全 文 ：(
复 方 白 屈 菜 全 碱 注 射 液 的 研 制
黑龙江省肿瘤医院药剂科 张 永 恒
目前高效镇痛剂多为麻醉性药物 , 因长期应用 易
成应 , 使用受到限制 。 作者根据临床需要 , 对多种具
有镇痛作用的生物碱进行筛选和配伍实验 , 证实巴 比
妥对白屈菜 、 汉防己及元胡全碱具有显著增效作用 ,
并研制成一种疗效较好的镇痛剂— 复方白屈菜全碱注射液 。 本品经动物实验和临床应用 , 证明其镇痛强
度仅次于吗啡 , 比常用的非麻醉性镇痛剂 (安痛定 、
复方氮基比林等 )作用强 20 倍 , 、且无明显成瘾性及其
它副作用 ,现将实验结果与镇痛效果简报如下 。
白屈菜 、 汉防己 、 元胡全碱的提制与处方配比
1
. 白屈菜全碱 : 取白屈菜用 0 . 5% 盐 酸水煮沸
提取 3 次 , 每次 1小时 , 合并提取液浓缩至糖浆状 ,
加人 3 倍量乙醉搅匀 , 放置 24 小时 , 滤除析出的凝
聚物 , 浓缩至干 。 用适量 5%磷酸溶解残法 , 加入乙
醚振摇 , 分取水层用 10 % N a O H 调 节 PH 至 10 , 再
用乙醚萃取 3、 5 次 , 分取醚层用 无水硫酸钠脱水 ,
回收乙醚得粗品 。 将粗 品溶于适量热乙醉中 , 滤除不
溶物 , 回收乙醉成小体积 , 于 0~ 5℃水 箱 中放置 ,
即析出全碱结晶 。
2
。 汉防己全玻 : 取汉防己粗粉用 70 % 乙醉湿润
后 , 用渗施法至生物碱提尽 (用碘化铭钾试剂检查 ) ,
收集谊液回收乙醉 ,加浓氨水调 p H至 10 ~ 1 1 ,用 3~ 4
倍盘抓仿萃取 4 次 , 分取氯仿层用 0 . 5% 盐酸水提取
4 次 , 合并水层浓缩至生药量的 1 / 10 , 加入 0 . 5% 活
性炭脱色 , 用氨水调节 P H 至 10 , 用氮仿 萃取 4 次 ,
合并氮仿层萃取液水浴蒸干即得 。
3
. 元胡全玻 : 取元胡粗粉用含 0 . 1% 醋酸的 70 %
乙醉回流提取至无生物碱反应 , 合并提取液回收乙醉
(保持 P H )S , 趁热滤除不溶物 , 滤 液 加入 1% 活性
炭脱色 , 用 10 % N a 0 H 调节 PH 至 9 . 5 , 静置即析出
全碱粗品。 将粗 品加甲醇溶解后 , 滤除不溶物 , 滤液
回收甲醉至小体积 , 用氨水调 P H 至 10 , 低温放置即
析出全碱结晶 。
以上三种全碱要求含量达到 90 %以 上 。 按 白屈
菜全碱 10 % 、 汉防己全碱 50 % 及元胡全碱 40 %的比
例混合 , 组成处方中的总生物碱类成分 , 与相当于总
生物碱最 2 . 5 倍的巴比妥配伍 , 制备成复方白屈菜全
碱注射液 (以下简称 “ 痛必止 ” ) , 进行下述镇痛实验 .
痛必止的彼痛效果与增效作用
1
. 痛必止对小民痛阅的影响 : 取 体重 18 ~ 20 9
的雌性小鼠分 5 组 : 痛必止组 、 总生物碱组 (不加巴
比妥 ) 、 吗啡组 、 安痛定组及空白组进行实验 。 按 “ 热
板法 ” 测定 , 使水温恒定在 56 ℃ (士 0 . 5) , 以 小鼠舔
后足为疼痛指标 , 共测三次 , 剔除喜跳和迟钝者 , 选
用 10 ~ 2 0 秒出现疼痛反应的小鼠 , 腹 腔 注射给药按
每 k g 注射痛必止 0 . 6 7 n l l (含总生物碱 4 : v l g + 巴比 妥
10 m g )
, 总生物碱 理 n , g , 吗啡 4 m g 及安痛定 0 . 6 : n l
(含氨墓比林 3 0 r, , g + 安替比 林 12 m g 二 峨2 m g ) , 结
果如附表和图 o]
附表 痛必止与对照组对小鼠热刺激反应时间
给药前 给药后反应时间二二掣洲二习率必耳不巧必牛举_ { ’ 7’ } “ 5’ } `。 { } ` 3 : } `犷总生物碱组 } 巧 ’ 】 “ o ’ } “ 3 ’ 1 ” 6 ’ } “ 6 ’
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给药时间 (分 )
图 1 痛必止与对照组对小鼠痛闲的影响
0 -一 。 吗啡组 , 0 — 0 痛必止组 , 0 -一 。 安痛定组 , 。— ( 总生物碱组 , ·— ·空白组
月
2
. 痛必止的临床镇痛效果考鑫 : 我院 自 1 9 7 7 年
以来 , 使用本品 1 万余支 , 通过对 1 50 0 余例各种疼
痛的镇痛作用观察 , 证明本品对恶性肿瘤 、 类风湿及
外伤性疼痛的镇痛效果 , 与药理实验结果墓本一 致 ,
镇痛有效率在 9 5%以上 , 显效率在 7 5% 左右 。 对晚
8 ( 8 )
. 药学通报 1 9 8。年第 15 卷第 1 期
3
. 鉴别检查 : ( 1 ) P H 值 : 3 . 0 ~ 3 . 5。
(幻 取本品 Z m l , 加碘化秘钾试剂 2 滴 , 立即生
成红棕色沉淀 (总生物碱 ) 。
(3 ) 取本品 50 m l , 置 水浴上浓缩至 10 m l , 冷
却后滤出析出的结品 , 用燕溜水洗涤三次 , 干燥 。 取
干燥结晶 0 . 1 9 与氢氧化钠 0 . 2 9 , 加温熔 融 , 应有
氨气放出 , 使湿润的石蕊试纸变蓝 , 将其溶于适全水
中 ,并用稀硫酸调节 PH 成酸性 , 即放 出脂肪酸臭 (巴
比妥 ) 。
( 4) 薄层层析 : 用 毛细管定全吸取本品 5 川 , 在
被溶剂饱和的硅胶 G尸板上点样 , 用冷风吹千 , 移至
层析槽内用甲醉 : 氮水 ( 10 0 : 1 . 5) 展开 , 展开 距离板
端 Z c m处 , 取出 , 于 6 0℃烘箱中千燥 30 分钟 , 用改
良 D rn g e n d o fr f 试剂喷雾 , 应 显 出 8 个以上棕红色
斑点 , 见图 o2
1
.
0
0
。
9
0
。
8
0
.
7
0
.
6
0
。
5
oCé日
期癌症 、 类风湿等应用一般镇痛剂 (安痛定 、 复方氮
基比林等 )无效的病例 , 改用痛必止注射后 , 亦可收
到较好的镇痛效果 。 痛必止与对照组 (吗啡 、 安痛定
等 ) 在临床观察中显示的镇痛效果 , 与小鼠痛闽改变
情况完全一致 , 说明本品的镇痛强度仅次于吗啡 , 而
比安痛定的作用强数十倍 。 在临床应用中未发现明显
的成瘾性和毒副作用 。
关于痛必止的高效作用机制问题 , 在药理实验和
临床应用中进行了探索 。 从附表及图 1 看出 , 当给小
鼠注射相同剂量 (4 m g )的痛必止和吗啡后 , 其痛阖改
变情况墓本一致 , 说明二者的镇痛强度近似 。 而注射
相同剂量的总生物碱后 , 则痛闽要比痛必止低 2 倍 ,
镇痛作用与 10 倍量的安痛定 ( 42 m g )大体相同 , 故痛
必止镇痛作用实际比总生物碱强 2 倍 , 比 安 痛 定强
20 倍 。 由此可见 , 痛 必止的镇痛作用并不是各种成
分简单的累加作用 , 而是巴比妥与总生物碱配伍产生
的协同作用所致 。
痛必止注射液的制备与质 t 标准 ( 自定 )
0U
1
. 处方 白屈菜全碱 0 . 6 9
汉防 己全碱 3 9
元胡全碱 2 . 4 9
巴 比妥 1 5 9
苯甲醉 1 0 : n -
丙二醇 1 0 0 m -
注射用水 加至 1 0 0 0 : : 1 1
2
。 制法 取白屈菜 、 汉 防己及元胡全碱用适量
热蒸溜水溶解 , 滴加稀盐酸调 至 P H 3 . 5 , 另 取巴比
妥溶于丙二醇中 ,缓缓加于上液中 ,再加人苯甲醇搅拌
混匀 ,注射用水加至足量 ,用三号垂熔玻璃漏斗滤至澄
明 ,灌封千 Z m l 安瓶中 , 10 ℃灭菌 30 分钟 , 即得 。
注 : ( 1) 生物碱成盐后易于溶解 , 应将配液用稀盐酸调
至 p H 3 . 5 左右 , 这样可提高制品的德定性 。 (2 )巴比妥难溶
于水 , 故加人丙二醉作助溶剂 。
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图 2 痛必止的薄层层析
x 巴比妥 ⑧痛必止 (巴比妥以碱性
高锰酸钾溶液显色 )
( 5) 澄明度及无菌试验 : 均按中 国药 典 1 9 6 3 年
版附录有关项目检查 , 应符合规定 。
( 6) 毒性试验 : 取体重 20 9 雄性小鼠 10 只 , 每
只腹腔注射本品 0 . 5 m l . 观丧 7 2 小时 , 应 无死亡 。
制 备 型 高 效 液 体 色 谱 仪 研 制 成 功
中国医学科学院药 物研 究所科研 人员 和工人一
起 , 设计和制作了一台制备型高效液体色谱仪 。 在设
计中吸取了国外同类仪器的优点 。 此种仪器主要进行
克 t 级样品的快速分离和制备 , 可满足天然产物和合
成药物化学成分的分离和制备的需要 。 此仪器经上百
次的调试和改进 , 性能稳定 , 分离效果较好 , 各单元
全部工件 , 均立足于国内 , 结构简便易于 操 作 和 制
作 。 去年 9 月召开了科技成果鉴定会 , 一致认为 , 此
仪器是目前我国首先研制成功的克量级制备型高效液
体色谱仪 , 在色谱柱的填充 , 流量控制和可直接分离
较粗样品 , 不须预处理等方面 , 显示了它 的 独 特 优
点 , 达到了设计要求 , 为我国制备型高效液相色 i件镇
域填充了空白 。
〔范文起 J
药学通报 1 9 8。年第15 卷第 l 期 . ( 9 ) 9