全 文 ：小叶黑柴胡茎叶总黄酮对 ANIT所致肝内胆汁淤积大鼠的影响
詹雪晶1, 2 ,蔡　霈 1 ,刘秀芳 3 ,蔡光明1 ,刘荣华 2 ,刘峰群 1 ,张卓勇3
(1.解放军第 302医院中药研究所 , 北京　100039;2.江西中医学院现代中药制剂教育部重点实验室 ,江西 南昌　330004;
3.首都师范大学 , 北京　100048)
收稿日期:2010 -02-04,修回日期:2010-03-15
基金项目:北京市政府专项基金(No0853279)
作者简介:詹雪晶(1984-),女 ,硕士 ,研究方向:生药学;
蔡光明(1953-),男 , 研究员 , 硕士生导师, 研究方向:药
物分析和药物制剂 , Tel:010-66933323;E-mail:cgm1004@
vip.sina.com
中国 图 书 分 类 号:R-332;R 284.1;R 575.053.1;
R657.430.531
文献标识码:A 文章编号:1001-1978(2010)06-0780-04
摘要:目的　观察小叶黑柴茎叶胡总黄酮 (TFA)对 ANIT所
致肝内胆汁淤积大鼠的影响。方法　采用化学物质 α-萘异
硫氰酸酯(α-naphthylisothiocy, ANIT)复制肝内胆汁淤积大
鼠模型 , 灌胃(ig)给药 7 d后 , 腹腔注射 10%乌拉坦溶液麻
醉大鼠 , 开腹分离总胆管 , 引流胆汁 , 记录每小时胆汁流量;
观察 TFA对大鼠肝内胆汁淤积时血清 、肝组织指标变化的
影响并与尤思弗胶囊作对照。结果　与模型组相比 , 经 TFA
预防性治疗后 , 胆汁淤积大鼠血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷
草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBIL)、谷酰
胺转肽酶(GGT)的活力明显降低(P<0.01), 肝组织 Na+,
K+-ATP酶活性明显提高 (P<0.01), TFA能明显提高胆汁
淤积大鼠的胆汁流量(P<0.01);TFA高剂量在利胆 、提高
肝组织 Na+, K+-ATP酶活性 、降低血清 TBIL、ALP活力方面
优于尤思弗胶囊组。结论　TFA治疗胆汁淤积疗效确切 , 具
有很好的临床应用前景 , 能开发成新一代治疗胆汁淤积的中
成药。
关键词:小叶黑柴胡;茎叶总黄酮;α-萘异硫氰酸酯;胆汁淤
积;胆汁流量;总胆红素
　　小叶黑柴胡(BupleurumsmithiWolfvar1 parvi-
foliumShanetY.Li),俗称 “野槐子根 ”, 为伞形科
(umbelifer-ae)柴胡属植物 , 主产于青海及宁夏等
地 。取材于青藏高原的纯天然药用植物资源 ,大多
生长在高寒 、干旱 、强烈紫外线照射环境下 ,富有很
强的生命力和生物活性 ,药用品质尤佳 [ 1] 。小叶黑
柴胡用药历史悠久 ,作为保肝抗炎的中草药可用于
治疗急性黄疸性肝炎 、重症瘀胆型肝炎 、胆囊炎等疾
病 。目前 ,对小叶黑柴胡的化学成分和药理作用研
究尚少 ,且仅限于根部研究 [ 2, 3] 。本课题组成员周
伟等[ 4]对其茎叶部分的主要化学成分研究发现以
黄酮类成分为主。本文着重介绍小叶黑柴胡茎叶总
黄酮在治疗胆汁淤积方面的突出疗效 ,为进一步开
发利用小叶黑柴胡资源提供依据 。
1　材料
1.1　实验动物　Wister大鼠 , ♂性 , 230 ～ 250 g,中
国人民解放军军事医学科学院实验动物中心提供 ,
No0038024,合格证号:[ SCXK-(军), 2007-004] 。
1.2　试剂　芦丁对照品(中国药品生物制品检定
所 , 批号:100080-200306), ANIT(AlfaAesar, lot
10137323 ), 尤 思 弗 (Losan Pharma Gmbh,
09A16644L),橄榄油(国药集团化学试剂有限公司 ,
批号:F20081006),谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶
(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBIL)、谷酰
胺转肽酶(GGT)均为北京北化精细化学品有限公
司临床诊断试剂分厂产品 ,考马斯亮蓝 、Na+ , K+-
ATP酶试剂盒 (南京建成科技有限公司 , 批号:
20091117),其余试剂皆为分析纯 。
1.3　仪器　BS120全自动生化仪(深圳迈瑞生物医
疗电子股份有限公司),安捷伦 -8453紫外分光光
度计(美国惠普公司), TGL-16C离心机(上海安亭
科学仪器厂), KQ-500B型超声波清洗器(昆山市超
声仪器有限公司), SENCOR205旋转蒸发器 、SEN-
COW201恒温水浴锅(上海申生科技有限公司)。
1.4　TFA的制备 　小叶黑柴胡原药材(取自青海
省西宁市湟中县)用 85%乙醇浸泡 1 h,提取 3次 ,
提取时间 1 h,将提取液过滤 ,于 60℃, -0.08 Mpa
减压浓缩至相对密度为 1.0 ～ 1.1 ,加入水稀释至 10
倍体积 ,放置 ,产生沉淀 ,过滤 ,收集滤液 ,即为粗提
物。粗提物上 D-101型大孔吸附树脂柱 , TFA的比
上柱量为 3.89 g· L-1 ,比吸附量为 3.31 g· L-1 ,水
洗脱 ,以 Molishi反应为阴性判定水洗脱终点;70%
乙醇洗脱 ,收集洗脱液 , TLC检测芦丁不再出现来判
定终点 , 70℃真空干燥 ,得到原料药粉。以芦丁为对
照品 ,利用紫外测定原料药粉中总黄酮的含量为
62%[ 5] ,根据山西省中药材标准(1987年版)[ 6]小叶
黑柴胡原药材用量(3 ～ 9 g),调整 TFA3个用药剂量
(2、1、0.75 g·kg-1)。
2　方法
·780· 中国药理学通报　ChinesePharmacologicalBulletin　2010Jun;26(6):780 ～ 3
2.1　TFA对 ANIT所致肝内胆汁淤积大鼠的影
响 [ 7] 　Wister大鼠 36只 ,随机分为正常对照组 ,模
型组 ,尤思弗组 , TFA高 、中 、低(2、1、0.75 g·kg-1)
3个剂量组 , 每组 6只 。各组大鼠按 1 ml· (100
g)-1剂量 ig给药 , 1次 ·d-1 ,连续 7 d。正常组和模
型组给相同体积的生理盐水。灌胃 3d后 ,除正常对
照组外 ,其余各组动物均按 75 mg· kg-1灌胃 ANIT
橄榄油溶液进行造模 , 造模后按原剂量继续给药 。
实验结束前 ,动物禁食不禁水 12 h。末次给药 1 h
后 ,大鼠以 10%乌拉坦溶液腹腔注射麻醉 ,待大鼠
昏迷 ,开腹分离总胆管 ,插入胆汁引流管 ,结扎固定 ,
并引出腹壁 ,胆汁流出后 ,开始计时 ,计每小时胆汁
总的流量。取胆汁完毕 ,大鼠股动脉取血 ,全自动生
化仪测定血清中 ALT、AST的活力 、TBIL、GGT和
ALP的含量 。
2.2　肝组织中 Na+ , K+-ATP酶的活力测定　取
大鼠肝脏 0.3 g,加生理盐水制成 10%的肝匀浆 ,
3 000 r·min-1离心 15 min,照试剂盒说明方法测定
肝组织中蛋白含量和 Na+ , K+-ATP酶的含量 ,按公
式计算 Na+ , K+-ATP的活力 。
2.3　数据统计　采用 SPSS11.5分析应用软件处
理分析数据 ,组间样本比较采用 t检验 。
3　结果
3.1　大鼠造模后表现　从一般状况看 ,大鼠灌胃
ANIT之后 ,除正常组外 ,其余各组均出现饮水增多 ,
尿液呈黄褐色 ,行动迟缓 ,个别出现躁动不安 。
3.2　TFA的利胆作用　结果显示 ,模型组的胆汁
流量明显低于正常组(P<0.01),且各血清指标水
平明显高于正常组(P<0.01),表明实验造模成功。
给药组能明显提高 ANIT造成的胆汁淤积大鼠的胆
汁流量(P<0.01),提示 TFA具有很好的利胆作用 ,
见 Tab1。
3.3　TFA的降酶作用　给药组与模型组相比 ,均
能降低 ANIT诱发胆汁淤积的大鼠血清中的 ALT、
AST、ALP、 GGT、TBIL值 (P<0.01), 且给药组
Na+ , K+-ATP酶的活性明显高于模型组 (P<
0.01),提示 TFA具有明显的降酶作用 ,以高剂量组
为佳 。见 Tab2、3。
Tab1　Bileflowvolumeinrats
Group Bileflowvolume/ml
1 h 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h Totalflow
Normalcontrol 0.87±0.19 1.50 ±0.32 2.35±0.46 2.98±0.51 3.80 ±0.56 4.57±0.65 5.00±0.63
Model 0.58±0.14 1.10 ±0.14 1.56±0.18 2.01±0.28 2.56 ±0.34 3.05±0.44 3.45±0.50＊＊
LosanPharmaGmbh 0.81±0.19 1.67 ±0.22 2.43±0.26 3.08±0.26 3.71 ±0.26 4.35±0.31 4.80±0.28##
Highdose 0.98±0.16 1.86 ±0.27 2.61±0.30 3.21±0.34 3.86 ±0.37 4.51±0.42 4.98±0.37##
Middose 1.06±0.13 2.03 ±0.21 2.81±0.20 3.46±0.28 4.15 ±0.26 4.78±0.20 5.23±0.22##
Lowdose 0.96±0.23 1.91 ±0.41 2.70±0.51 3.38±0.62 4.10 ±0.62 4.78±0.65 5.03±0.67##
　　＊＊P<0.01 vsnormalcontrol, ##P<0.01 vsmodel
Tab2　EfectsofTFAserumindicatorsinrats
Group Dose ALT/U· L-1 AST/U· L-1 GGT/U· L-1 TBIL/μmol· L-1 ALP/U· L-1
Normalcontrol ——— 128.5 ±50.9 278.8±145.7 2.7±1.1 0.4 ±0.2 381.0±29.8
Model ——— 428.8 ±166.9 572.3±264.9＊＊ 5.5±0.8＊＊ 5.6 ±1.2＊＊ 477.2±33.2＊＊
LosanPharmaGmbh60 mg· kg-1 201.2 ±123.8## 312.7±174.4## 3.6±0.5## 2.5 ±0.7## 397.0±18.2##
Highdose 2 g· kg-1 254.6 ±154.4## 328.7±184.9## 3.8±0.4## 1.9 ±0.3## 353.1±15.3##
Middose 1 g· kg-1 271.9 ±148.0## 462.3±205.6## 5.3±0.5## 4.6 ±0.6## 436.0±21.4##
Lowdose 0.75 g· kg-1 277.5 ±190.9## 380.5±169.5## 4.5±1.1## 3.5 ±0.8## 390.5±33.1##
　　＊＊P<0.01 vsnormalcontrol;##P<0.01 vsmodel
Tab3　EffectsofTFANa+, K+-ATPinliverinrats
Group Dose Na
+, K+-ATP
/μmol· (mg· h)-1
Normalcontrol ——— 0.87±0.8
Model ——— 0.52±0.21＊
LosanPharmaGmbh 60 mg· kg-1 1.15±0.78##
Highdose 2 g· kg-1 0.94±0.38##
Middose 1 g· kg-1 0.94±0.28##
Lowdose 0.75 g· kg-1 0.89±0.58##
　　＊ P<0.05 vsnormalcontrol;##P<0.01 vsmodel
4　讨论
　　肝内胆汁淤积又称淤疸型肝炎 ,是由多种原因
引起的肝细胞和毛细胆管胆汁分泌障碍 ,导致部分
或完全性胆汁流出阻滞为特征 。主要表现在:经肠
道随粪便排出的结合胆红素量减少或缺如 ,使粪便
颜色变浅 ,尿液颜色变深 ,呈深黄或褐色 。同时伴血
清生化 TBIL、GGT、ALP、ALT、AST升高。本实验中
采用 ANIT诱发大鼠肝内胆汁淤积模型 ,因其诱发
·781·中国药理学通报　ChinesePharmacologicalBuletin　2010 Jun;26(6)
的大鼠肝损伤的生物化学和病理形态学改变类似于
人体肝内胆汁淤积病变[ 8] 。实验结果显示 ,动物胆
汁淤积病变已经发生 ,造模成功 。TFA能降低 ANIT
所致的肝内胆汁淤积大鼠血清中的 ALT、AST、ALP、
GGT、TBIL值(P<0.01),提示 TFA具有良好的保
肝降酶功效 。
　　在肝脏 , Na+ , K+-ATP酶主要存在于肝细胞的
窦面与毛细胆管面上 ,维持胆汁酸依赖性胆汁流的
形成。模型组 Na+ , K+-ATP酶的活性较正常组明
显降低 (P<0.01),同时伴随着 ALT、AST、TBIL、
ATP、GGT的升高 ,其可能的原因是肝细胞损伤后 ,
线粒体能量合成不足 ,导致 Na+, K+-ATP酶的活性
下降 ,进一步导致肝细胞内外电解质的紊乱以及胆
汁流的形成障碍 ,出现细胞水肿 、胆汁淤积 [ 9] 。 TFA
能明显提高损伤肝细胞的细胞膜 Na+, K+-ATP酶
活性 ,在一定程度上维持了肝细胞膜的流动性 ,促进
了胆汁排泄 ,增加大鼠胆汁流量 。
　　阳性对照药尤思弗胶囊为目前公认的在治疗肝
内胆汁淤积有确切疗效的药物 ,其能明显改善所有
检测指标(P<0.01), TFA高剂量组与其相比 ,在提
高胆汁流量 、降低血清 TBIL、ALP活性 、提高肝组织
Na+, K+-ATP酶活性方面优于尤思弗胶囊组 ,说明
TFA在治疗肝内胆汁淤积具有巨大的潜力 。
　　本课题组曾同时进行了 TFA对小鼠免疫的功
能保护作用 [ 10] 、及保肝降酶作用的实验研究 ,效果
明显 ,重现性好。通过本研究证实 , TFA对利胆退黄
作用可能表现在促进胆汁酸的分泌 ,胆汁排泄增高 ,
同时 ,伴有保肝降酶的功效 。迄今为止 ,尽管其作用
机制还未完全阐述清楚 ,但研究结果为该药的临床
应用提供了实验依据 。
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TheefectsoftotalflavonoidsoftheaerialpartofBupleurumsmithi
Wolfvar1 parvifoliumonANIT-inducedintrahepaticcholestasisinrats
ZHANXue-jing1, 2 , CAIPei1 , LIUXiu-fang3 , CAIGuang-ming1 ,
LIURong-hua2 , LIUFeng-qun1 , ZHANGZhuo-yong3
(1.InstituteofChineseMedicine, NO.302HospitalofPLA, Beijing　100039 China;2.KeyLaboratoryof
ModernPreparationofTCMofMinistryofEducation, JiangxiCollegeofTraditionalChineseMedicine, Nanchang　330004, China;
3.CapitalNormalUniversity, Beijing100048, China)
Abstract:Aim　Toobservetheefectsoftotalfla- vonoidsoftheaerialpartofBupleurumsmithiWolf
·782· 中国药理学通报　ChinesePharmacologicalBuletin　2010 Jun;26(6)
var1 parvifolium(TFA)onANIT-inducedintrahepatic
cholestasisinrats.Methods　Animalmodelsofintra-
hepaticcholestasiswereproducedwithANIT.Intragas-
tricadministration(ig)7dandintraperitonealinjection
of10%urethanesolutionwerepreformedtoanesthetize
rats, cholecystectomywasperformedandbileductwas
isolatedtodrainagebile.Thebileflowvolumeperhour
wasnoted.TheefectsofTFAonthechangesofinde-
xesofserologyandlivertissueinratswereobserved,
comparedwithcontrastedgroup(Ursodeoxycholic)at
thesametime.Results　Comparedwiththemodel
group, theALT, AST, ALP, TBIL, GGTofserology
wereobviouslydecreased(P<0.01)andNa+ , K+-
ATPoflivertissuewasmarkedlyimproved(P<0.01)
afterpreventivetreatmentwithTFA.AndTFAcould
significantlyincreasebileflowinratswithintrahepatic
cholestasis(P<0.01).LargedosegroupofTFAex-
celedUrsodeoxycholicgroupwithbileflow, Na+, K+-
ATPoflivertissueandTBIL, ALPofserology.Conclu-
sion　TFAhasasignificantefectonintrahepaticcho-
lestasis, hasgoodprospectsforclinicalapplication, and
canbedevelopedintoanewgenerationofChinesepa-
tentmedicine.
Keywords:BupleurumsmithiWolfvar1 parvifolium
ShanetY.Li;totalflavonoidsoftheaerialpart;ANIT;
intrahepaticcholestasis;bilefiow;TBIL
Aβ25-35对大鼠大脑皮质神经元神经甾体水平的影响
于　洋 1, 2 ,薛　改 2 ,吴红海2 ,李莎莎 1, 2 ,侯艳宁 1, 2
(1.河北医科大学药理学教研室 ,河北 石家庄　050017;
2.中国人民解放军白求恩国际和平医院药学部 , 河北 石家庄　050082)
中国图书分类号:R-332;R 322.81;R 329.25;R 745.7;
R977.6
文献标识码:A 文章编号:1001-1978(2010)06-0783-04
摘要:目的　研究 Aβ 25-35对大鼠大脑皮质神经元合成神经甾
体的影响。方法　采用 Aβ25-35(1 μmol· L-1)处理原代培养
的大鼠大脑皮质神经元 , 固相萃取结合高效液相色谱 -质谱
联用法测定细胞培养液中神经甾体的浓度 , 四甲基偶氮唑
(MTT)法检测细胞活性。结果　与对照组相比 , Aβ25-35处理
后神经元存活率降低约 50%(P<0.01), 胆固醇处理组神经
元存活率未见改变(P>0.05),但 Aβ +胆固醇组的神经元
存活率明显高于 Aβ处理组(P<0.01)。与胆固醇组相比 ,
Aβ 25-35处理后神经甾体 PREG水平略有降低(P>0.05),
PROG水平明显下降(P<0.01), AP水平明显增高(P<
0.01)。 结论 　神经甾体 PREG-PROG-AP代谢通路在
Aβ 25-35引起的大鼠大脑皮质神经元损伤时发生明显改变 , 并
能部分地对抗 Aβ的神经毒性作用。
关键词:β-淀粉样蛋白;神经甾体发生;液相色谱 -质联用
收稿日期:2010 -02-25,修回日期:2010-03-22
作者简介:于　洋(1971-), 男 ,博士生 , 副主任药师 ,研究方向:阿
尔采末病防治策略 , Tel:0311-87978503, E-mail:yu youn-
ger@yahoo.com.cn;
侯艳宁(1957-),女 ,博士 ,教授 ,博士生导师 ,研究方向:
神经药理学 , 通讯作者 , Tel:0311-87978211, Fax:0311-
87978480, E-mail:houyn@163.com
法;皮质神经元;神经毒性;阿尔采末病
　　神经甾体是一类由脑组织经胆固醇在各种酶的
作用下合成的甾体化合物 ,它们具有广泛的生物学
活性 ,被视为第四代神经递质 ,其中主要的神经甾体
包括孕烯醇酮 (pregnenolone, PREG)及其硫酸酯
(pregnenolonesulfate, PREGS)、脱氢表雄酮 (de-
hydroepiandrosterone, DHEA)及其硫酸酯 (dehydroe-
piandrosteronesulfate, DHEAS)、孕酮 (progesterone,
PROG)及别孕烯醇酮(alopregnanolone, AP)等[ 1-3] 。
近年来 ,神经甾体对神经系统的保护作用日益受到
关注 ,对防治各种神经退行性疾病 ,尤其是对阿尔采
末病(Alzheimersdisease, AD)极具潜力[ 4, 5] 。
　　目前的研究认为 ,细胞外 β -淀粉样蛋白(β-Am-
yloid, Aβ)积聚是 AD致病的核心机制 ,大脑皮质内
Aβ纤维堆积是 AD病理发生早期的关键性事件 ,并
最终导致了 AD的其它病理症状 [ 6, 7] 。研究发现[ 8] ,
脑内神经甾体水平下降可能与 AD发病有关 。但神
经甾体发生与 AD致病的关键蛋白———Aβ之间直
接作用的研究却少有报道。虽然神经甾体发生
(neurosteroidogenesis),即内源性神经甾体在脑内的
合成 ,这一事实已被证明 ,但对内源性神经甾体参与
AD病变的细胞机制仍知之甚少 。本研究通过建立
·783·中国药理学通报　ChinesePharmacologicalBulletin　2010Jun;26(6):783 ～ 6