全 文 ：[卫生学]
土槿皮乙酸的药理学作用及其毒性反应
Advance in the research of pharmacology of pseudolaric acid B.ZHOU Xiao -fei , LIANG Zi-hua , LIN
Mi , et al.(Hainan Huigu Pharmaceutical Co.Ltd., Haikou 570200 , Hainan , P.R.China)
周晓飞 ,梁子华 ,林密 ,符永红 ,关永峰
摘要:对土槿皮乙酸的抗肿瘤 、抗生育 、抗血管生成 、抗真菌等药理学作用进行综述。
关键词:土槿皮乙酸;药理作用;毒性反应
中图分类号:R961　　文献标识码:B　　文章编号:1009-9727(2007)7-1240-02
　　土槿皮为松科植物金钱松(Pseudolarix kaempferi Gorden)
的干燥根皮或近根树皮 ,其性温 、味辛 、有毒 , 归肺 、脾经。土槿
皮具有杀虫 、止痒的功效 , 常用于治疗癣症。 土槿皮乙酸
(Pseudolaric acid B)是从土槿皮中分离得到的新型二萜酸化合
物 ,分子式为 C23H28O8 , 结构式见图 1。现代药理实验研究表
明 , 土槿皮乙酸具有抗肿瘤 、抗生育 、抗血管生成 、抗真菌等作
用。本文对土槿皮乙酸的药理作用及毒性反应进行综述。
图 1　土槿皮乙酸化学结构式
1　抗肿瘤作用
土槿皮乙酸对 KB , A-549 , HCT-8 , P-388 , L-1210 等
肿瘤细胞株有明显的细胞毒作用 , 其 ED50值在 0.17 ～ 0.66μg/
ml范围之间。和抗真菌作用相似 , 其侧链上的羧基和 4 位乙
酰基可增强其细胞毒作用 , 其 7-8位之间的双键也可显著影
响其细胞毒活性[ 1 , 2] 。土槿皮乙酸对 K562[ 3] 、LiBr[ 4] 、HT1080[ 5]
和 HL60[ 6]等肿瘤细胞的生长也有明显的抑制作用。采用荧光
双染法观察到:浓度为 10-6mol/L 的土槿皮乙酸可使 70%
K562 细胞发生凋亡 , 凋亡细胞核内 DNA 纠聚集 , 凋亡小体增
加。土槿皮乙酸对Hela细胞的杀伤作用主要通过诱导细胞凋
亡 ,其中的机制是通过降低 Bcl-2 蛋白的表达和增加 Bax 和
P53蛋白来实现的[ 7] 。还有实验证明:土槿皮乙酸通过降低
Bcl-2、降低 Bcl-xL 和 ICAD蛋白的表达来增加 Bax 蛋白作
用 ,来促进 A375-S2 细胞的凋亡[ 8] 。
2　抗生育作用
皮下 、肌注 、灌胃或静脉给予土槿皮乙酸的碳酸氢钠溶液
对大鼠和家兔都能产生明显的抗早孕作用。用羧甲基纤维素
配制的土槿皮乙酸混悬液给大鼠 、家兔或狗灌胃 ,均能产生明
显的抗早孕作用 , 其抗早孕的有效剂量分别为 5mg/ kg、40mg/
kg 和 1mg/kg。土槿皮乙酸无雌激素样活性 , 外源性孕酮也不
能明显地对抗土槿皮乙酸对大鼠的抗早孕作用。其抗早孕的
有效剂量能使妊娠大鼠的蜕膜细胞变性 ,出血和坏死[ 9] 。土槿
皮乙酸(50μg/ ml)对培养的人蜕皮细胞有杀伤作用[ 10] 。给予土
槿皮乙酸 , 妊娠大鼠血浆和子宫中的 PGE 和 PGF 的含量没有
明显的变化[ 11] 。妊娠大鼠 , 在给妊娠 7～ 9d 的大鼠灌胃土槿
皮乙酸 20mg/kg或 30mg/ kg , 发现大鼠子宫肌层和内膜层的血
流量显著低于对照组[ 10] 。因此 , 降低早孕大鼠子宫血流量可
能是土槿皮乙酸造成胚胎死亡的重要原因。另外 , 每日 1 次给
大鼠灌胃 10mg/kg , 连用 3d , 能够终止大鼠的中期妊娠。 土槿
皮乙酸对小鼠也有明显的抗早孕作用 , 其 ED50为(128.83±
4.27)mg/kg ,并且此作用可被甲地孕酮所拮抗。
3　抗血管生成作用
MTT法检测发现土槿皮乙酸(0.625～ 5μM)明显抑制体外
初级血管的形成 , 用 5μM 剂量时抑制率达到 97%。石蜡切片
经免疫组织化学染色 CD31后发现土槿皮乙酸 (8 ～ 16mM)显著
抑制体内血管生成。土槿皮乙酸(0.625 ～ 20μM)作用 24h后对
血管内皮生长因子(VEGF)促无血清培养的人脐静脉内皮细胞
(HUVECs)的生存抑制率为 11.8%～ 34.5%。 DAPI、TUNEL 染
色发现经土槿皮乙酸作用后 HUVECs 呈现核固缩 、边集 、DNA
断裂等典型的凋亡特征。用流式细胞术定量 ,发现土槿皮乙酸
浓度为 2.5μM和 5μM 时 , 抑制 VEGF 促无血清培养的 HUVECs
的凋亡率分别为 28.5%和 30.3%[ 12 , 13] 。
4　抗真菌作用
土槿皮乙酸是土槿皮中的主要抗菌成分 , 尤其对念珠菌
(Candida)和球拟酵母菌(Torulopsis)有显著效果 , 对白色念珠
菌(Candida.albicans)有杀菌作用[ 14] , 其疗效和两性霉素相
当。土槿皮乙酸对发癣菌(Trichophyton mentagrophytes)和石膏
样小牙胞菌(Microsporum gypseum)也有效。但其甲基化产物和
水解后的产物对上述的菌株均无效 , 说明侧链 18 位上的羧基
和4 位乙酰基为其抗菌活性必需基团。土槿皮乙酸对隐球菌
(Cryptococcus neoformans)无效 , 而两性霉素对白色念珠菌和隐
球菌均有效 ,说明土槿皮乙酸的作用机制和两性霉素不同。研
究表明土槿皮乙酸抗真菌作用的主要成分是羧酸。
1240 　　　　　　　　　　　　　　　CHINA TROPICAL MEDICINE Vol.7 No.7 July 2007 　中国热带医学 2007年第 7卷第 7期
作者单位:海南慧谷药业有限公司 ,海南 海口　570200.
肾脏是念珠菌感染的主要靶器官 , 所以用减少感染肾脏
的白色念珠菌数来评价土槿皮乙酸的抗菌能力。小鼠接种白
色念珠菌后 18h 和 48h , 尾静脉给予土槿皮乙酸 10mg/ kg 或
20mg/ kg , 最后 1 次给药后 24h , 取100 μl稀释的肾匀浆在 37℃
培养 16h 后 , 给予土槿皮乙酸组的菌落形成单位数(Colony
forming unit , CFU)与溶媒对照组比较差异有统计学意义。皮
下给予土槿皮乙酸 , 三个剂量组(3mg/ kg、10mg/ kg和 20mg/kg)
的 CFU数与溶媒对照组比较差异也有统计学意义。
小鼠接种 106 CFU白色念珠菌后 1、3 、5d , 静脉给予土槿皮
乙酸10mg/ kg , 可显著延长小鼠的存活期。但是腹腔给予土槿
皮乙酸(最大剂量 40mg/kg ,连续 7d 或 14d)对小鼠的存活期却
无延长作用。
5　土槿皮乙酸可激活过氧化物酶增殖物激活受体(PPAR)
土槿皮乙酸可激活内源性 PPARα[ 15]和磷脂酶 C 的活性 ,
增强过氧化物脂酰氧化酶的活性。土槿皮乙酸激活 PPAR和
磷脂酶 C 的作用可被 PKC 抑制剂星形孢菌素阻断 , 说明此作
用依赖 PKC。和抗真菌 、抗肿瘤作用相似 , 侧链上的自由羧基
和4 位乙酰基为其活性所必需 , 酯化羧基或脱去 4 位乙酰基
均可显著降低其激活 PPAR的作用。作为 PPAR 的激动剂 , 其
对肿瘤 、代谢综合症等的治疗具有一定的研究开发价值。
6　毒性反应
腹腔或静脉给予小鼠土槿皮乙酸 , 它们的 LD50分别为
423mg/kg和 316mg/kg。 小鼠静脉给予土槿皮乙酸后出现痉
挛 , 头颈部强直 , 5min左右痉挛缓解 , 呈无力迟缓状态 , 张口
呼吸等中毒症状 , 3h 后逐渐恢复 , 死亡多在 24h 内。大鼠灌
胃给予土槿皮乙酸的 LD50为 130mg/ kg , 中毒的主要症状为腹
泻 、厌食等[ 16] 。高浓度的土槿皮酊可完全破坏家兔的胆囊黏
膜 ,引起胆囊壁的慢性炎症和纤维化 , 使胆囊最终自截。
综上所述 ,土槿皮乙酸是一种药理作用广泛的药物 , 具有
广阔的开发前景。
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收稿日期:2007-02-07
(上接第 1231页)
注意 ,同时应加强对沙门菌耐药性的监测和检测。
美国 NCCLS 指出 , 对沙门菌而言 , 庆大霉素和第一 、二代
头孢菌素在体外即使显示敏感 ,但临床治疗是无效的 ,因此 , 本
文庆大霉素和头孢噻吩K-B法虽然显示敏感 ,但也不应用于
临床治疗。
3.3　加强卫生监督工作的建议　沙门菌病是大多数国家的主
要公共卫生问题之一[ 4] 。广州作为沿海城市 ,走在改革开放前
沿 ,外来务工人员多 , 人口流动性大 ,为沙门菌在人群中的分布
带来了很大的不确定因素。因此 ,卫生监督部门应加强食品加
工以及饮食服务行业的管理 , 定期对从业人员进行健康体检 ,
并对从业人员中出现的腹泻病人开展跟踪调查。
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收稿日期:2006-11-20
1241中国热带医学 2007年第 7卷第 7期　CHINA TROPICAL MEDICINE Vol.7 No.7 July 2007