全 文 ：·药物研究与分析·
法半夏罗汉果川贝枇杷膏的长期毒性试验研究
王慧　罗炜　王国华　邱光清　许连好
作者单位:510180　广东省广州市 ,广州医学院第一附属医院(王
慧);广州市呼吸疾病研究所(罗炜);广东省药物研究所(王国华 、邱光
清 、许连好)
　　【摘要】　目的　观察法半夏罗汉果川贝枇杷膏对大鼠的长期毒性作用。方法　以健康 SD大白鼠
为受试对象 ,法半夏罗汉果川贝枇杷膏分别按 63.9、19.2 及 9.6 g kg体重灌胃给药 , 连续给药 30 d。给
药前后及停药 15 d后 , 分别测定受试大鼠的体重 、血液学及血生化学 、重要器官脏器系数并做病理学检
查等指标。结果　口服法半夏罗汉果川贝枇杷膏 30 d , 大鼠一般状况未见明显差异 , 对大鼠的体重增
长 、外周血象 、血液生化学指标 、脏器系数及各组织器官的病理形态均未见有显著影响 , 与对照组基本一
致。结论　法半夏罗汉果川贝枇杷膏给药 30 d 对大鼠无明显毒性反应 ,未见延迟性毒性 , 表明该品口服
应用是安全的。
【关键词】　毒理学;法半夏罗汉果川贝枇杷膏;长期毒性
An experimental study on long-term toxicity of Fabanxialuohanguochuanbeipipa paste　WANG Hui , LUO Wei ,
WANGGuohua , et al.The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical College , Guangzhou 510180
【Abstract】　Objective　To investigate the long-term toxicity of Fabanxialuohanguochuanbeipipa paste in rats.
Methods　The healthy SD rats were treated respectively with 30-day oral administration of high ,middle and low-doses
of the Fabanxialuohanguochuanbeipipa paste.The body weight of rats , hematological and biochemical parameters and
organ coefficient were separately determined and the pathological examination of the rats was also performed before and
after the administration and at the restoration stage(15 days after the administration).Results　General state of the
rats was not obviously changed , as compared with that of control subjects , including growth of weight , routine blood
test, blood biochemistry , tissue and organs state , except for a few parameters.Conclusion　The Fabanxialuohan-
guochuanbeipipa paste shows very low toxicity in long-term toxicity test by oral administration in rats , which suggests
that the drug is quite safe for long-term oral administration.
【Key words】　toxicology;Fabanxialuohanguochuanbeipipa paste;long-term toxicity
　　平喘镇咳祛痰药是呼吸系统疾病对症治疗的重要措施 , 不
仅可以减轻病人的痛苦而且对防止疾病进一步恶化有重要意
义。临床上通常采用复方制剂可同时发挥平喘镇咳祛痰的疗
效。法半夏罗汉果川贝枇杷膏为中药制剂 , 用于治疗咳嗽 、祛
痰 、止咳。为观察该药长期应用后对机体产生的毒性作用 , 我
们进行了大鼠长期毒性试验 ,现报告如下。
1　材料与方法
1.1　药物　法半夏罗汉果川贝枇杷膏 , 由香港京都养生堂制药
厂有限公司提供 ,该品为深棕色粘稠液体。
1.2　实验动物　健康 SD大白鼠 ,体重约 150 g , 由广东省医用
实验动物中心提供。试验前观察 1 周。每组动物数:20 只 组 ,
雌雄各半。饲养条件:动物房通风光照良好 , 温度(25±2)℃, 湿
度为50%～ 70%。动物分笼饲养(5 只 笼), 定量 、定时喂养 , 大
鼠专用颗粒饲料由广东省医用实验动物中心提供。
1.3　试验剂量的设置　参考临床剂量及急性毒性试验资料 , 该
枇杷膏急性毒性试验未能测出 LD50 , 其最大耐受量为 68.2 g kg
(生药);临床每日最高口服量为 0.639 g kg(生药), 参照“中药
对大鼠的长期毒性试验可用临床剂量的 100 倍 、30 倍及 10 倍”
的原则[ 1] ,故本试验高 、中 、低三个剂量设置为临床日最高剂量
的 100倍 、30倍及 15 倍 , 分别为 63.9 , 19.2 及 9.6 g kg(生药),
另设空白对照组(NS)。
1.4　动物分组　观察 1 周健康的大鼠称重 , 随机分为 4组 , 高 、
中 、低剂量组及空白对照组 , 20 只 组 , 雌雄各半。动物用苦味
酸液标号 , 并在饲养笼上标明剂量组。
1.5　给药方法　采用灌胃给药 ,用适当方法将枇杷膏配制成含
生药量为 6.39 , 1.92 及 0.96 g ml药液 , 每只大鼠按 10 ml kg 分
别灌胃给药 , 每天1 次 ,对照组给予等量生理盐水。每周称体重
1次 , 按体重调整给药量。该药品 1 疗程不超过 10 d , 本试验周
期定为 30 d ,停药后继续观察 15 d。
1.6　观察指标　(1)一般观察:包括外观 、活动 、食量 、体重变化
及两便情况等 , 及时做好记录 ,发现死亡及濒死动物及时尸检。
(2)血液学指标:Sysmex F-800 血细胞自动计数仪检测 RBC、
HGB 、WBC 及白细胞分类。(3)血液生化学指标:用日立 7170 型
生化分析仪检测谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、尿素氮
(BUN)、肌酐(Crea)。(4)系统尸检及病理学检测[2] :在给药期和
停药期结束时分别进行。末次给药后第 2 天 , 每组各随机取 12
只大鼠(雌雄各半)采血检测血液学及生化学指标 ,然后放血处
死大鼠 , 全面观察各器官外观等状况。剖取心 、肝 、脾 、肺 、肾 5
个器官 , 去除血液及周边组织 ,称其湿重 , 计算每 100 g 体重的
脏器系数。将对照组及高剂量组动物上述 5 个脏器进行组织
387河北医药 2005年 5 月第 27卷第 5 期　Hebei Medical Journal ,May 2005 , Vol 27 , No.5
学检查 ,如发现有毒性改变 , 随将中 、低剂量组动物上述器官也
进行检查 ,否则免检。(5)余下动物停药 15 d 后 , 重复上面各项
检测。
1.7　数据分析　检测数据均输入计算机 , 用 SPSS10.0 软件进
行统计学分析 ,求出 P 值(显著性检验)。
2　实验结果
2.1　法半夏罗汉果川贝枇杷膏对大鼠一般状况的影响　给药
期间 , 各组大鼠外观无异常 , 活动自如 , 摄食两便均正常 , 体重
随年龄而增加 ,给药组与对照组比较 , 结果差异无显著性 , 见表
1。停药后观察 15 d , 一般状况良好 ,与给药期相同未见异常 ,体
重增加差异也无显著性(表 1)。
表 1　枇杷膏连续给药 30 d对大鼠体重的影响 x ±s
组别 给药前体重(g)
给药期体重(g)
1周 2周 3周 4周
停药后 15 d
体重(g)
对照组 148.3±7.8 180.0±16.1 203.0±21.0 225.6±26.4 245.3±32.5 303.8±52.4
高剂量组 151.0±7.2 179.8±13.6 208.8±19.2 230.8±23.9 247.1±30.0 297.5±33.9
中剂量组 149.0±10.5 177.0±14.8 200.8±23.9 227.3±29.6 246.0±35.5 299.4±59.6
低剂量组 151.3±9.3 178.5±16.8 203.3±24.0 226.9±28.2 247.8±34.2 289.1±53.2
　　注:给药期 n =20(雌雄各半),停药后 n =8(雌雄各半)
2.2　法半夏罗汉果川贝枇杷膏对大鼠血液学指标的影响　见
表 2。
表 2　枇杷膏连续给药 30 d对大鼠血液学的影响
n =12 , x ±s
组别 RBC(×1012 L)
HGB
(g L)
WBC
(×109 L)
Lymph
(%)
GR+MP
(%)
对照组 7.16±0.67 141.3±12.1 18.2±3.6 62.1±11.5 37.9±11.5
高剂量组 7.19±1.38 140.4±11.3 15.7±2.5 64.6±9.8 35.4±9.8
中剂量组 7.30±0.84 141.9±11.1 15.7±3.6 72.1±12.7 27.9±12.7
低剂量组 7.16±0.60 140.8±9.8 16.4±3.6 65.7±10.4 34.3±10.4
　　表中结果可见 ,枇杷膏给药 30 d , 血液常规各指标均未见异
常 ,与对照组差异均无显著性(P >0.05)。枇杷膏停药观察 15
d ,各指标也未见异常 ,见表 3。
　　　　表 3　枇杷膏停药 15 d后大鼠血液学的影响 n =8 , x ±s
组别 RBC(×1012 L)
HGB
(g L)
WBC
(×109 L)
Lymph
(%)
GR+MP
(%)
对照组 8.03±0.22 149.6±7.2 8.48±2.12 51.0±6.9 49.0±6.9
高剂量组 7.61±0.91 154.9±7.7 7.77±1.42 54.5±9.6 45.5±9.6
中剂量组 7.93±0.45 150.1±7.3 7.98±0.72 52.7±11.4 49.3±11.4
低剂量组 7.99±0.74 145.4±11.0 7.28±1.99 49.2±11.1 50.8±11.1
2.3　法半夏罗汉果川贝枇杷膏对大鼠血液生化指标的影响　
见表 4。
表 4　枇杷膏给药期及停药后对肝 、肾功能的影响 x ±s
组别 ALT(U L) AST(U L) BUN(mmol L) Cr(μmol L)
对照组
　给药期 78.3±18.9 377.2±65.3 7.5±0.7 61.5±5.9
　停药后 76.2±15.4 305.1±77.3 6.7±0.6 57.5±4.3
高剂量组
　给药期 71.2±10.6 331.4±50.3 7.5±1.0 60.3±4.2
　停药后 78.7±28.7 346.3±77.8 6.4±0.9 58.6±2.5
中剂量组
　给药期 74.7±20.9 338.1±72.3 7.0±1.0 56.5±5.7
　停药后 74.8±9.5 334.2±47.7 6.6±0.7 59.9±5.7
低剂量组
　给药期 71.8±12.4 318.8±61.7 7.6±1.2 54.4±9.5
　停药后 78.7±26.3 315.6±47.8 6.5±0.5 59.3±7.1
　　注:给药期 n =12 ,停药后 n =8(下同)
从表中结果可见 ,枇杷膏连续给药 30 d 及停药观察 15 d ,
各组肝功能指标(ALT、AST)及肾功能指标(BUN、Crea)均与对照
组差异均无显著性(P >0.05)。
2.4　法半夏罗汉果川贝枇杷膏对大鼠脏器系数的影响　见表5。
表 5　枇杷膏给药期及停药后对大鼠脏器系数的影响 x± s
组别 心 肝 脾 肺 肾
对照组
　给药期 0.30±0.03 3.98±0.42 0.28±0.08 0.58±0.14 0.57±0.06
　停药后 0.33±0.03 3.43±0.29 0.22±0.44 0.60±0.08 0.53±0.04
高剂量组
　给药期 0.31±0.04 3.76±0.57 0.30±0.09 0.61±0.19 0.59±0.07
　停药后 0.34±0.02 3.55±0.42 0.58±0.09＊＊ 0.58±0.06 0.58±0.06
中剂量组
　给药期 0.32±0.03 3.38±0.65 0.32±0.11 0.58±0.16 0.58±0.06
　停药后 0.30±0.04 3.38±0.67 0.30±0.08＊ 0.58±0.12 0.56±0.02
低剂量组
　给药期 0.32±0.03 4.10±0.35 0.30±0.08 0.65±0.10 0.59±0.06
　停药后 0.32±0.03 3.52±0.29 0.24±0.06 0.56±0.14 0.57±0.08
　　注:与对照组比较 , ＊P <0.05 , ＊＊P <0.01
从表中结果可见 , 枇杷膏给药期间各剂量组重要器官脏器
系数与对照组差异均无显著性(P >0.05), 停药后 ,高剂量及
中剂量组脾脏器系数明显高于对照组(分别 P <0.01 及0.05),
其余脏器系数与对照组差异无显著性(P >0.05)。
2.5　病理学检查　枇杷膏给药30 d后 , 各组处死12 只大鼠(雌
雄各半),肉眼检查各剂量组与对照组大鼠内脏 , 结果所见相
同 , 未发现异常。剖取心 、肝 、脾 、肺 、肾 5种器官 , 将高剂量组及
对照组 5种器官进行病理组织学检查。 结果两种动物脏器组
织所见相同 , 未见中毒性病理改变 , 故中 、低剂量组动物免做组
织学检查。余下 8 只动物(雌雄各半)停药继续观察 15 d 后处
死 , 按上述步骤进行病理检查 ,结果也未见毒性病理组织改变。
3　讨论
一种药物的毒性反应直接影响其在临床上的应用[ 3] 。 否
则 , 即使它有良好的疗效 , 也会因其较强的毒性而难以在临床
应用。为了检验药物的毒性 , 国家卫生部制订了规范化标准 ,
以期为临床长期使用的安全性提供保证。
本文结果表明 , 枇杷膏按临床每日最高用量(0.639 g 生药·
kg-1·d-1)的 100倍 、30倍及 15 倍 , 即 63.9 , 19.2 及 9.6 g·kg-1·
d-1(生药)三个剂量连续口服 30 d ,对 SD大鼠的一般状况 、体重
增长 、血液学及肝肾功能均无明显影响;重要脏器病理组织学
检查未见毒性变化;停药后观察 15 d ,除高 、中剂量组脾脏系数
明显增大(是否与免疫功能有关 , 有待进一步研究)外 , 其余各
项检查指标均未见异常。
实验结果表明 , 法半夏罗汉果川贝枇杷膏对 SD 大鼠无明
显毒性作用 , 也不出现延迟性毒性。
本实验研究为临床安全用药提供了有力的科学实验依据。
参考文献
1　王北婴主编.中药新药研制与申报.第 1版.北京:中国中医药出版
社 ,1995.260.
2　徐淑云 ,卞如廉 ,陈修主编.药理实验方法学.第 2版.北京:人民卫
生出版社 ,1991.206.
3　谢秀琼主编.中药新制剂开发与应用.第 1版.北京:人民卫生出版
社 ,1994.248.
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