全 文 ：三氯化铝络合橙皮苷半合成地奥司明的方法
闻永举， 申秀丽
(宜春学院，江西 宜春 336000)
收稿日期:2014-10-14
作者简介:闻永举 (1979—) ，男，讲师，研究方向为活性成分的提取、分离、结构修饰和全合成。Tel:13766434211，E-mail:ycxyw-
yj@ 163． com
摘要:目的 改进地奥司明的半合成路线。方法 橙皮苷与三氯化铝络合，溶于甲醇中，以吡啶为除酸剂，碘为脱氢
剂，生成地奥司明络合物，再经磷酸脱铝离子，即得到地奥司明。结果 以橙皮苷计，地奥司明的收率为 96. 4%，纯
度为 93. 7%，熔点为 278. 6 ℃，在 254、266、345 nm 处有最大吸收，与对照品在薄层色谱上的 Ｒf 值和显色情况一
致。结论 该合成路线中的吡啶用量减少 80%，反应体系为溶液型，条件温和，后处理简单，收率较高，具有工业化
生产能力。
关键词:地奥司明;橙皮苷;三氯化铝;半合成
中图分类号:Ｒ284. 3 文献标志码:B 文章编号:1001-1528(2015)10-2315-03
doi:10. 3969 / j． issn． 1001-1528. 2015. 10. 051
柑橘在我国的种植面积及产量均居世界第一，但对其
利用仅局限在果实，对果皮还没引起足够的重视，柑橘皮
渣作为加工的副产品，占 30% ～ 50%，仅有少部分被回收
以作为陈皮和提取橙皮苷使用，大部分都被丢弃，造成了
极大的浪费和环境污染。 《中国药典》规定，青皮含橙皮
苷的量不得低于 5. 0%，而陈皮含橙皮苷的量不得低于
3. 5%［1］，其来源丰富，提取工艺简单，价格低廉，90%橙
皮苷 1 kg约为 180 元。
地奥司明系橙皮苷脱氢产物，具有维生素 P 样作用，
能降低血管脆性及异常的通透性，用于防治高血压及辅助
治疗动脉硬化，其治疗毛细血管脆性的效果较芦丁和 橙皮
苷要强，而且毒性低，为马应龙地奥司明片和爱脉郎主要
有效成分，全球年消耗量约为 4 000 吨，而且还在逐年增
加。地奥司明在天然产物中的含有量较低，目前其制备方
法为橙皮苷在碘的作用下脱氢生成，由于其不溶于水和大
部分有机溶剂，故在制备过程中，吡啶的用量通常达到橙
皮苷的 5 ～ 6 倍［2-9］。阳水等［10］采用微波辅助加热方法，将
橙皮苷脱氢制备地奥司明，虽避免了高温和反应溶剂系统
大量使用吡啶、二甲基亚砜等高沸点有毒溶剂，但用到较
多甲醇、乙醇等溶剂，而且后处理繁琐。金海霞等［11］报道
了一种地奥司明的制备系统，包括反应回收、中和过滤、
粗品溶解过滤、半成品中和过滤、粉碎混合、碘回收、甲
醇乙醇回收系统，但在反应过程中使用大量有机溶剂，对
环境污染较大，而且步骤较多。本实验利用三氯化铝和橙
皮苷醇的吡啶络合，经碘脱氢，生成地奥司明-铝络合物，
再经磷酸脱铝，得到地奥司明，其络合反应原理见图 1。
图 1 络合反应原理
1 材料
LC-UV100 HPLC色谱仪，包括紫外检测器 (上海伍丰
科学仪器有限公司);TU-1901 双光速紫外可见分光光度计
(北京普西通用仪器有限公司) ;旋转蒸发仪 ＲE-2000、循
环水真空泵 SHZ-Ⅲ型 (上海亚荣生化仪器厂);202-2-3 电
热恒温干燥箱、水浴锅、温度计、碘量瓶 (上海跃进医疗
器械厂)、BS224S 电子天平 (北京赛多利斯仪器系统有限
公司)。橙皮苷 (纯度 92%)、地奥司明 (纯度 90%)对
照品 (陕西慧科植物开发有限公司)。乙腈、甲醇均为色谱
纯 (美国 Tedia 公司);无水三氯化铝、碘、甲醇、吡啶、
磷酸、连二亚硫酸钠、二甲基亚砜、丁酮、冰醋酸、氢氧
化钠、盐酸均为分析纯 (国药集团化学试剂有限公司)。
2 化学合成
取无水三氯化铝 7. 0 g (52. 497 mmol)，置于 500 mL
碘量瓶中，加入吡啶 32 mL，摇匀，加入甲醇 10 mL和橙皮
苷 33. 0 g (52. 489 mmol) ，搅拌 2 min后，加入甲醇 20 mL
和碘 13. 6 g (53. 618 mmol)，80 ℃水浴下密闭反应 (或冷
凝管上端加氯化钙的干燥管) ，每隔 2 h 搅拌 1 次，4 h 后
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呈均匀糖浆状液体，再反应 2 h 后，加入温水 300 mL，迅
速搅拌至溶解，倒进 2 000 mL烧杯中，用 1 000 mL水洗涤
碘量瓶，洗涤液并入 2 000 mL 烧杯中，摇匀，立即加入磷
酸 40 mL并搅拌均匀，密闭放置 30 min 后，抽滤，水洗涤
滤饼至无酸性。然后，称取连二亚硫酸钠 2. 0 g，置于
500 mL烧杯中，加入 5%NaOH溶液 200 mL，搅拌溶解，10
min后加入 5%盐酸，调至 pH为 2，沉淀析出，去离子水洗
涤至滤饼无酸性，用纸包裹，60 ℃下烘干，即得土黄色地
奥司明 31. 8 g，熔点 278. 6 ℃ (文献值 277 ～ 279 ℃)。
3 鉴别
3. 1 TLC鉴别
3. 1. 1 地奥司明对照品溶液 取地奥司明对照品 10 mg，
先加入 2%NaOH 2 滴溶解，再加入甲醇 10 mL 和冰醋酸 3
滴，搅拌溶解，即得。
3. 1. 2 地奥司明样品溶液 取地奥司明样品 10 mg，先加
入 2%NaOH 2 滴溶解，再加入甲醇 10 mL 和冰醋酸 3 滴，
搅拌溶解，即得。
3. 1. 3 薄层色谱 按照薄层色谱法(《中国药典》附录Ⅵ
B)试验，吸取“3. 1. 1”和“3. 1. 2”项下两种溶液各 5
μL，分别点于同一硅胶 G薄层板上，展开剂为三氯甲烷-甲
醇-冰醋酸-丁酮 (3 ∶ 5 ∶ 1 ∶ 1)，取出，晾干，喷以 1%三氯
化铁显色，结果见图 2。
1． 地奥司明对照品 2． 地奥司明样品
图 2 地奥司明 TLC图
3. 2 UV鉴别 取“3. 1. 1”项下对照品溶液 3 mL，移至
10 mL量瓶中，加甲醇溶解至刻度线，搅匀，作为地奥司
明对照品溶液 I。然后，移取其中 3 mL，置于 10 mL 量瓶
中，加甲醇溶解至刻度线，作为对照品溶液 II。再取
“3. 1. 2”项下地奥司明样品溶液 2 mL，移至 10 mL 量瓶
中，加甲醇溶解至刻度线，搅匀，作为地奥司明稀释样品
溶液。取上述 3 种溶液分别进行紫外扫描，结果见图 3，发
现三者峰形一致，分别在 254、266、345 nm 处有最大
吸收。
4 含有量测定
4. 1 色谱条件［12］ 流动相为水-甲醇-乙腈-冰醋酸 (66 ∶
28 ∶ 2 ∶ 6) ;体积流量 1. 5 mL /min;检测波长 275 nm。
4. 2 对照品溶液的制备 精密称取对照品 0. 026 7 g，置于
25 mL量瓶中，加二甲基亚砜溶解并稀释至刻度线，摇匀，
即得 (每 1 mL含 1. 068 mg对照品)。
4. 3 样品溶液的制备 精密称取样品 0. 023 4 g，置于
1． 地奥司明对照品溶液Ⅰ 2． 地奥司明对照品溶液Ⅱ 3． 地
奥司明样品
图 3 地奥司明 UV图
25 mL量瓶中，加二甲基亚砜溶解并稀释至刻度线，摇匀，
即得 (每 1 mL含 0. 936 mg样品)。
4. 4 样品测定 分别取“4. 2”和“4. 3”项下溶液10 μL，
进样测定，结果见图 4 和图 5。
图 4 地奥司明对照品 HPLC图
图 5 地奥司明样品 HPLC图
4. 5 纯度计算 样品收率 = 31. 8 g /33. 0 g × 100% =
96. 4%;样品含有量 = 测得样品量 /取样量 × 100% =
(C样 × V样 /W样) × 100%，其中 C样 = A样 × C对 /A对，C对 =
W对 × 90% /V对，且 V对 = V样。因此，本实验样品纯度 =
(W对 × 90% × A样 /A对) /W样 × 100% =(0. 026 7 g × 90% ×
1 256. 8 /1 376. 9)/ × 0. 023 4 g × 100% = 0. 021 9 g /
0. 023 4 g × 100% =93. 7%
5 讨论
黄酮化合物分子中有两个苯环，故共平面性较好，且
大多具有 5-OH、4 = CO或 3-OH、4 = CO基团，可形成分子
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内氢键，导致其在水或有机溶剂中易层层排列，形成结晶，
并且这些基团易于和 Al3 +络合，所形成的的络合物极易溶
于甲醇、乙二醇或丙三醇中。因此，三氯化铝和橙皮苷所
形成的络合物易溶于含甲醇的吡啶溶液中，经过脱氢后，
黄酮 B环和羰基形成共轭，与 Al3 +络合的程度强于二氢黄
酮，溶解度进一步增大，有利于反应形成均匀溶液。
当橙皮苷直接用吡啶和碘脱氢生成地奥司明时，一方
面，橙皮苷与吡啶的比例为 1 ∶ 5，而另一方面，地奥司明
在吡啶中的溶解度很小，易结晶析出，可能会包裹未反应
的橙皮苷，导致脱氢不彻底。而使用三氯化铝络合时，橙
皮苷与吡啶的比例仅为 1 ∶ 1，脱氢较彻底。
另外，吡啶沸点为 115 ℃，回收也存在诸多问题。首
先，吡啶有碱性，易和黄酮分子中的酚羟基和脱氢生成的
碘化氢成盐，导致沸点显著增高。其次，吡啶环中存在带
π的环电子流，而黄酮因为酚羟基上的氧，故存在 p-π 共
轭效应，导致黄酮中的苯环也有带 π 的环电子流，产生 π-
π络合，使吡啶受到的作用力增加，进一步加大其回收的
难度，使得回收率不高，经减压回收后仅有 70%，未回收
者将对环境造成明显的污染。再者，吡啶有恶臭的气味，
在减压回收的过程中，对相关人员的身体健康也有一定的
损害，具体络合机制见图 6。
图 6 黄酮化合物和吡啶络合的机制
在磷酸脱铝的过程中，该络合物在水中可暂时溶解，
但长时间放置后，脱铝效果将不理想，因此在溶解后，应
立即用磷酸脱铝。在处置时，由于所形成的结晶，其空隙
内可能溶于碘离子，在含连二亚硫酸钠的溶液中，用碱水
溶解，加入酸后重新析出结晶，而且其不含碘离子。吡啶
类衍生物均可用作除酸剂 (如 2-甲基吡啶)，除甲醇外，还
可用乙二醇或丙三醇，而由于乙醇、丙醇、异丙醇的极性
较小，故络合物的溶解度也较低。但是，黄酮与铝络合物
物在二甲基亚砜和二甲基甲酰胺中的溶解度也比较小，其
原因有待于作进一步研究。
橙皮苷制备地奥司明的方法已经公开在国内外文献和
专利中，而本方法所用有机试剂的量最少，后处理最简单，
收率最高，最绿色环保，成本也较低，故易于工业化生产。
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