸湿性实验 由等温吸湿性曲线可知，岩白
菜素在相对湿度57.5%~98%内，增重0.39%~0.43%，
即使在 98% R.H 的高湿度环境下，也只吸湿增重


图 1 不同环境下岩白菜素固体的 PXRD 曲线
A-样品 A（市售岩白菜素）；B-样品 B（溶解度实验残留的过量固体）；C-样品 C
（吸湿性实验 12 d 后岩白菜素固体）
Fig. 1 Powder X-ray diffraction patterns of bergenin obtained
from different environments
A-sample A(the commercial bulk)；B-sample B（excess solids remaining in solubility
test）；C-sample C（solids of hygroscopicity test after 12 d）
0.44%。由于实验中所用的岩白菜素为晶体粉末，
主要靠表面吸附作用吸附水分；另外，岩白菜素为
一水合物，可供水分吸附的活性位点少。因此，样
品的吸湿能力较弱。见图 3。
3.3 溶解度
岩白菜素在 pH 1.0~5.0 不同温度下的溶解度均
低于 10 g·L-1[1.0~1.3 g·L-1（25 ℃）、2.1~2.5 g·L-1（37
℃）、6.7~8.8 g·L-1（60 ℃）]，如果药物在水中的溶
解度小于 1%（10 g·L-1），即溶解度在微溶、极微溶
解及几乎不溶或不溶范围。由此表明，岩白菜素的
溶解度较差。有研究表明，岩白菜素晶型结构以及
分子中碳苷结构的存在，可能导致其在许多溶剂中
（如水、乙醇等）溶解度较差。因为碳苷具有在各
类溶剂中溶解度小、难于水解获得原苷元等特点[3]。
见表 1。
溶解是药物吸收的前提条件。因此此结果表
明，可通过增加药物的溶解度和溶出度以提高岩白
菜素的生物利用度。有研究利用固体分散技术增加
岩白菜素的溶解度和溶出度，以提高其生物利用
度[4]。也有研究表明，利用 β-环糊精为载体制备岩白
菜素包结物，溶解度比单一岩白菜素增大近 2 倍[5]。
另一方面，由溶解度-温度曲线可说明，温度对
溶解度的影响比 pH 值对溶解度的影响更为显著。


图 2 岩白菜素固体的 DSC 曲线(A)和 TGA 曲线(B)
Fig. 2 DSC(A)and TGA(B)curves of bergenin


图 3 岩白菜素的等温吸湿线. n=3， ±x s
Fig. 3 Adsorption isotherms of bergenin. n=3， ±x s
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pH 5.0(60 ℃) 岩白菜素溶解度为（7.80±0.075）
g·L-1，约为 37 ℃的 3.1 倍（2.53±0.094）g·L-1 和 25
℃时溶解度的 6.4 倍（1.22±0.058）g·L-1。因此，对
岩白菜素制剂尤其是液体制剂的制备可考虑通过
改变温度的手段促进其溶解。见图 4。
3.4 表观油/水分配系数
药物的亲脂性对其透过细胞、胃肠道吸收以及
膜渗透性起着决定性的作用。口服给药后，药物在
生理环境中会遇到 pH 值 1.0~8.0 的变化。由于岩白
菜素在中性和碱性条件下发生降解，实验中未采用
pH 7.0 和 8.0 的实验数据。从 pH-分配系数图可见
（ 图 5 ）， LogP 值 不 高 ， 为 (-1.06±0.033)~
（-1.19±0.044)，表明药物的膜透过性较差，吸收较
差。表观油/水分配系数呈现 pH 依赖性，但随着 pH
的增加 LogP 值的变化不显著。因此，在处方设计
时可考虑加入一定的吸收促进剂。
3.5 解离常数
滴定曲线上出现 2 个电位突跃，表明岩白菜素
为二元酸，解离常数为 pKa1（5.46±0.13）和 pKa2
（5.74 ± 0.18），为极弱酸。由此可知，岩白菜素分
子在中性和碱性生理环境中大部分呈离子状态，在
酸性环境中大部分以分子状态存在。而对于弱碱性
或弱酸性物质，在解离状态下具有较小的油/水分配
系数，相反，在非解离状态下具有较大的油/水分配
系数，有利于吸收。因此，可推测岩白菜素在上消
化道吸收较好。见图 6。

4 结 论
本实验通过 PXRD，DSC，TGA 以及吸湿性实验
与湿、热稳定性实验研究了岩白菜素的固态理化性
质。PXRD 表明其在溶解过程以及潮湿环境下晶型未
发生转化。DSC 和 TGA 结果表明，岩白菜素固体为
一水合物。湿、热稳定性实验表明，岩白菜素在湿热
环境下能稳定存在。岩白菜素溶解度较低，亲脂性差，
在胃肠道生理环境下可能出现吸收问题，可采用适当

表 1 不同 pH 和温度下岩白菜素的溶解度. g·L-1
Tab.1 The solubility of bergenin at different pHs and
different temperatures. g·L-1
Temperature/℃ pH 1.0 pH 3.0 pH 5.0
25
37
45
50
60
1.29±0.044
2.40±0.089
3.82±0.068
4.52±0.041
8.76±0.039
1.08±0.057
2.13±0.061
2.96±0.077
3.99±0.026
6.75±0.095
1.22±0.058
2.53±0.094
3.52±0.065
5.80±0.057
7.80±0.075

图 4 pH 1.0，3.0，5.0 条件下的溶解度-温度曲线
Fig. 4 Solubility vs.temperatures profile for bergenin at pH
1.0，3.0，5.0


图 5 pH-分配系数曲线. n=3， ±x s
Fig. 5 The pH-partition coefficients profile for bergenin at
different pHs. n=3， ±x s


图 6 岩白菜素电位滴定曲线
Fig. 6 The potentiometric titration curve of bergenin

制剂学手段如制成固体分散体以提高药物溶解度或
加入一定的吸收促进剂来提高生物利用度。本实验结
果对岩白菜素的深入研究提供了依据和参考。

REFERENCES
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（收稿日期：2008-06-03）