全 文 ：[论著]
青藤碱对吗啡依赖小鼠 、大鼠及豚鼠离体回肠
催促戒断反应的影响
胡晓东＊　李凤源
(西安医科大学基础医学院药理教研室 , 西安 , 710086)
摘要　目的:研究青藤碱(sinomenine , SIN)对吗啡依赖小鼠 、大鼠及豚鼠离体回肠催促戒断反应的抑制作用。方法:
连续递增 sc吗啡(morphine , Mor), 建立大鼠 、小鼠及豚鼠吗啡身体依赖性模型;纳洛酮(naloxone , Nal)催促诱发吗
啡身体依赖性豚鼠离体回肠的戒断性收缩。结果:(1)SIN 14.3-143 mg·kg-1显著抑制纳洛酮催促后30 min 内小鼠
的跳台次数;(2)SIN 100 mg·kg-1降低纳洛酮催促后 1 h 内大鼠的戒断症状分值及抑制体重下降;(3)SIN(1.5×
10 -4-6.0×10-4 mol·L-1)剂量依赖性地抑制纳洛酮催促诱发的吗啡身体依赖性豚鼠离体回肠的戒断性收缩;(4)
吗啡身体依赖性豚鼠 ip SIN(87.0和 8.7 mg·kg-1)后 ,其离体回肠经纳洛酮催促诱发的戒断性收缩幅值显著降低。
结论:SIN 对吗啡身体依赖性大鼠 、小鼠的戒断症状及豚鼠离体回肠的戒断性收缩具有抑制作用。
关键词　青藤碱;身体依赖性;戒断综合征;钙拮抗剂
EFFECTS OF SINOMENINE ON MORPHINE WITHDRAWAL SYNDROMES
INMICE 、RATS AND GUINEA PIG ILEUM
HU Xiaodong , LI Fengyuan
(Department of Pharmacology , Xi an Medical University , Xi an , 710086)
ABSTRACT　Objective:To study the effect of sinomenine(SIN)on morphine withdrawal syndromes in
mice , rats and ileum from guinea pigs.Methods:Morphine-dependent animal models , including mice , rats
and guinea pigs , were set up by continuous subcutaneous administration of morphine.The withdrawal contrac-
tures in ileum from morphine -dependent guinea pigs were precipitated by naloxone.Results:(1)SIN
(14.3-143 mg·kg-1)reduced the jumping incidence and jumping times within half an hour after precipitated
by naloxone inmorphine-dependent mice;(2)SIN(100mg·kg-1)inhibited the naloxone-precipitated with-
drawal syndromes and body weight loss in morphine-dependent rats;(3)SIN(1.5×10-4-6.0×10-4 mol·
L
-1)dose -dependently inhibited naloxone-precipitated contractures in ileum from morphine-dependent
guinea pigs.;(4)the intraperitoneal administration of SIN(87.0 and 8.7 mg·kg-1)reduced naloxone-pre-
cipitated contractures in ileum from morphine-dependent guinea pigs.Conclusion:SIN could inhibit mor-
phine withdrawal syndromes in mice or rats and the withdrawal contractures of in vitro ileum from morphine-
dependent guinea pigs.
KEYWORDS　sinomenine;physical dependence;withdrawal syndrome;calcium channel blocker
　　青藤碱(sinomenine , SIN)是从中药青风藤中提
取的主要生物碱 , 对其镇痛 、抗炎等作用的研究
＊通讯作者:胡晓东
现工作单位:中山大学中山医学院生理教研室
通讯地址:广州中山二路 74 号中山大学中山医学院生理
教研室 , 510080
　E-mail:huxiaodong66889@sina.com
已进行了多年[ 1] 。青藤碱的药理作用可能与抑制钙
离子转运有关[ 2 , 3] 。近年来 ,大量的实验表明 ,经典
的钙拮抗剂对阿片类依赖动物的戒断综合征有显著
疗效 , 且自身无成瘾性 ,是一类有前途的戒毒药
物[ 4 , 5] ,而青藤碱在这一领域的研究尚未见报道 。本
文建立大鼠 、小鼠吗啡身体依赖性模型及豚鼠离体
回肠的吗啡依赖性模型 ,研究了青藤碱对阿片类戒
·28· 中国药物依赖性杂志(Chin J Drug Depend)2003 , 12(1):28-31　　　　 　
DOI :10.13936/j.cnki.cjdd1992.2003.01.011
断症状的抑制作用 ,为青藤碱可能用于戒毒治疗提
供实验依据。
1 材料与方法
1.1 药品与试剂
盐酸青藤碱粉 ,纯度 >99%,由西安制药厂提
供 ,批号:961119;盐酸吗啡粉 ,青海制药厂生产 ,批
号:950802;盐酸纳洛酮注射液(0.4 mg·ml-1),北京
四环制药厂生产 ,批号:961108 。
1.2 动物
昆明种小鼠 , ♀♂兼用 ,体重 18-22 g;SD 大
鼠 , ♀♂兼用 ,体重 180-220 g;豚鼠 , ♂,体重约 300
g ,由西安医科大学实验动物中心提供 。
1.3 实验方法
1.3.1 小鼠递增皮下注射(sc)吗啡的纳洛酮催促实
验[ 5 ,6] 　小鼠 50只 ,随机分为 5组 ,每组 10只:生理
盐水(NS)组 、吗啡依赖模型组 、维拉帕米(verapamil ,
Ver)阳性对照组 、SIN 大 、小剂量组。NS 组动物每天
sc等容量生理盐水 ,其它各组从 25 mg·kg-1开始 ,每
天递增 sc 吗啡 ,每日两次 ,连续 7 d ,吗啡总剂量为
1506.8 mg·kg-1 。末次给予吗啡后 2 h ,腹腔注射(ip)
纳洛酮5 mg·kg-1催促。于催促前 30 min ,NS 组和吗
啡依赖模型组 ip等容量生理盐水 ,阳性对照组 sc维
拉帕米20 mg·kg-1 ,青藤碱大 、小剂量组分别 ip青藤
碱143 mg·kg-1和 14.3mg·kg-1 。给予纳洛酮后 ,立即
观察30 min内动物的跳跃次数及体重变化。
1.3.2大鼠递增 sc 吗啡依赖后纳洛酮催促实验[ 7] 　
大鼠 30只 ,分组同前 , 每组6只 。NS组动物每天 sc
等容量生理盐水 ,其它各组从 5 mg·kg-1开始 ,每天
递增 sc吗啡 ,每日 3次 ,连续 7 d ,吗啡总剂量为 654
mg·kg-1 。末次给予吗啡后 2 h , ip纳洛酮 2 mg·kg-1
催促 。于催促前 30 min ,NS组和吗啡依赖模型组 ip
等容量生理盐水 ,维拉帕米组 sc 维拉帕米 20 mg·
kg
-1 ,青藤碱大 、小剂量组分别 ip 青藤碱 100
mg·kg-1和 10 mg·kg-1 。给予纳洛酮后 ,记录 1 h 内
动物的戒断症状并打分及 1 h后动物的体重变化。
1.3.3 吗啡身体依赖性豚鼠的回肠体外纳洛酮催促
实验[ 8, 9] 　豚鼠10只 ,从 15mg·kg-1开始 ,连续递增 sc
吗啡5 d ,每天两次 ,吗啡总给药量为 480 mg·kg-1 。
末次给药后 3 h ,击头处死 ,弃去靠近回盲瓣约 10 cm
的肠管 ,制备多段 2-3 cm长的回肠标本 ,置于含吗
啡1.0×10-7 mol·L-1的预先氧饱和的 37℃台氏液
(pH =7.4)中 ,前负荷为 1 g ,稳定 10 min。加入纳洛
酮1 ml(使终浓度为 100μmol·L-1)催促 ,记录收缩幅
值作为对照;取另一段回肠 ,加入SIN1.5×10-4或
3.0×10-4或 6.0×10-4mol·L-1 ,1min后 ,再用纳洛酮
催促 ,观察SIN对回肠戒断性收缩的影响 。每段回肠
只能用纳洛酮催促一次。
1.3.4 ip SIN后吗啡身体依赖性豚鼠的回肠体外纳
洛酮催促实验[ 10 , 11] 　豚鼠 40 只 ,随机分为 4组 ,每
组 10只。每组连续递增 sc吗啡使形成身体依赖。
末次给予吗啡后 2.5 h ,吗啡依赖模型组 ip生理盐
水 ,阳性对照组 sc维拉帕米 37.5 mg·kg-1 , SIN大 、
小剂量组分别 ip 87.0和 8.7 mg·kg-1;30 min后 ,制
备离体回肠标本 ,置于含吗啡 1.0×10-7 mol·L-1的
台氏液中 ,加入纳洛酮 1 ml(使终浓度为 100 μmol·
L
-1)催促 ,记录戒断性收缩幅值。
1.4 统计学处理
数据以 x ±s表示 ,除小鼠跳台反应发生率用χ2
检验外 ,其他数据以 t检验检测其差异的统计学意义。
2结果
2.1 SIN对吗啡依赖小鼠催促戒断反应的影响
SIN(14.3-143 mg·kg-1)可显著抑制纳洛酮催
促后 30 min内小鼠的跳台次数;吗啡组跳台反应发
生率为 100%,SIN 大剂量组(143 mg·kg-1)和小剂量
组(14.3 mg·kg-1)的跳台反应发生率均为 60%,维
拉帕米组为 50%,表明 SIN对吗啡依赖小鼠纳洛酮
催促的跳跃反应有显著抑制作用(P <0.05)。但
SIN对小鼠体重变化无影响 ,结果见表 1。
表 1　青藤碱对纳洛酮催促诱发的小鼠戒断反应的
影响( x ±s)
组　别 n 　跳台次数　(30 min内)
　体重变化
　　(g)
NS组 10 0 2.78±s 2.06
Mor 组 10 17.9±s 1.66## -4.34±s 1.43##
Ver 组(20 mg·kg -1) 10 1.3±s 1.4＊ -3.10±s 1.28
SIN组(mg·kg -1)
　143 10 2.7±s 2.4＊ -3.46±s 1.55
　14.3 10 4.4±s 3.8＊ -3.30±s 1.55
＊P<0.05 , 与Mor 组比较;##　P<0.01 ,与NS组比较
2.2 SIN对吗啡依赖大鼠催促戒断反应的影响
纳洛酮催促后 ,大鼠产生腹泻 、咬牙 、激惹等戒
断反应;SIN 100 mg·kg-1可显著降低纳洛酮催促后 1
h内大鼠的戒断症状分值(P <0.01),体重下降也
被明显抑制(P <0.05),结果见表 2。
·29·中国药物依赖性杂志(Chin J Drug Depend)2003 , 12(1):28-31　 　　　　
表2　青藤碱对吗啡依赖大鼠催促戒断反应的影响
( x±s)
组　别 n 　体重变化　　(g)
　戒断征状
　分值
NS组 6 2.66±s 2.73 0
Mor组 6 -15.17±s 8.33## 11.0±s 2.7##
Ver组(20 mg·kg -1) 6 - 3.17±s 2.23＊ 3.8±s 2.8＊＊
SIN 组(mg·kg -1)
　100 6 - 2.67±s 2.33＊ 1.2±s 1.2＊＊
　10 6 - 7.83±s 3.92 10.2±s 4.6
＊P<0.05, ＊＊P<0.01 , 与 Mor 组比较;## P<0.01 ,与 NS组比较
2.3 SIN对吗啡依赖豚鼠的离体回肠体外纳洛酮催
促戒断性收缩的影响
豚鼠在末次给予吗啡后 3 h ,制备的吗啡依赖豚
鼠的离体回肠 ,经纳洛酮催促诱发的戒断性收缩可
被SIN(1.5×10-4-6.0×10-4 mol·L-1)剂量依赖性
地抑制(P<0.01),结果见表3。
表3　青藤碱对吗啡依赖豚鼠的离体回肠体外纳洛
酮催促戒断性收缩的影响( x±s)
组　别 n 　收缩张力　　(g)
抑制率
(%)
Mor组 10 3.18±s 0.37
Ver组(mol·L-1)
　1.0×10-6 10 0.76±s 0.21＊＊ 76.1
SIN 组(mol·L-1)
　6.0×10-4 10 0.06±s 0.02＊＊ 98.7
　3.0×10-4 10 0.53±s 0.19＊＊ 83.3
　1.5×10-4 10 1.11±s 0.34＊＊ 65.1
＊＊P<0.01 , 与Mor组比较
2.4 ip SIN后吗啡依赖豚鼠的回肠体外纳洛酮催促
戒断性收缩的变化
吗啡身体依赖性豚鼠 ip SIN(87.0 和 8.7 mg·
kg
-1)后 ,其离体回肠经纳洛酮催促诱发的戒断性收
缩幅值显著降低(P<0.01),结果见表 4。
3 讨论
本文从整体和离体水平研究了 SIN对阿片类戒
断反应的影响。吗啡依赖小鼠在纳洛酮催促后 30
表 4　ip青藤碱后吗啡依赖豚鼠离体回肠外纳洛酮
催促戒断性收缩的变化( x±s)
组　别 n 　收缩张力　　(g)
抑制率
(%)
Mor 组 10 3.96±s 1.09
Ver 组(37.5 mg·kg -1) 10 0.40±s 0.26＊＊ 89.9
SIN组(mg·kg -1)
　87.0 10 1.26±s 0.48＊＊ 68.2
　8.7 10 1.88±s 0.56＊＊ 52.5
＊＊P<0.01 ,与Mor 组比较
min内跳台反应最为活跃 ,SIN 14.3-143 mg·kg-1显
著抑制跳台次数及跳台反应发生率 ,但 SIN对吗啡
依赖小鼠的体重变化无影响 。大鼠经纳洛酮催促后
产生一系列明显的戒断反应 ,如流泪 、流涎 、排便量
增多 、体重下降等。大剂量的 SIN对戒断症状有较
强的抑制作用 ,戒断症状分值降低。体重下降也较
少 。说明SIN有治疗阿片依赖的潜力 。
动物肠管运动加强可能是催促后腹泻 、体重下
降等发生的原因。豚鼠连续 sc吗啡 ,在中枢和外周
机制的共同参与下 ,形成回肠对吗啡的依赖性;而
来自正常豚鼠的离体回肠 ,在相同的条件下 ,加入纳
洛酮 100μmol·L-1后未见明显的收缩反应。 ip SIN
后 ,吗啡依赖豚鼠回肠的戒断收缩幅值的改变可反
映 SIN是否能够抑制豚鼠的戒断症状 。本文研究结
果显示:离体条件下浴液中加入 SIN 1.5×10-4 -
6.0×10-4 mol·L-1或整体动物 ip SIN 8.7-87.0mg·
kg
-1均可显著抑制依赖性回肠的戒断性收缩。
SIN对阿片类戒断综合征的影响可能与其钙拮
抗作用及抗乙酰胆碱作用有关。在回肠神经丛的突
触有吗啡的作用部位 ,吗啡受体通过 G蛋白和钙通
道相藕联 ,抑制钙离子内流 ,阻断突触兴奋的传递和
乙酰胆碱(Ach)等递质的释放;纳洛酮催促后 ,由于
神经末梢的去极化 ,导致Ach释放增加 ,产生戒断性
收缩 。因此 ,多种钙拮抗剂(如维拉帕米)均可抑制
阿片类戒断症状。我们也研究了青藤碱对 CaCl2 和
Ach所致豚鼠离体回肠收缩的影响(数据未列出),
发现SIN(1.5×10-4-6.0×10-4 mol·L-1)可非竞争
性地拮抗 CaCl2 和 Ach 对豚鼠回肠的兴奋作用 ,量
效曲线右移 ,最大效应降低。这可能是其抑制豚鼠
回肠戒断性收缩以及吗啡戒断综合征的原因。
·30· 中国药物依赖性杂志(Chin J Drug Depend)2003 , 12(1):28-31　　　　 　
4 参考文献
1 霍海如 , 车锡平.青藤碱镇痛和抗炎作用机理的研究[ J] .西安医科大学学报 , 1989 , 10:346-349
2 丁仲如 , 李庚山 ,蒋锡嘉 , 等.青藤碱对豚鼠单个心室肌细胞膜钠 、钙离子通道的阻滞作用[ J] .中国心脏起搏与心电生理杂
志 , 2000 , 14:39-41
3 李朝兴 , 赵更生.青藤碱对异丙肾上腺素 、氯化钙 、组织胺剂量效应关系的影响[ J] .西安医科大学学报 , 1987 , 8:41-43
4 陈世铭 , 刘 屏 ,应 晓.钙拮抗剂与阿片类戒断综合征[ J] .中国药物依赖性通报 , 1995 , 4:1-3
5 党月兰.异搏定的镇痛作用及对吗啡依赖性的影响[ J] .中国药物依赖性通报 , 1996 , 5:163-166
6 刘 屏 , 陈世铭 ,陈慧英 , 等 .钙拮抗剂 、抗胆碱药对吗啡依赖小鼠催促戒断症状的治疗作用[ J] .中国药物依赖性通报 ,
1996 , 5:16-18
7 杨丽萍 , 侯炳军 ,邱学才.中枢 5-羟色胺对大鼠吗啡戒断反应的影响[ J] .中国药物依赖性通报 , 1996 , 5:216-219
8 Frederickson RC , Hewes CR , Aiken JW.Correlation between the in vivo and an in vitro expression of opiate withdrawal precipitated by
naloxone:their antagonism by l-(-)-delta9-tetrahydrocannabinol[ J] .J Pharmacol Exp Ther , 1976 , 199:375-384
9 Chahl LA.Withdrawal responses of guinea-pig isolated ileum following brief exposure to opiates and opioid peptides [ J] .Naunyn -
Schmiedeberg′s Arch Pharmacol , 1986 , 333:387-392
10 Schulz R , Seidl E , Herz A.Opioid dependence in the guinea-pig myenteric plexus is controlled by non-tolerant and tolerant opioid re-
ceptors [ J] .Eur J Pharmacol , 1985 , 110:335-341
11 Goldstein A , Schulz R.Morphine-tolerant longitudinal muscle strip from guinea-pig ileum [ J] .Br J Pharmacol , 1973 , 48:655-666
收稿日期:2002-05-06
修回日期:2002-06-04
[病例报告]
海洛因依赖合并糖尿病及急性肺部感染
张希范　叶敏书
(广州白云自愿戒毒康复指导中心 ,广州 , 510440)
　　患者 ,男 , 37 a ,反复间断烫吸海洛因 8 a , 于 2000年 5 月
11 日 4∶30入院。
入院前海洛因平均每日用量约 0.5 g ,分 2 次烫吸。末次
吸毒时间是 5月 11 日 8∶20(烫吸 0.25 g)。入院查体:精神极
差 ,全身消瘦 ,双侧瞳孔等圆等大 , 直径 2.5 mm , 双上肢皮肤
可见静脉穿刺针痕。心脏听诊(-), 律齐 , 左肺可闻及湿性
罗音;尿检:吗啡试验阳性 , 尿糖(++++),尿酮体(+), 周
围血象:WBC 9.3 ×10-9·L-1 , 中性分叶 78%;血糖:18.5
mmol·L-1。肝功正常。 X 线示:肺部感染。入院诊断:(1)海
洛因依赖;(2)Ι型糖尿病;(3)肺部感染。
入院后给予低糖饮食 ,间断吸氧。脱毒方案主要用美沙
酮联合丁丙诺啡替代递减疗法 , 同时辅以中药治疗 , 共 15 d。
脱毒治疗同时给予口服优降糖 7.5 mg , 1 日 2 次 , 青霉素钠
580 万 U ,氨苄青霉素 3 g 分别加入0.9%氯化钠溶液 250 ml
静脉点滴 , 1日 2 次 , 共 9 d , d10 改为口服先锋Ⅳ胶囊 2.0 g·
d -1 , 0.5%甲硝唑 100 ml静脉点滴 , 1 日 2 次。10%氯化钾溶
液 5 ml加入0.9%氯化钠溶液 500 ml中静脉点滴 ,共 3 d , d4
改为口服 10%氯化钾 10 ml , 1 日 3次 , 以上治疗维持到出院。
住院期间血糖曾升至 20.26 mmol·L-1 ,给予胰岛素 20 U加入
0.9%氯化钠溶液500 ml中静脉点滴。血糖降至 13.25 mmol·
L-1后 , 改为胰岛素 8 U(sc), 1 日 1 次。 3 d 后血糖降至 4.78
mml·L-1 ,尿糖:(-), 尿酮体:(-), 两肺湿性罗音消失 。住
院 16 d , 尿检吗啡阴性 ,糖尿病好转 ,肺部感染痊愈出院。
讨论:本例吸毒史长达 8 a ,且合并糖尿病酮症酸中毒及
肺部感染 ,在脱毒治疗过程中 , 血糖曾升至 20.26 mmol·L-1 ,
其原因可能是海洛因依赖者在戒断期间 , 下丘脑-垂体-肾
上腺轴功能亢进和交感神经兴奋引起儿茶酚胺类大量释放 ,
引起糖代谢紊乱 , 从而加重了糖尿病症状。由于长期吸毒 ,
导致海洛因依赖者免疫功能降低 ,同时毒品可直接损伤呼吸
道粘膜 ,因此易引发肺部感染。我们采用美沙酮和丁丙诺啡
替代递减脱毒治疗 , 戒断症状控制理想 , 配合了对糖尿病和
肺部感染的治疗。
在脱毒治疗过程中 , 应注意避免使用可能引起血糖高的
药物如氯丙嗪等;糖尿病患者极易合并多种细菌混合感染 , 在
使用胰岛素治疗糖尿病的同时, 应早期 、足量合并使用青霉素
和氨卞青霉素 ,用药至少 1 周, 可彻底控制感染。本例患者使
用上述疗法后 ,仅 3 d血糖降至正常 , 肺部感染得到控制。
收稿日期∶2001-12-08
修回日期∶2002-03-08
·31·中国药物依赖性杂志(Chin J Drug Depend)2003 , 12(1):28-31