全 文 ：琐琐葡萄三萜类成分在体外对大鼠免疫性
肝损伤的保护作用＊
刘　涛1＊＊ , 马　龙1＊＊＊ , 赵　军2 , 马　琪3 , 姬风彩1 , 李　涛2 , 丁玉松1 , 苏德奇1
(1新疆医科大学公共卫生学院毒理学教研室 , 2新疆药物研究所维吾尔药研究开发重点实验室 ,
3新疆医科大学基础医学院机能中心实验室 , 新疆　乌鲁木齐　830000)
摘要:目的:观察琐琐葡萄三萜类成分总三萜(VTT)和齐墩果酸(OA)在体外对大鼠免疫性肝损伤的保护作
用 ,为阐明维药琐琐葡萄抗病毒作用的物质基础及其可能的作用机制提供理论依据 , 也为充分利用新疆葡萄的资
源优势开发出安全 、价廉 、有效的抗病毒民族新药奠定基础。方法:Sprague-Daw ley (SD)雄性大鼠 6 只 , 随机分为
正常组与模型组 ,模型组采用卡介苗(BCG)整体致敏 , 脂多糖(LPS)离体攻击法建立大鼠原代肝细胞免疫损伤模
型 ,模型组肝细胞分别加入 DMEM 培养液配制的 200 μg/ ml二甲基亚砜溶液(DMSO), 5 、10、20 μg/ ml联苯双酯
(DDB)溶液 , 5 、20、80 μg/ ml VT T 溶液或 OA 溶液 ,测定并比较不同培养时间(3、6 、12、24 h)各组肝细胞培养上清
液中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)的活性和一氧化氮(NO)的含量。结果:正常大鼠肝细胞上清 ALT 、
AS T 和 NO 基本未见改变 , BCG+LPS 损伤后大鼠肝细胞上清 ALT 、AS T 和 NO 在 6 、12 和 24 h 较正常大鼠明显
升高(P <0.01), 而 VTT 和 OA (5、20、80 μg/ml)均可程度不同地使升高的 ALT 、AS T 和 NO 明显下降(P <
0.01)。琐琐葡萄三萜类成分 VTT 和 OA 的以上作用与阳性对照药物 DDB 相似。结论:琐琐葡萄三萜类成分
VTT 和 OA 在体外对大鼠免疫性肝损伤具有明显的保护作用。
关键词:琐琐葡萄;三萜类成分;肝细胞;免疫性肝损伤
中图分类号:Q949.756.3;R-332;R392.1　　文献标识码:A　　文章编号:1009-5551(2007)11-1222-04
Protective effects of triterpenoids from vitis vinif eral L.
on immunological liver injury in vitro
LIU Tao , MA Long , ZHAO Jun , et al
(Department of Toxicolog y , College of Public Heal th , X inj iang Med ical Universi ty ,
Urumqi 830011 , China)
Abstract:Objective:T o study the ef fect of t ri terpenoids iso lated fo rm Vitis vini f eral L.on immunological
liver injury model in vi t ro for illustrating components and possible mechanism of Vitis vini f eral L. s anti-
virus activities , also for laying a foundat ion o f using abundant g rape resource in Xinjiang to exploi t new Ui-
gur drug .Methods:Random ly dist ribute 6 male SD rats to control g roup and model group.The immuno-
logical hepato to xici ty model w as induced by Bacillus Calmet te Guerin (BCG)plus lipopoly saccha rides
(LPS)in vit ro.The primary rats hepato cy tes w ere separated and cul tured w ith DMSO(200μg/ml), DDB
(5 , 10 , 20 μg/ml), V TT o r OA(5 , 20 , 80 μg/ml).The supernatant of cells af ter 3 , 6 , 12 and 24 h incu-
bations w ere taken fo r the estimat ion of act ivities of ALT , AST and contents of NO respect ively .Results:
ALT , AST and NO in the supernatant of the normal rat hepatocy tes had no significant changes in 24 h.
Whereas lev els o f A LT , AST and NO in BCG+LPS g roup w ere distinctly increased w ithin 6 , 12 and 24 h
compared w ith control g roup(P <0.01).V T T and OA (5 , 20 , 80μg/ml)could decreased levels of A LT ,
AST and NO in dif fe rent deg ree (P <0.01).The mentioned above effects o f V TT and OA were similar
wi th those of DDB.Conclusions:T he results indicate that the t rite rpenoids from Vitis vini f eral L.had
significant ly protective ef fects ag ainst immuno logical liver damage induced by BCG plus LPS in vi t ro .
Key words:v it is vini f eral L.;t riterpenoids;hepato cy te;immuno logical liver injury
1222 新疆医科大学学报　JOURNAL OF XINJIANG M EDICA L UNIVERSITY　2007 Nov., 30(11)
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＊＊
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基金项目:国家自然科学基金资助项目(30660157);新疆维吾尔自治区高校科研计划青年启动基金项目(XJEDU2006S21)
作者简介:刘　涛(1974-),女 ,副教授 ,在读博士,研究方向:新疆特色药食兼用植物开发应用基础研究。
通讯作者:马　龙 ,男(回族),教授 ,博士生导师 , E-mail:m l@xjmu.edu.cn。
　　齐墩果酸(oleano lic acid ,OA)是五环三萜类化
合物 ,为一种天然产物化学成分 ,广泛分布于植物
界 ,如青叶胆 、女贞子等 ,以游离或结合成苷的形式
存在 ,具有抗炎 、镇静 、强心 、利尿 、增强免疫和抑制
S180 瘤株生长等作用 , 是治疗急性黄疸型肝炎和
慢性病毒性肝炎比较理想的药物[ 1] 。研究表明 ,葡
萄提取物对四氯化碳(CCl4)[ 1]和酒精[ 2] 诱发的小鼠
肝损伤有明显的保护作用 ,从葡萄皮中分离提取出
OA
[ 3] ,并使用以 OA 为主的三萜类成分为原料开发
研制了系列醒酒保肝产品 ,市场前景良好。琐琐葡
萄为葡萄科葡萄属植物葡萄(Vit is v ini feral L.)的
成熟果实 ,主产于新疆吐鲁番 、和田 、鄯善等地 ,维吾
尔医药用其果实 ,用于治疗脾胃不和 、神志不安等 ,
民间用于小儿麻疹 、肝炎等症[ 4 , 5] ,但其抗病毒有效
成分和作用机制尚不清楚 。肝炎的发病机制与免疫
功能密切相关 ,本实验选用在病理生理机制上更接
近于人类肝炎的大鼠体外免疫性肝损伤模型 ,进一
步研究了琐琐葡萄中三萜类成分的保肝作用 。
1　材料与方法
1.1　材料
1.1.1　实验动物　SPF 级 Sprague-Daw ley (SD)
大鼠 6只 ,雄性 ,体重 180 ～ 220 g ,由新疆医科大学
实验动物中心提供 ,动物使用许可证号:SYXK[ 新]
2003-0001。
1.1.2　实验试药　联苯双酯(DDB ,德州德药制药
有限公司 ,批号 060410), Collagenase Ⅳ型胶原酶 、
脂多糖(LPS , E co li 0555:B5 ,Sigma公司), DMEM
培养基(GIBCO公司);胎牛血清(杭州四季青生物
工程材料有限公司 ,批号 061205),卡介苗(BCG ,上
海生物制品检定所 , 50 mg/支 ,批号 0601001);谷草
转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)试剂盒(中生北
控生物科技股份有限公司),N-萘基-乙烯二胺 、对氨
基苯磺酰胺(Fluka 进口分装),其它试剂均为国产
分析纯。
1.1.3　实验仪器　SaBa18 AM S 全自动生化分析
仪(Roma-Italy);Forma 二氧化碳培养箱;BOXUN
洁净工作台(上海博迅实业有限公司医疗设备厂);
KWS-SAE恒温干燥箱(上海市实验仪器总厂)。
1.2　方法
1.2.1 　受试药物的制备 　琐琐葡萄干粉碎 , 经
95%乙醇回流提取 ,提取液减压浓缩后 ,分别以石油
醚 、乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯部分浓缩后得到葡萄
总三萜(V TT),经反复硅胶柱层析得到 OA 。
1.2.2 　采用两步灌流法取大鼠原代肝细胞培
养[ 6 , 7] 　取 SD雄性大鼠 6只 ,随机分为正常组与模
型组 ,模型组经尾静脉注射 BCG 8 mg/只(约 5×
10
7 个活菌数)致敏 ,正常组经尾静脉注射等体积生
理盐水 ,第 12天分别取正常和 BCG 致敏的大鼠 ,腹
腔麻醉后 ,手术分离肝门静脉并行门静脉插管 ,以
37℃恒温氧饱和的无钙灌流液灌流肝脏 ,迅速剪断
下腔静脉 ,做在位灌流 5 min ,边灌流边切断肝与周
围组织的联系 ,将肝移置无菌托盘内继续灌流。冲
尽残血后 ,换为 37℃恒温氧饱和Ⅳ型胶原酶灌流液
循环灌流 10 min ,取出肝脏 ,转移至超净工作台中 ,
撕去肝包膜后将肝在培养液中轻轻振摇 ,散落肝细
胞 ,收集细胞悬液 ,离心 3 min ,弃上清 ,向沉淀中加
入含 20%胎牛血清的 DMEM 培养液同条件重复清
洗 2次 ,最后用 DMEM 培养液重悬细胞。用 0.4%
等张台盼蓝溶液染色 ,排除法于光镜下计数 ,细胞活
率在 90%以上者可用于实验。
将分离的正常或 BCG 致敏的大鼠肝细胞悬液
用 DMEM 培养液稀释成 2.5×105 细胞/ml ,接种
于 24孔培养板中 ,每孔加入1 ml。于 37℃、5%CO2
孵箱中培养 16 h后 ,取出 ,弃培养上清 ,正常组换以
不含血清的 DMEM 培养液 1 ml ,模型组肝细胞用
10 μg/ml的 LPS 攻击的同时 ,分别加入以不含血清
的 DMEM 培养液配制的 200 μg/ml的 DMSO 溶
液 ,5 、10 、20 μg/ml的 DDB溶液 ,5 、20 、80 μg/ml的
V TT 溶液或 OA溶液 1 ml进行防护 ,继续培养 ,每
组平行 6复孔 ,分别于 3 、6 、12和 24 h时间点收集
以上各组细胞上清液 ,置-70℃冰箱保存 ,待测 。采
用连续监测法 ,在全自动生化分析仪上测定各组细
胞上清液中 AST 和 A LT 活性。采用 Griss 法 ,在
酶标仪上测定 NO的含量。
1.3　统计学处理　使用SPSS 12.0软件包 ,数据以
x ±s表示 ,采用方差分析 ANOVA 、LSR进行统计
分析处理 ,检验水准α=0.05。
2　结果
2.1　V TT 和 OA 对 BCG+LPS 诱导大鼠原代培
养肝细胞损伤后细胞上清液中 AST 活性的影响　
正常组大鼠肝细胞上清 AST 活性随时间的延长基
本保持平稳;与正常组比较 , BCG+LPS 损伤后 ,模
型组大鼠肝细胞上清 AST 呈升高趋势 ,在 12 h 明
显升高 ,24 h虽有所下降 ,但仍显著高于正常组(P
<0.01),说明肝细胞损伤模型建立成功;溶剂对照
组与模型组比较无显著性差异。阳性对照药物
DDB ,除 3 h 低 、中剂量组未显著降低外 ,在各时间
点均可显著降低 AST 活性 ,且 6 h和 12 h 各剂量
组间存在显著的剂量反应关系(P <0.05 ～ 0.01)。
而 V TT 和 OA 各剂量组在 6 、12和 24 h 均可不同
程度地使升高的 AST 下降 ,其作用与 DDB 相似;
V TT 高剂量组在3 h可显著降低 AST ,并与低剂量
1223新疆医科大学学报　JOURNAL OF XINJIANG M EDICA L UNIVERSITY　2007 Nov., 30(11)
组间存在显著差异(P <0.05)(表 1)。
2.2　VT T 和 OA 对 BCG +LPS 诱导大鼠原代培
养肝细胞损伤后细胞上清液中 ALT 活性的影响　
正常组大鼠肝细胞上清 ALT 活性随时间的延长变
化不大;与正常组比较 , BCG +LPS 损伤后模型组
大鼠肝细胞上清 ALT 活性在各时间点均显著高于
正常组(P <0.01)。阳性对照药物 DDB各剂量组
在各时间点均可显著降低 ALT 活性 ,且在 6 h 和
12 h存在显著的剂量反应关系(P <0.05 ～ 0.01)。
而 V TT 和 OA 各剂量组在各时间点均可不同程度
地使升高的 A LT 下降 ,其作用与 DDB相似;OA 高
剂量组在 3 h 可显著降低 A LT ,且与低剂量组间存
在显著差异(P <0.05),在6 h 降低 ALT 活性存在
明显的剂量依赖关系(P <0.05 ～ 0.01),即随着药
物浓度的增加 ,降酶活性逐步增强(表 2)。
表 1　VTT和 OA 对 BCG+LPS诱导大鼠原代培养肝细胞损伤后不同时间点细胞上清 AST活性的影响(U/ L , x±s)
组别 3 h 6 h 12 h 24 h
正常组 21.45±2.92 24.17±3.21 40.87±6.01 41.00±8.07
BCG+LPS组 57.03±2.88＊ 90.55±10.46＊ 101.88±10.71＊ 63.34±8.90＊
BCG+LPS+200μg/m l DMSO 组 61.70±8.65＊ 89.80±13.08＊ 96.61±16.97＊ 58.18±6.13＊
BCG+LPS+5μg/m l DDB组 49.68±5.88 57.92±12.17■ 63.90±13.60■ 35.09±8.22■
BCG+LPS+10μg/m l DDB组 48.64±8.01 53.39±2.16■ 65.13±15.18■ 30.78±6.86■
BCG+LPS+20μg/m l DDB组 41.04±11.28■ 41.05±11.27■△ 49.57±8.51■◆□ 31.27±3.68■
BCG+LPS+5μg/m l OA 组 52.16±16.42 47.26±4.20■ 45.49±8.35■ 39.66±6.42■
BCG+LPS+20μg/m l OA 组 56.52±7.71 41.58±4.89■ 47.19±7.93■ 40.93±9.32■
BCG+LPS+80μg/m l OA 组 50.52±6.53 41.00±3.59■ 40.03±8.02■ 38.58±6.60■
BCG+LPS+5μg/m l V TT 组 53.16±13.66 48.98±6.40■ 45.93±9.22■ 40.99±5.08■
BCG+LPS+20μg/m l V TT 组 45.97±1.81 50.76±3.35■ 45.65±4.79■ 41.91±8.31■
BCG+LPS+80μg/m l V TT 组 36.25±2.65■◆ 46.41±11.77■ 41.31±7.59■ 35.54±4.60■
　　注:与正常组比较 , ＊P <0.01;与 BCG+LPS 组比较 , ■P <0.01;与同组低剂量比较 , △P <0.01 , ◆P <0.05;与同组中剂量比较 , □P
<0.05
表 2　VTT和 OA对 BCG+LPS诱导大鼠原代培养肝细胞损伤后不同时间点细胞上清 ALT活性的影响(U/ L, x±s)
组别 3 h 6 h 12 h 24 h
正常组 3.16±0.58 3.68±0.42 4.68±0.31 3.65±0.53
BCG+LPS 组 5.69±0.91＊ 7.68±0.74＊ 9.43±1.23＊ 6.58±0.83＊
BCG+LPS+200μg/m l DMSO 组 5.97±0.93＊ 6.67±1.69＊ 8.83±0.94＊ 6.31±1.31＊
BCG+LPS+5μg/m l DDB组 3.61±0.38■ 4.51±1.06■ 6.22±1.51■ 3.22±0.78■
BCG+LPS+10μg/m l DDB组 3.30±0.40■ 4.27±0.44■ 6.04±1.47■ 2.42±0.77■
BCG+LPS+20μg/m l DDB组 2.78±0.56■ 2.84±1.08■◆□ 4.43±0.74■△□ 2.30±0.60■
BCG+LPS+5μg/m l OA 组 4.77±0.65 4.78±0.78■ 3.81±1.06■ 4.02±0.50■
BCG+LPS+20μg/m l OA 组 4.54±0.57 3.23±0.51■ 3.94±0.80■ 3.48±1.19■
BCG+LPS+80μg/m l OA 组 3.80±0.55■◆ 2.52±0.18■△□ 3.75±0.76■ 3.19±0.48■
BCG+LPS+5μg/m l V TT 组 4.06±1.31△ 4.18±0.94■ 4.78±0.70■ 4.29±0.49■
BCG+LPS+20μg/m l V TT 组 3.52±0.26■ 4.78±0.27■ 4.60±0.55■ 4.45±0.85■
BCG+LPS+80μg/m l V TT 组 2.81±0.90■ 3.78±1.20■ 4.14±0.82■ 3.45±0.52■
　　注:与正常组比较 , ＊P <0.01;与 BCG+LPS 组比较 , ■P <0.01;与同组低剂量比较 , △P <0.01 , ◆P <0.05;与同组中剂量比较 , □P
<0.05
2.3　VT T 和 OA 对 BCG +LPS 诱导大鼠原代培
养肝细胞损伤后细胞上清液中 NO 含量的影响　正
常大鼠肝细胞上清 NO 含量在 3 ～ 24 h 内基本一
致;与正常组比较 , BCG +LPS 损伤后模型组大鼠
肝细胞上清 NO含量随时间的延长逐步升高 ,在 12
h达到最高水平(P <0.01)。除 3 h低 、中剂量组
AST 未显著降低外 ,阳性对照药物 DDB 各剂量组
在各时间点均可显著降低 NO 含量 ,且存在显著的
剂量反应关系(P <0.05 ～ 0.01)。而 V TT 和 OA
各剂量组在 6 、12和 24 h 亦可不同程度地降低 NO
含量 ,且表现出一定的剂量依赖关系(P <0.01),
其作用与 DDB相似(表 3)。
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表 3　VTT和 OA对 BCG+LPS诱导大鼠原代培养肝细胞损伤后不同时间点细胞上清 NO含量的影响(μmol/ L, x±s)
组别 3 h 6 h 12 h 24 h
正常组 2.38±0.19 2.52±0.18 2.80±0.21 2.82±0.21
BCG+LPS 组 5.03±0.33＊ 8.51±0.49＊ 10.57±0.77＊ 7.41±0.77＊
BCG+LPS+200μg/m l DMSO 组 5.32±0.31＊ 8.36±0.33＊ 10.37±0.83＊ 7.52±0.55＊
BCG+LPS+5μg/m l DDB组 4.59±0.45 6.27±0.53■ 7.53±0.51■ 5.72±0.23■
BCG+LPS+10μg/m l DDB组 4.34±0.60△ 5.74±0.43■ 7.15±0.70■ 5.69±0.52■
BCG+LPS+20μg/m l DDB组 3.06±0.20■◆○ 4.82±0.21■◆★ 6.01±0.47■◆★ 4.91±0.62■□○
BCG+LPS+5μg/m l OA 组 5.05±0.23 6.59±0.54■ 8.29±0.62■ 6.88±0.47
BCG+LPS+20μg/m l OA 组 4.64±0.55 5.58±0.61■◆ 7.30±0.62■◆ 5.90±0.65■□
BCG+LPS+80μg/m l OA 组 3.70±0.43■◆★ 4.82±0.32■◆○ 6.53±0.41■□ 4.95±0.65■◆○
BCG+LPS+5μg/m l V TT 组 4.89±0.81 5.82±0.46■ 7.40±0.52■ 6.57±0.75△
BCG+LPS+20μg/m l V TT 组 4.54±0.59 5.16±0.12■ 6.63±0.37■ 6.04±0.33■
BCG+LPS+80μg/m l V TT 组 3.91±0.21■◆ 4.73±0.33■◆ 5.80±0.35■◆○ 5.25±0.69■◆○
　　注:与正常组比较 , ＊P <0.01;与 BCG+LPS组比较 , ■P <0.01 , △P <0.05;与同组低剂量比较 , ◆P <0.05 , □P <0.05;与同组中剂
量比较 , ★P <0.01 , ○P <0.05
3　讨论
乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个严重的公共
卫生问题。据WHO 报告 ,全球每年约 100万人死
于与 HBV感染相关的肝病 。我国是 HBV 感染的
高流行区 ,约有 1.3亿人是 HBV 感染者 ,其中慢性
乙型肝炎(CHB)患者约有 3 000万人[ 8] 。肝炎的发
病机制与免疫功能密切相关 ,选择在病理生理机制
上更接近于人类肝炎的免疫性肝损伤模型 ,在护肝
新药的活性评价上有独到之处。BCG 联合 LPS 诱
导免疫性肝损伤整体模型被认为是目前研究肝炎发
病和治疗较理想的模型之一 ,但整体动物实验限制
了药物筛选的效率 ,且不适用于创新药物初试阶段
的小批量样品研究[ 9] 。
本实验结合大鼠原代肝细胞培养技术 ,采用
BCG整体致敏 、LPS 离体攻击的免疫方法 ,构建了
大鼠肝细胞免疫损伤模型 ,在体外原代培养肝细胞
的基础上给予维药琐琐葡萄中的活性成分 V T T 和
OA ,直接显示药物对肝细胞的作用 ,快速 、高效地完
成了 V TT 和 OA 护肝作用的研究。AST 和 ALT
存在于肝细胞的细胞核及线粒体中 ,病理情况下肝
细胞受损 ,其内部的 AST 和 A LT 释放出来 ,故而
细胞上清中 AST 和 A LT 活性升高。通过检测原
代大鼠肝细胞培养上清液中 AST 和 ALT 的活性
证实 ,琐琐葡萄中的 V TT 和 OA 各剂量组在 6 、12
和 24 h 均可不同程度地降低AST 和A LT 活性 ,说
明 VT T 和 OA 对免疫性肝损伤具有较好的降酶作
用。NO是许多肝脏疾病中重要的炎性介质之一 ,
肝细胞在体外可经特异性细胞因子及 LPS 协同诱
导 ,持续产生大量的 NO ,介导多种病理生理效应 ,
包括肝细胞毒性效应 。本实验发现在 BCG 和 LPS
诱发原代培养大鼠肝细胞损伤致 AST 和 ALT 升
高的同时 , NO 含量也显著高于正常组 , 与赵诗哲
等[ 1 0] 报道一致 ,表明 NO 可能介导了肝细胞毒性效
应 ,而 V TT 和 OA 各剂量组在不同时间点均可不
同程度地使 NO 生成量减少 ,提示 VT T 和 OA 可
能由于抑制了诱生型 NO 的生成而抑制了 AST 和
A LT 的活力 ,显示出较好的护肝降酶作用。而对于
其护肝降酶的作用机制有待于围绕相关细胞因子
(如白介素 、干扰素等)及细胞凋亡等指标开展深入
的研究 。本实验为阐明维药琐琐葡萄抗病毒作用的
物质基础及其可能的作用机制提供了理论依据 ,也
为充分利用新疆葡萄的资源优势开发出安全 、有效 、
价廉的抗病毒民族新药奠定了基础。
参考文献:
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实验研究[ J] .新疆医科大学学报 , 2003 ,26(4):318-320.
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含量[ J] .中国公共卫生 , 2003 , 19(2):213.
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[ 收稿日期:2007-07-25]
1225新疆医科大学学报　JOURNAL OF XINJIANG M EDICA L UNIVERSITY　2007 Nov., 30(11)