全 文 ：中国药房 2016年第27卷第16期 China Pharmacy 2016 Vol. 27 No. 16
＊主管药师，硕士。研究方向：药物制剂。电话：0411-83635963-
7079。E-mail：13840805901@139.com
# 通信作者：实验师。研究方向：药物新制剂、新技术。电话：
0411-86110323。E-mail：859133790@qq.com
青藤碱（Sinomenine，SIN）是从中药青风藤中提取的生物
碱单体化合物，分子式为C19H23NO4，具有抗炎、抗免疫、镇痛等
药理作用，国内已有其盐酸盐片剂、注射液等用于临床[1]。现
代药理学研究发现，SIN对肿瘤细胞增殖也有较强的抑制作
青藤碱 PLGA-TPGS纳米粒对HCa-F细胞在小鼠淋巴管内增殖
及异位移植瘤的抑制作用研究
王洪刚 1＊，高 萌 2，张成鸿 3，徐 静 3，孙艺平 3，徐 红 3 #（1.大连医科大学附属第一医院药剂科，辽宁 大连
116011；2.大连医科大学药学院，辽宁大连 116044；3.大连医科大学基础医学院，辽宁大连 116044）
中图分类号 R285 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2016）16-2229-04
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.16.20
摘 要 目的：研究青藤碱乳酸羟基乙酸共聚物-水溶性维生素E（PLGA-TPGS）纳米粒（SPTN）对小鼠腹水型肝癌高淋巴管转移
细胞HCa-F在小鼠淋巴管内增殖及异位移植瘤的抑制作用。方法：将HCa-F细胞悬液分别加入生理盐水、5-氟尿嘧啶溶液（FS）、
青藤碱溶液（SS）、青藤碱PLGA纳米粒（SPN）和SPTN，使终质量浓度均为80 μg/ml，采用羧基荧光素琥珀酰亚胺酯（CFSE）标记；
经小鼠一侧足垫注射各细胞悬液50 μl，每组15只，分别于3、6、9、12、24 h用荧光倒置显微镜观察上述悬液对HCa-F细胞在小鼠体
内淋巴管内增殖的抑制作用。取小鼠分为正常对照组、空白PLGA-TPGS纳米粒（EPTN）组、生理盐水组、SPTN组、SPN组、SS组
和FS组，每组10只，后6组小鼠建立荷HCa-F细胞的肝癌异位移植瘤模型，尾 iv相应药物15 mg/kg，每日1次，连续给药10 d；检测
血清中丙氨酸转氨酶（ALT）、天门冬氨酸转氨酶（AST）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）、白蛋白（ALB）和总胆红素（TBIL）的含量；取出实
体瘤，称量瘤质量和瘤体积，计算抑瘤率。结果：对HCa-F细胞增殖的抑制作用强弱依次为SPTN＞SPN＞FS＞SS＞生理盐水。与
生理盐水组比较，SPTN组、SPN组、SS组和FS组小鼠血清中ALT、AST、γ-GT、TBIL水平降低，ALB水平升高（P＜0.05）；SPTN组、
SPN组和FS组小鼠的瘤体积增长量和瘤质量明显降低（P＜0.05），抑瘤率依次为49.62％、40.53％、33.90％。结论：SPTN可抑制
HCa-F细胞在小鼠淋巴管内的增殖，能改善荷HCa-F细胞小鼠肝癌异位移植瘤，且效果优于SPN和FS。
关键词 青藤碱；乳酸羟基乙酸共聚物-水溶性维生素E；纳米粒；HCa-F细胞；淋巴管；异位移植瘤
Study on Inhibitory Effects of Sinomenine-loaded PLGA-TPGS Nanoparticles on the Proliferation of HCa-
F Cells in Lymph Tubes and Ectopic Transplantation Tumors in Mice
WANG Honggang1，GAO Meng2，ZHANG Chenghong3，XU Jing3，SUN Yiping3，XU Hong3（1.Dept. of Pharmacy，
the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Liaoning Dalian 116011，China；2.College of Pharma-
cy，Dalian Medical University，Liaoning Dalian 116044，China；3.College of Basic Medical Sciences，Dalian
Medical University，Liaoning Dalian 116044，China）
ABSTRACT OBJECTIVE：To study the inhibitory effects of sinomenine（SIN）-loaded polylactic-co-glycolic acid-D-α-tocopherol
polyethylene glycol 1000 succinate（PLGA-TPGS）nanoparticles（SPTN）on the proliferation of HCa-F cells in lymph tubes and ec-
topic transplantation tumors in mice. METHODS：HCa-F cell suspension were incubated with normal saline，5-fluorouracil（FS），
sinomenine solutions（SS），sinomenine PLGA nanoparticles（SPN）and SPTN，with concentration of 80 μg/ml. The cells were
marked with CFSE，and then were injected with suspension 50 μl via one footpad of mice. Inhibitory effect of above suspensions
on the proliferation of HCa-F in lymph tubes of mice was observed by fluorescence inverted microscope at 3，6，9，12，24 h（n＝
15）. Mice were divided into normal control group，blank PLGA-TPGS nanoparticles（EPTN）group，normal saline group，SPTN
group，SPN group，SS group and FS group with 10 mice in each group. The latter 5 groups were injected with relevant medicine
15 mg/kg，once a day，via tail vein for consecutive 10 days after the model of HCa-F cells-bearing ectopic transplantation tumor
mice was established. The serum content of ALT，AST，γ-glutamyltransferase（γ-GT），ALB and T-BIL were determined；solid tu-
mors were taken，measured and weighed，and the inhibitory rate of tumor was also calculated. RESULTS：The inhibitory effect of
above solution on the proliferation of HCa-F cells in descending order was as follows：SPTN＞SPN＞FS＞SS＞normal saline. Com-
pared with normal saline group，the serum levels of ALT，AST，γ-GT and TBIL of SPTN group，SPN group，SS group and FS
group decreased，while ALB level increased（P＜0.05）；the amount of tumor volume increase and tumor weight in SPTN group，
SPN group and FS group decreased significantly（P＜0.05）. The inhibitory rate of tumor in 3 groups were 49.62％，40.53％ and
33.90％ . CONCLUSIONS：SPTN can inhibit the proliferation of HCa-F cells in lymph tubes of mice，and can improve HCa-F
cells-bearing ectopic transplantation tumor in mice. It is better than SPN and FS.
KEYWORDS Sinomenine；Polylactic-co-glycolic acid tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate；Nanoparticles；HCa-F
cells；Lymph tubes；Ectopic transplantation tumor
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用[2-3]，但由于其对光、热均不稳定，且体内生物半衰期较短，临
床治疗一般需长期用药；此外给药剂量较大也易引起皮疹、胃
肠道等不良反应，限制了其使用。
笔者前期根据 SIN的结构和性质，用乳酸羟基乙酸共聚
物-水溶性维生素 E（Polylactic-co-glycolic acid-D-α-tocopherol
polyethylene glycol 1000 succinate，PLGA-TPGS）为载体，将其
制成 SIN-PLGA-TPGS纳米粒（SPTN）[4-5]，既增加了 SIN的体
外稳定性，又可将SIN靶向于肝脏[6]，还能延长药物在靶部位的
作用时间[7-9]，更好地发挥SIN对肝癌的治疗作用。
本研究在此基础上，以 5-氟尿嘧啶作为阳性药物，并用
SIN-PLGA纳米粒（SPN）[4-5]进行对比，考察SPTN对被羧基荧
光素琥珀酰亚胺酯（Carboxyfluorescein succinimidyl ester，
CFSE）标记的小鼠腹水型肝癌高淋巴管转移细胞HCa-F在小
鼠淋巴管内增殖及异位移植瘤的作用，以期为制备SIN新制剂
提供实验依据。
1 材料
1.1 仪器
NanoZS90型激光粒度仪（英国Marlvern公司）；SCPTOH
型离心机（离心半径：13.5 cm）、7060型自动临床生化分析仪
（日本Hitachi公司）；Ⅸ81型荧光倒置显微镜（日本Olympus公
司）。
1.2 药品与试剂
SIN 原料药（陕西森弗生物技术有限公司，批号：
20130120，纯度：98％）；SPN（批号：20150308，规格：65 mg/g）、
SPTN（批号：20150308，规格：98 mg/g）、空白PLGA-TPGS纳米
粒（EPTN，批号：20150308）均由大连医科大学基础医学院自
制；5-氟尿嘧啶注射液（FS，深圳三顺制药有限公司，批号：
20141030，规格：25 mg/ml）；CFSE（美国Dojindo试剂公司，批
号：DV730）；胶原酶Ⅱ（北京 Solarbio 试剂公司，批号：
808A137）；RPMI 1640培养粉（美国Gibco BRL公司）；丙氨酸
转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、γ-谷氨酰转肽酶
（γ-GT）、白蛋白（ALB）、总胆红素（TBIL）试剂盒（南京建成生
物 工 程 研 究 所 ，批 号 ：20150908、20150908、20150911、
20150827、20150911）；水为三蒸水，其余辅料均为药用规格，
所用试剂均为分析纯。
1.3 动物与细胞株
清洁级健康成熟 8周龄昆明种小鼠，♀♂兼用，体质量
20～22 g，由大连医科大学实验动物中心提供，实验动物使用
合格证号：SCXK（辽）2008-0002。小鼠腹水型肝癌高淋巴管
转移细胞HCa-F由大连医科大学形态学实验室提供，在pH 7.2
的RPMI 1640培养液中，于37℃、5％CO2培养箱中培养。
2 方法与结果
2.1 对HCa-F细胞在小鼠淋巴管内增殖的影响
2.1.1 HCa-F细胞的孵育 复苏冻存的HCa-F细胞，用台盼蓝
染色法计算活细胞数并稀释至细胞密度为 3.2×107个/ml。取
0.2 ml的细胞悬液接种在小鼠腹腔，7 d后观察小鼠腹部微微
隆起，在无菌条件下抽取其腹水 2 ml，用磷酸盐缓冲液（PBS）
洗涤，1 000 r/min离心（离心半径：13.5 cm）至无血水，制成 1×
107个/ml的细胞悬液[10-12]。为了区别小鼠淋巴结细胞和HCa-F
细胞的外观形态，给药前分别取空白小鼠腋下、腹股沟、腘窝
处淋巴结细胞，并将其体外与CFSE标记的HCa-F细胞混合，
荧光显微镜下观察。小鼠3处淋巴结实体图见图1，淋巴结细
胞与CFSE标记的HCa-F细胞混合的显微镜图见图2。
由图1可知，小鼠腋下、腹股沟、腘窝3处淋巴结所在的位
置。由图2C可见，CFSE与HCa-F细胞结合后HCa-F细胞显较
强的绿色荧光，细胞较大、圆整，可见细胞核结构，此时因尚未
注射入小鼠体内，故图中没有淋巴结细胞。由图2E可见，淋巴
结细胞与CFSE标记的HCa-F细胞在大小、形态上有明显的区
别，提示在体内较易将2种细胞分辨出来。
2.1.2 分组与给药 取HCa-F细胞悬液 5份各 1 000 μl，分别
精密加入以下5组药物溶液或混悬液各190 μl共同孵育，使各
组含药终质量浓度均为80 μg/ml：①空白对照组：生理盐水；②
FS组：用生理盐水稀释的500 μg/ml的FS；③SIN溶液（SS）组：
用生理盐水制备的质量浓度为 500 μg/ml的SIN原料药溶液；
④SPN组：精密称取SPN 38.5 g，加生理盐水 5 ml，100 W功率
下超声 30 s，分散均匀，制得的 500 μg/ml的 SPN混悬液；⑤
SPTN组：精密称取 SPTN 25.5 g，同④法制得的 500 μg/ml的
SPTN混悬液。
2.1.3 指标检测 将“2.1.2”项下各组悬液置于37℃、5％CO2
细胞培养箱中温育10 min，再分别加入CFSE（CFSE终浓度为
5 μmol/L），再置于 37 ℃、5％CO2细胞培养箱中温育 20 min。
取小鼠，♀♂兼用，随机分为5组，每组15只，分别进行一侧足
垫注射经以上药物处理的细胞悬液 50 μl（相当于0.5×106个细
胞）。给药3、6、9、12、24 h后每组各时间点分别颈椎脱位法处
死 3只小鼠（实验期间小鼠禁食，正常饮水），取与注射足垫同
侧的腘窝、腹股沟、腋下淋巴结于 0.5 ml生理盐水中，剪碎，避
光保存；加入 0.1％胶原酶Ⅱ50 μl孵育降解 30 min，过滤，压
片，在倒置荧光显微镜下观察荧光情况，结果见图 3（图中
A1～E1是 3、6、9、12、24 h时在可见光通道下淋巴结中的
HCa-F细胞和淋巴结细胞，A2～E2是在荧光通道下CFSE标记
的HCa-F细胞和淋巴结细胞）。
由图 3可知，空白对照组在 3、6、9、12 h时观察到的CFSE
标记的HCa-F细胞相对于相同时间点其他各组更多，表明生
理盐水不能抑制HCa-F细胞的增殖。FS组在相同时间点观察
到的CFSE标记的HCa-F细胞比SS组少，说明FS对HCa-F细
图1 小鼠3处淋巴结实体图
Fig 1 Images of 3 lymph nodes in mice
腋下淋巴结 腹股沟淋巴结 腘窝淋巴结
图 2 淋巴结细胞与CFSE标记的HCa-F细胞混合的显微镜
图（×200）
Fig 2 Microgram of lymph nodular cells mixed with HCa-F
cells marked by CFSE（×200）
A.可见光下CFSE标记的HCa-F细胞 B.显绿色荧光的CFSE标记的HCa-F细胞 C. A和B的组合图
D.小鼠淋巴结细胞 E.淋巴结细胞和HCa-F细胞的混合图
（1为HCa-F细胞；2为淋巴结细胞）
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胞增殖的抑制作用比SS强。但SPTN组在相同时间点观察到
CFSE标记的HCa-F细胞比SPN组和FS组均少，说明对HCa-F
细胞增殖的抑制作用强弱依次为 SPTN＞SPN＞FS＞SS＞生
理盐水。而比较不同时间点观察到的HCa-F细胞，6 h时相对
是最多的，其他时间点时逐渐减少，24 h时几乎没有。
2.2 对荷HCa-F细胞小鼠异位移植瘤的影响[10-12]
2.2.1 荷HCa-F细胞小鼠异位移植瘤模型建立 抽取“2.1.1”
项下体内孵育约7 d的小鼠腹水，用生理盐水将HCa-F细胞稀
释为 2.5×106个/ml，按 0.01 ml/g注射在小鼠的腋下，10 d后腋
下可见形成明显的实体瘤。
2.2.2 分组与给药 随机将肿瘤长径在14～16 mm范围内的
小鼠分为6组，分别为生理盐水组、EPTN组、SPTN组、SPN组、
SS组和FS组，每组10只。尾 iv相应药物15 mg/kg，每日1次，
连续给药 10 d。另取 10只健康小鼠作为正常对照组，腋下不
注射HCa-F细胞，在其他组小鼠造模和给药期间不注射任何
药物，仅正常进食和饮水。
2.2.3 肝功能指标检测 给药 10 d后，将各组小鼠麻醉、固
定，心尖取血。血样置于 2 ml离心管中，于 4 ℃静置保存 30
min，3 000 r/min（离心半径：13.5 cm）离心5 min，取上层血清用
7060型自动临床生化分析仪测定其γ-GT、ALT、AST、ALB和
TBIL的含量及活性。用SPSS 13.0软件进行统计分析，数据用
x±s表示，两组间比较用 t检验，P＜0.05为差异有统计学意
义。各组小鼠血清中肝功能指标的检测结果见表1。
表1 各组小鼠血清中肝功能指标的检测结果（x±s，n＝10）
Tab 1 Results of liver function indexes in serum of mice in
each group（x±s，n＝10）
组别
正常对照组
生理盐水组
EPTN组
FS组
SS组
SPN组
SPTN组
γ-GT，U/L
3.1±0.5
6.4±1.3
6.1±1.9
4.3±1.2＊
5.8±1.4＊
4.4±1.1＊
4.2±0.9＊
ALT，U/L
23.9±1.6
38.5±2.1
36.1±2.2
32.4±2.7＊
34.5±2.0＊
30.2±2.3＊
27.6±1.5＊
AST，U/L
17.3±1.4
34.8±2.3
35.4±2.4
27.6±1.9＊
30.7±1.5＊
25.9±1.8＊
21.2±1.7＊
ALB，g/L
30.6±2.5
23.7±1.8
24.8±1.5
25.9±2.2＊
25.1±2.8＊
26.3±2.6＊
28.6±2.0＊
TBIL，μmol/L
1.9±1.2
4.7±0.9
4.5±0.8
3.7±1.4＊
3.9±1.1＊
3.1±1.3＊
2.5±0.8＊
注：与生理盐水组比较，＊P＜0.05
Note：vs. normal saline group，＊P＜0.05
由表1可知，与正常对照组比较，生理盐水组小鼠血清中5
个指标差异无统计学意义（P＞0.05），这是因为本模型属于异
位移植瘤，对小鼠肝脏影响较小，故代表肝脏是否受到损伤的
ALT、AST、ALB指标并没有较明显的改变，代表肝癌前病变的
特征性指标γ-GT也没有明显的改变。与生理盐水组比较，
EPTN组小鼠血清中5个指标差异均无统计学意义（P＞0.05），
这说明EPTN对模型小鼠血清中上述指标无明显影响；但 FS
组、SS组、SPN组、SPTN组小鼠血清中 γ-GT、ALT、AST和
TBIL水平均降低，ALB水平升高（P＜0.05），表明各药物对受
损肝脏均有一定的改善作用。其中SPTN组各指标改变更明
显，表明SPTN对在HCa-F细胞影响下有一定损伤的肝脏有相
对较好的修复作用；但各组测定结果之间差异无统计学意义
（P＞0.05）。
2.2.4 瘤体积增长量和抑瘤率检测[13-15] 在小鼠给药前后，用
游标卡尺测量小鼠肿瘤的长径及短径，并计算瘤体积（瘤体
积＝长径×短径 2/2）和瘤体积增长量（瘤体积增长量＝给药后
瘤体积－给药前瘤体积）。在停药次日，将小鼠断颈处死，将
小鼠固定后，小心剥离瘤体，称质量，计算抑瘤率 [抑瘤率
（％）＝（生理盐水组平均瘤质量－给药组平均瘤质量）/生理盐
水组平均瘤质量×100％]。各组小鼠瘤体积增长量、瘤质量、抑
瘤率的检测结果见表2。
表 2 各组小鼠瘤体积增长量、瘤质量、抑瘤率的检测结果
（x±s，n＝10）
Tab 2 Increment volume，weight and inhibitory rate of tu-
mor of mice in each group（x±s，n＝10）
组别
生理盐水组
EPTN组
FS组
SS组
SPN组
SPTN组
瘤体积增长量，cm3
5.95±1.34
5.84±1.26
3.31±0.85＊
3.42±0.78＊
2.93±0.52＊
2.68±0.33＊＊#Δ
瘤质量，g
5.25±1.06
5.13±0.89
3.49±0.70＊
4.25±0.72
3.14±0.67＊Δ
2.66±0.51＊＊#Δ
抑瘤率，％
2.84
33.90
19.51
40.53
49.62
注：与生理盐水组比较，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；与FS组比较，#P＜
0.05；与SS组比较，ΔP＜0.05
Note：vs. normal saline group，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；vs. FS group，
#P＜0.05；vs. SS group，ΔP＜0.05
由表 2可知，与生理盐水组比较，FS组、SS组、SPN组、
SPTN组小鼠的瘤体积增长量减小（P＜0.05或P＜0.01），说明
这 4组药物能抑制肿瘤的生长，而 EPTN无此效果；SPN组、
图3 各组小鼠淋巴结细胞和HCa-F细胞的混合图（×200）
Fig 3 Images of lymph nodular cells mixed with HCa-F cells
of mice in each group（×200）
空白对照组：
FS组：
SS组：
SPN组：
SPTN组：
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China Pharmacy 2016 Vol. 27 No. 16 中国药房 2016年第27卷第16期
图4 各组小鼠肿瘤组织的显微镜图（HE，×400）
Fig 4 Microgram of tumor tissue of mice in each group
（HE，×400）
生理盐水组 EPTN组 FS组
SS组 SPN组 SPTN组
SPTN组、FS组小鼠的瘤质量均减轻（P＜0.05或P＜0.01），说
明其具有较好的抑瘤作用，且抑瘤率均可达到30％以上，其中
SPTN组的抑瘤率最高。
2.2.5 细胞生长及凋亡情况观察 取实体瘤用甲醛溶液固
定，常规石蜡包埋切片，HE染色。镜检，挑选3～5个视野观察
6组实体瘤切片中肿瘤细胞的生长及凋亡情况。各组小鼠肿
瘤组织的显微镜图见图4。
由图 4显示，生理盐水组肿瘤细胞生长旺盛，细胞较密集
或呈大片状，细胞结构清晰，细胞核完整居中，部分为双核结
构，坏死范围较小。EPTN组肿瘤细胞数目减少，但细胞结构
完整，胞核染色较深，活细胞较多，与生理盐水组比较无明显
差异。FS组肿瘤细胞结构异形，部分破碎成片，边缘形态模
糊，细胞核颜色变浅，部分细胞核丢失，肿瘤细胞明显减少。
SS组肿瘤细胞较生理盐水组大大减少，坏死面积增加，但仍可
见部分肿瘤细胞结构清晰，细胞核完整，说明SS组肿瘤细胞增
长程度较生理盐水组缓慢，受到一定抑制，但改善程度不显
著。SPN组大多数肿瘤细胞状态与FS组相似，但组织的坏死
及细胞数的减少更明显。SPTN组中几乎所有的肿瘤细胞都
出现了细胞核的丢失、破碎，细胞边缘模糊，表明SPTN对肿瘤
生长有良好的抑制作用，与FS组相比效果更好。
3 讨论
SPTN属于被动靶向制剂，可通过控制粒径大小和表面电
荷来实现SIN对肝脏的靶向性，增加药物在靶部位的浓度，延
长作用时间，还可以减少达到相同药效时的给药次数、给药剂
量，降低对非靶部位的副作用，使SIN能更好地发挥抗肝癌作
用。
实验中笔者发现，相同时间点在小鼠腘窝、腹股沟、腋下
淋巴结3处HCa-F细胞数没有明显区别，表明HCa-F细胞在体
内循环无明显差异。随着时间的延长，HCa-F细胞从小鼠足垫
顺着小鼠的淋巴循环通道，逐渐向主要淋巴器官腘窝、腹股
沟、腋下转移，并且滞留在体内其他部位，导致在9、12、24 h时
观察到的 HCa-F细胞逐渐减少。12 h和 24 h时观察到有
HCa-F细胞，但在对应位置处未显出绿色荧光，说明随着时间
的延长，HCa-F细胞在小鼠体内由于分裂增殖，母细胞中的
CFSE以1∶1的比例分配到2个子细胞中，随着细胞的增多荧光
逐渐减弱最后消失，故在 12 h和 24 h时能观察到HCa-F细胞
形态但观察不到绿色荧光。由图 3显示，SPN和 SPTN对
HCa-F细胞的抑制作用分别比SS明显，这是因为纳米粒具有
缓释性和靶向性，与HCa-F细胞的结合更强，对细胞抑制作用
比SS明显；SPTN对HCa-F细胞的抑制作用最强，进一步表明
SPTN可更好地抑制HCa-F细胞在小鼠淋巴管内的增殖。
荷瘤小鼠实验中，SPTN组的抑瘤作用最显著，该组血清
中γ-GT、ALT、AST、ALB和TBIL水平改变最明显，瘤体积增长
量、平均瘤质量最小，抑瘤率可达49.62％；HE染色后镜下观察
的结果也显示，SPTN的抑瘤效果最佳，表明SPTN对肝癌有较
好的抑制作用。同时以纳米粒形式给药的SPN组、SPTN组较
SS组有更好的抑瘤效果，这是因为纳米粒对肝细胞有一定的
靶向作用，细胞摄取率更高，可增加药物在靶部位的浓集；同
时纳米粒有较好的缓释作用，可延长药物在靶部位的滞留时
间；另外纳米粒还可以通过内吞药物、减少药物从细胞中泄
露，从而降低肿瘤细胞的耐药性等。
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（收稿日期：2015-11-30 修回日期：2016-01-25）
（编辑：邹丽娟）
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