全 文 ：ｈｔｔｐ：／／ＸＢＹＺ．ｃｂｐｔ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ
·药剂·
苦龙胆酯苷在大鼠体内的药代动力学研究
郭倩倩，张　雅，赵　航，王四旺＊（第四军医大学药学院天然药物学教研室，西安　７１００３２）
摘要：目的　建立测定大鼠血浆中苦龙胆酯苷质量浓度的 ＨＰＬＣ方法，研究苦龙胆酯苷在大鼠体内的药代动力学过程。
方法　雄性ＳＤ大鼠，尾静脉注射苦龙胆酯苷６．２５，１２．５和２５ｍｇ·ｋｇ－１，于不同时间采集血液。色谱柱为 Ｗｏｂｕｒｎ　Ｓｔａｍｓｉｌ　Ｃ１８，
流动相为甲醇－水（４０∶６０），流速为１．０ｍＬ·ｍｉｎ－１，柱温为３０℃，内标为胡黄连苷Ⅰ，检测波长为２６０ｎｍ，应用药代动力学软
件ＤＡＳ　２．０拟合房室模型，并进行药代动力学参数的计算和数据分析。结果　在选定的条件下，苦龙胆酯苷和胡黄连苷Ⅰ峰形良
好，二者峰面积比值与苦龙胆酯苷血药质量浓度在一定范围内线性关系良好（ｒ＝０．９９９　４），线性范围在０．１１４～１１４μｇ·ｍＬ
－１，
日内和日间精密度ＲＳＤ均小于１０％，提取回收率为１０１．１％～１０６．２％，稳定性的ＲＳＤ均小于３％。大鼠尾静脉给药后，体内药
代动力学过程符合二室模型，在６．２５～２５ｍｇ·ｋｇ－１范围内，药物的最大血药质量浓度（Ｃｍａｘ）或进入体循环的药量（用ＡＵＣ表示）
的变化与给药剂量的改变不成正比。结论　所建立的ＨＰＬＣ法简便、快捷、灵敏、准确，适用于苦龙胆酯苷的药代动力学研究。
关键词：苦龙胆酯苷；高效液相色谱法；药代动力学
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００４－２４０７．２０１５．０５．０１７
中图分类号：Ｒ９４５　　　文献标志码：Ａ　　　文章编号：１００４－２４０７（２０１５）０５－０６０５－０５
Ｓｔｕｄｙ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　ａｍａｒｏｇｅｎｔｉｎ　ｉｎ　ｒａｔｓ
ＧＵＯ　Ｑｉａｎｑｉａｎ，ＺＨＡＮＧ　Ｙａ，ＺＨＡＯ　Ｈａｎｇ，ＷＡＮＧ　Ｓｉｗａｎｇ＊（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｎａｔｕｒａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｔｈｅ　Ｆｏｕｒｔｈ
Ｍｉｌｉｔａｒｙ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉ′ａｎ　７１００３２，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｅｓｔａｂｌｉｓｈ　ａ　ｍｅｔｈｏｄ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｍａｒｏｇｅｎｔｉｎ　ｉｎ　ｒａｔ　ｐｌａｓｍａ，ａｎｄ　ｔｏ　ｓｔｕｄｙ　ｔｈｅ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ
ｏｆ　ａｍａｒｏｇｅｎｔｉｎ　ｉｎ　ｒａｔｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｍａｌｅ　ＳＤ　ｒａｔｓ　ｗｅｒｅ　ｉｎｊｅｃｔｅｄ　ａｍａｒｏｇｅｎｔｉｎ　ｉｎ　ｔｈｒｅｅ　ｄｏｓｅｓ　ｏｆ　６．２５，１２．５ａｎｄ　２５ｍｇ·ｋｇ－１　ｔｈｒｏｕｇｈ
ｃａｕｄａ　ｖｅｉｎ，ｆｏｌｏｗｅｄ　ｂｙ　ｃｏｌｅｃｔｉｎｇ　ｂｌｏｏｄ　ｓａｍｐｌｅｓ　ａｔ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｔｉｍｅ．Ｔｈｅ　ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｗａｓ　ｐｅｒｆｏｒｍｅｄ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｃｏｌｕｍｎ　ｏｆ　Ｗｏｂｕｒｎ　Ｓｔａｍ－
ｓｉｌ　Ｃ１８ｕｓｉｎｇ　ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｗａｔｅｒ（４０∶６０）ａｓ　ｔｈｅ　ｍｏｂｉｌｅ　ｐｈａｓｅ　ａｔ　ａ　ｆｌｏｗ　ｏｆ　１．０ｍＬ·ｍｉｎ－１．Ｔｈｅ　ｃｏｌｕｍｎ　ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ　ａｎｄ　ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ
ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｗｅｒｅ　ｓｅｔ　ａｔ　３０℃ａｎｄ　２６０ｎｍ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．ＰｉｃｒｏｓｉｄｅⅠ ｗａｓ　ｃｈｏｓｅｎ　ａｓ　ａｎ　ｉｎｔｅｒｎａｌ　ｓｔａｎｄａｒｄ．Ｔｈｅ　ｄａｔａ　ｗｅｒｅ　ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ
ｂｙ　ＤＡＳ２．０ｓｏｆｔｗａｒｅ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔｈｅ　ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ　ａｍａｒｏｇｅｎｔｉｎ　ｗａｓ　ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ　ｂｙ　ＨＰＬＣ．Ａ　ｇｏｏｄ　ｌｉｎｅａｒ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ
ｗａｓ　ｏｂｔａｉｎｅｄ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　ｐｅａｋ－ａｒｅａ　ｒａｔｉｏｓ　ｏｆ　ａｍａｒｏｇｅｎｔｉｎ　ａｎｄ　ｐｉｃｒｏｓｉｄｅⅠａｎｄ　ａｍａｒｏｇｅｎｔｉｎ′ｓ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｐｌａｓｍａ　ｓａｍｐｌｅｓ　ｏｖｅｒ
ｔｈｅ　ｒａｎｇｅ　ｏｆ　０．１１４－１１４μｇ·ｍＬ
－１（ｒ＝０．９９９　４）．Ｔｈｅ　ＲＳＤ　ｏｆ　ｉｎｔｅｒ－ｄａｙ　ａｎｄ　ｉｎｔｒａ－ｄａｙ　ｗｅｒｅ　ｂｏｔｈ　ｗｉｔｈｉｎ　１０％ａｎｄ　ｔｈｅ　ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ　ｒｅ－
ｃｏｖｅｒｙ　ｗａｓ　ｂｅｔｗｅｅｎ　１０１．１％ａｎｄ　１０６．２％．Ｔｈｅ　ＲＳＤｓ　ｏｆ　ｓｔａｂｉｌｉｔｙ　ｆｏｒ　ｐｌａｓｍａ　ａｍａｒｏｇｅｎｔｉｎ　ｗｅｒｅ　ｗｉｔｈｉｎ　３％．Ｔｈｅ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ－
ｔｉｍｅ　ｃｕｒｖｅ　ｏｆ　ａｍａｒｏｇｅｎｔｉｎ　ｉｎ　ｒａｔｓ　ｐｌａｓｍａ　ａｆｔｅｒ　ｉｖ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｆｉｔｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｔｗｏ－ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ　ｍｏｄｅｌ．Ｗｉｔｈｉｎ　ｔｈｅ　ｒａｎｇｅ　ｏｆ　６．２５－
２５ｍｇ·ｋｇ－１，ｔｈｅ　Ｃｍａｘａｎｄ　ＡＵＣ　ｄｉｄ　ｎｏｔ　ｓｈｏｗ　ｄｉｒｅｃｔ　ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｄｏｓａｇｅ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｔｈｅ　ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ　ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ　ｐｌａｓｍａ　ａｍ－
ａｒｏｇｅｎｔｉｎ　ｉｓ　ｓｉｍｐｌｅ，ｒａｐｉｄ，ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　ａｎｄ　ａｃｃｕｒａｔｅ　ｗｈｉｃｈ　ｉｓ　ｓｕｉｔａｂｌｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｐｌａｓｍａ　ａｍａｒｏｇｅｎｔｉｎ　ｉｎ　ｒａｔｓ．
Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ａｍａｒｏｇｅｎｔｉｎ；ＨＰＬＣ；ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ
基金项目：陕西省社会发展科技攻关项目（编号：２０１５ＳＦ１９８）
作者简介：郭倩倩，女，在读硕士研究生
＊通信作者：王四旺，男，教授，博士生导师
　　苦龙胆酯苷是中药獐牙菜的活性成分之一，属于
裂环烯醚萜苷类化合物，又称苦龙苷或龙胆苦酯苷。
其分子式为Ｃ２７Ｈ２８Ｏ１４，相对分子质量为５７６．５２，是已
知最苦的裂环烯醚萜苷类化合物［１］。研究证明，苦龙
胆酯苷具有保肝［２］、抗皮肤肿瘤［３］、抗黑热病等［４］药
理活性。目前已知此成分在龙胆科的龙胆属和獐牙
菜属植物中分布较为普遍，与其来源相同、结构类似
的龙胆苦苷［５］，具有抗炎、镇痛、保肝、利胆等药理作
用，并且药代动力学研究已经在动物和人体中进行。
苦龙胆酯苷常用的提取方法有室温下甲醇超声提
取［６］，还可以取印度獐牙菜地上部分用甲醇过夜浸
泡，上清液用正丁烷萃取后用硅胶柱提纯，流动相为
氯仿－甲醇（１９∶１），洗脱液中含苦龙胆酯苷７０％～
７５％［７］，也有文献中使用丙酮－水（８∶２）提取［８－９］。当
然，后２种方法效率更高。目前，已报道的苦龙胆酯
苷药代动力学研究包括使用ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法，对大
鼠静脉注射印度獐牙菜甲醇提取物［１０］、兔体内静脉
注射标准纯度苦龙胆酯苷［１１］进行研究。血药质量浓
度分析发现，其在兔体内有较快的清除率［２．６２±
０．４１Ｌ·（ｈ·ｋｇ）－１）］和广泛的体内分布（１．０８±０．４４
Ｌ·ｋｇ－１），ＬＣ－ＭＳ最低检测限０．１５６ｎｇ·ｍＬ－１［１０］。
该方法灵敏高效，但使用并不普遍；且对大鼠的苦龙
胆酯苷单体的药代动力学研究未见报道。胡黄连苷Ⅰ
是来源于中药胡黄连的环烯醚萜类化合物，Ｋ．Ｖｉｐｕｌ
等将其作为苦龙胆酯苷的内标化合物，分离度良
好［１２］。本实验采用相比于ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法更普遍、廉
价的高效液相色谱法，建立了血浆中苦龙胆酯苷含量
测定的方法，并以此方法考察苦龙胆酯苷在大鼠体内
的药代动力学特征，取得了满意的结果。胡黄连苷Ⅰ和
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苦龙胆酯苷的化学结构式见图１。
１　仪器与材料
１．１　仪器　ＬＣ　２０１０ＨＴ型ＨＰＬＣ系统，包括ＬＣ－１０Ａ
型四元泵、ＳＩＬ－１０ＡＸＬ型自动进样器、ＣＴＯ－１０Ａ型
柱温箱、ＤＧＵ－１２Ａ型脱气机、ＳＰＤ－１０Ａ型紫外检测器、
ＬＣ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ　２０００色谱工作站（日本岛津公司）；
Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ　ＭＥ２３５Ｓ型十万分之一电子分析天平（德
国赛多利斯公司）；Ｍｉｌｉｐｏｒｅ超纯水系统（美国密理
博公司）；ＫＱ－３００Ｅ型超声波清洗器（昆山市超声仪
器有限公司）；ＨＳＣ－２４Ａ型氮气吹干仪（天津恒奥科
技有限公司）；ＴＤ２５－ＷＳ型高速离心机（湘仪离心机
仪器有限公司）；涡旋振荡器（海门市其林贝尔仪器制
造有限公司）。
图１　化合物的结构式
Ａ．胡黄连苷Ⅰ；Ｂ．苦龙胆酯苷
Ｆｉｇ．１Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ
Ａ．ｐｉｃｒｏｓｉｄｅⅠ；Ｂ．ａｍａｒｏｇｅｎｔｉｎ
１．２　试药　苦龙胆酯苷单体（购自西安岳达植物科
技有限公司，质量分数＞９５％）；胡黄连苷Ⅰ对照品
（成都曼思特生物科技有限公司，生产批号：ＭＵＳＴ－
１４０３１４１４，质量分数≥９８％）；甲醇（色谱纯，韩国德山
药品工业）；超纯水（自制）；乙酸乙酯（分析纯，天津富
宇精细化工有限公司）；聚乙二醇４００（天津市福晨化
学试剂厂）。
１．３　动物　健康清洁级ＳＤ大鼠，雄性，体质量３００±
５０ｇ，由第四军医大学实验动物中心提供。
２　方法和结果
２．１　色谱条件　色谱柱：Ｗｏｂｕｒｎ　Ｓｔａｍｓｉｌ　Ｃ１８（２５０ｍｍ
×４．６ｍｍ，５μｍ，西安武本生物科技有限公司）；流
动相：甲醇－水（４０∶６０）；柱温：３０ ℃；流速：１．０
ｍＬ·ｍｉｎ－１；检测波长：２６０ｎｍ；内标：胡黄连苷Ⅰ；
进样量：２０μＬ。
２．２　母液配制　精密称取苦龙胆酯苷单体５７．００４　３ｍｇ，
胡黄连苷Ⅰ对照品２．８５０　７ｍｇ，分别置于２５ｍＬ棕
色量瓶中。加流动相稀释至刻度，超声使之完全溶
解，得到质量浓度分别为２．２８和１１４μｇ·ｍＬ
－１的对
照品母液。置于４℃冰箱中避光保存，备用。
２．３　血浆样品处理　精密吸取血浆２００μＬ，置于
１０ｍＬ离心管中，加入内标对照品溶液１５μＬ，涡旋混
匀后，再加入１．０ｍＬ乙酸乙酯，涡旋混匀３ｍｉｎ，以
４　０００ｒ·ｍｉｎ－１离心１０ｍｉｎ，取乙酸乙酯层于１０ｍＬ
离心管中，重复萃取１次，合并２次的乙酸乙酯萃取
液，４０℃下氮气吹干，残渣加入２００μＬ流动相涡旋
振荡溶解，以１２　０００ｒ·ｍｉｎ－１离心１５ｍｉｎ，取上清液
２０μＬ进样。
２．４　专属性实验　分别取２００μＬ空白血浆、２００μＬ
空白血浆＋苦龙胆酯苷＋内标、２００μＬ给药后大鼠
血浆，按照２．３项下方法处理样品后，按２．１项下色
谱条件进样测定。结果表明，血浆中内源性物质不干
扰苦龙胆酯苷和胡黄连苷Ⅰ的测定，且二者峰形良
好。胡黄连苷Ⅰ和苦龙胆酯苷的保留时间分别为
１４．１和１６．３ｍｉｎ。色谱图见图２。
图２　ＨＰＬＣ图
Ａ．空白血浆；Ｂ．空白血浆＋苦龙胆酯苷＋内标胡黄连苷Ⅰ；
Ｃ．大鼠静注后血浆样品
Ｆｉｇ．２ＨＰＬＣ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍｓ
Ａ．ｂｌａｎｋ　ｐｌａｓｍａ；Ｂ．ｂｌａｎｋ　ｐｌａｓｍａ＋ａｍａｒｏｇｅｎｔｉｎ＋ｉｎｔｅｒｎａｌ
ｓｔａｎｄａｒｄ　ｐｉｃｒｏｓｉｄｅⅠ；Ｃ．ｐｌａｓｍａ　ｓａｍｐｌｅ　ｏｆ　ｒａｔ　ａｆｔｅｒ　ｉｖ　ａｄｍｉｎｉｓ－
ｔｒａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ａｍａｒｏｇｅｎｔｉｎ
６０６ 西北药学杂志　２０１５年９月　第３０卷　第５期
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２．５　标准曲线的制备　精密量取２．２项下配制的苦
龙胆酯苷母液５　０００，２　５００，１　０００，５００，１００，５０，１０和
５μＬ，分别置于１０ｍＬ棕色量瓶中，加流动相稀释至
刻度，得到一系列质量浓度梯度的苦龙胆酯苷溶液，
置于４℃冰箱中避光保存，备用。分别吸取上述系列
质量浓度溶液各２０μＬ和内标液１５μＬ，加入２００μＬ
空白血浆中，配制成相应的系列质量浓度含药血浆样
品，按照２．３项下处理，再按照２．１的条件进行色谱
分析。以血浆样品中苦龙胆酯苷质量浓度（Ｘ）为横
坐标，以苦龙胆酯苷与内标的峰面积比值（Ｙ）为纵坐
标［１３－１４］，进行线性回归，得标准曲线：Ｙ＝０．１４１Ｘ－
０．０２０　２，ｒ＝０．９９９　４。结果表明，在此色谱条件下，苦龙
胆酯苷在０．１１４～１１４μｇ·ｍＬ
－１范围内线性关系良好。
２．６　精密度实验　取２００μＬ大鼠空白血浆共６份，
平均分为日内、日间２组，加入２．５项下配制的高、
中、低质量浓度的苦龙胆酯苷溶液２０μＬ，制成质量
浓度分别为５７．０００，１１．４００和０．２２８μｇ·ｍＬ
－１的含
药血浆样品，再按照２．３项下方法处理，日内组１ｄ
内连续测定５次，日间组每天测定１次，连续５ｄ，记
录苦龙胆酯苷和内标的峰面积，根据标准曲线计算其
质量浓度。日内和日间精密度ＲＳＤ均小于１０％，精
密度良好，符合生物样品的质量控制要求，结果见表
１。
２．７　提取回收率实验　取２００μＬ大鼠空白血浆共
１５份，平均分为高、中、低质量浓度３组，按２．６项下
方法制成含药血浆样品，再按照２．３项下方法处理，
ＨＰＬＣ测定，记录苦龙胆酯苷和内标的峰面积，根据
标准曲线计算其质量浓度。与相同质量浓度、不经处
理的苦龙胆酯苷溶液所测得的质量浓度相比，提取回
收率为１０１．１％～１０６．２％，符合生物样品的质量控
制要求，结果见表１。
表１　精密度实验结果
Ｔａｂ．１Ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ　ｔｅｓｔｓ
含量
／μｇ·ｍＬ
－１
日内
测定值／μｇ·ｍＬ
－１　 ＲＳＤ／％
日间
测定值／μｇ·ｍＬ
－１　 ＲＳＤ／％
平均提取回
收率／％
ｎ
０．２２８　 ０．４２１　１±０．０２８　５　 ０．０６７　８　 ０．４０１　０±０．０１５　９　 ０．０３９　８　 １．０１３　４　 ５
１１．４００　 １０．６９９　２±０．０７６　５　 ０．００７　１　 １２．０４７　９±０．０８４　０　 ０．００６　９　 １．０６１　８　 ５
５７．０００　 ５１．３２８　４±０．６５５　２　 ０．０１２　７　 ５０．８０９　６±１．０５４　９　 ０．０２０　７　 １．０１０　７　 ５
２．８　稳定性实验　取２００μＬ大鼠空白血浆共２７
份，分别为室温稳定性、反复冻融稳定性、长期稳定性
３组，按２．６项下方法制成含药血浆样品，每组每个
质量浓度平行制备３份。２０℃室温放置４ｈ，检测其
室温稳定性；－２０℃冰箱中反复冻融３次，检测其反
复冻融稳定性；－８０℃冰箱中冷冻３个月，检测其长
期稳定性。所有样品按照２．３项下方法处理，ＨＰＬＣ
测定，记录峰面积并按标准曲线计算药物质量浓度。
稳定性的ＲＳＤ均小于３％，结果见表２。
２．９　大鼠体内的药动学实验　以ＰＥＧ４００－生理盐水
（２０∶８０）为溶剂，制备质量浓度为７．１４ｍｇ·ｍＬ－１的
苦龙胆酯苷药液，超声使其完全溶解。选取健康雄性
ＳＤ大鼠，体质量约在３００±５０ｇ范围内，尾静脉注射
给药，给于药量分别为６．２５，１２．５和２５ｍｇ·ｋｇ－１。
给药后２，５，１０，１５，３０，５，６０，９０，１２０和１５０ｍｉｎ通过
眼底静脉丛取血约０．５ｍＬ，置于１．５ｍＬ　ＥＤＴＡ抗
凝管中，以４　０００ｒ·ｍｉｎ－１离心１５ｍｉｎ，吸取上层血
浆，按照２．３项下方法处理，再按２．１项下条件进样，
进行 ＨＰＬＣ分析，记录峰面积并按标准曲线计算药
物质量浓度。所得数据，使用ＤＡＳ　２．０软件进行药
代动力学拟合计算，获得不同剂量的苦龙胆酯苷单体
给药药时曲线与相关药代动力学参数。
表２　稳定性实验结果
Ｔａｂ．２Ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ｓｔａｂｉｌｉｔｙ　ｔｅｓｔｓ
质量分数
／μｇ·ｍＬ
－１
２５℃（４ｈ）
前
／μｇ·ｍＬ
－１
后
／μｇ·ｍＬ
－１
ＲＳＤ／％
３次冻融
前
／μｇ·ｍＬ
－１
后
／μｇ·ｍＬ
－１
ＲＳＤ／％
－８０℃（３个月）
前
／μｇ·ｍＬ
－１
后
／μｇ·ｍＬ
－１
ＲＳＤ／％
ｎ
０．２２８　 ０．３８１　５　 ０．３８５　４　 ０．００７　２　 ０．３８１　５　 ０．３９１　２　 ０．０１７７　 ０．３６５　９　 ０．３７２　６　 ０．０１２　８　 ３
１１．４００　 １１．３１９　２　 １１．２１５　８　 ０．００６　５　 １１．２９０　２　 １１．３７３　４　 ０．００５２　 １６．６０２　２　 １６．２２１　５　 ０．０１６　４　 ３
５７．０００　 ５０．０７３　８　 ４８．０６０　５　 ０．０２９　０　 ４８．９４４　３　 ４７．８９２　０　 ０．０１５４　 ５３．２５５　７　 ５２．１４０　４　 ０．０１５　０　 ３
　　分析主要药动学参数并结合药时曲线可知，苦龙
胆酯苷单次尾静脉给药后，体内药代动力学过程符合
二室模型；给药后，血药质量浓度迅速达到最大值，分
别为１８，２７和４８ｍｇ·Ｌ－１；曲线下面积ＡＵＣ０～ｔ分别
为２００，３５６和５３５ｍｇ·ｍｉｎ·Ｌ－１；药物半衰期在４１
～５７ｍｉｎ；血浆清除率ＣＬｚ为０．０３０，０．０３４和０．０４５
７０６西北药学杂志　２０１５年９月　第３０卷　第５期
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Ｌ·ｍｉｎ－１·ｋｇ－１、同一剂量组内、同一时间点的各组
数据之间差异不大，所有重要参数的 ＲＳＤ均小于
２０％。结果见图３和表３。
使用软件ＩＢＭ　ＳＰＳＳ　Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ　２０．０对高、中、低
３种药物质量浓度实验条件下的Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０～ｔ和
ＡＵＣ０～∞分别进行单因素方差分析（Ｏｎｅ－Ｗａｙ　ＡＮＯ－
ＶＡ），为了使药物剂量作为单一变量，实际比较的是
药动学参数数值（Ｙ）与药物剂量（Ｄ）的比值Ｙ／Ｄ。
结果见表４。Ｐ＜０．０５，拒绝３个剂量组间单位剂量
的药动学参数，即Ｙ／Ｄ无显著差异的检验假设，说明
在６．２５～２５ｍｇ·ｋｇ－１给药剂量范围内，药物的最大
血药质量浓度（Ｃｍａｘ）或进入体循环的药量（用ＡＵＣ
表示）的变化与给药剂量的改变不成正比。
图３　大鼠静注６．２５，１２．５和２５ｍｇ·ｋｇ－１苦龙胆酯苷后的
平均药－时曲线
Ｆｉｇ．３Ｔｈｅ　ｍｅａｎ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ－ｔｉｍｅ　ｃｕｒｖｅ　ｏｆ　ａｍａｒｏｇｅｎｔｉｎ　ａｆｔｅｒ
ｉｖ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　６．２５，１２．５ａｎｄ　２５ｍｇ·ｋｇ－１　ｔｏ　ｒａｔｓ
表３　大鼠静注６．２５，１２．５和２５ｍｇ·ｋｇ－１苦龙胆酯苷后的主要药代动力学参数
Ｔａｂ．３Ｍａｉｎ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ　ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ　ｏｆ　ａｍａｒｏｇｅｎｔｉｎ　ａｆｔｅｒ　ｉｖ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　６．２５，１２．５ａｎｄ　２５ｍｇ·ｋｇ－１　ｔｏ　ｒａｔｓ （ｎ＝６，ｘ±ｓ）
参数 单位 ６．２５ｍｇ·ｋｇ－１　 １２．５ｍｇ·ｋｇ－１　 ２５ｍｇ·ｋｇ－１
ＡＵＣ０～ｔ ｍｇ·ｍｉｎ·Ｌ－１　 ２００．５９４±２２．４４８　 ３５６．６０５±５４．０８２　 ５３５．４５９±５９．２４９
ＡＵＣ０～∞ ｍｇ·ｍｉｎ·Ｌ－１　 ２１３．２８９±２５．１８４　 ３７５．２８０±６１．２６６　 ５６１．３３６±５６．５２０
ｔ１／２ｚ ｍｉｎ　 ５０．９２８±５．６４８　 ４７．５０７±６．１２４　 ５０．５９１±７．９０６
ＣＬｚ　 Ｌ·ｍｉｎ－１·ｋｇ－１　 ０．０３０±０．００４　 ０．０３４±０．００５　 ０．０４５±０．００４
Ｖｚ　 Ｌ·ｋｇ－１　 ２．１７９±０．３７４　 ２．３１２±０．３２７　 ３．２８５±０．６１０
Ｃｍａｘ ｍｇ·Ｌ－１　 １８．１３１±１．９５９　 ２７．２９３±２．４７２　 ４８．２０６±８．０９２
３　讨论
我们在考察苦龙胆酯苷溶解性时发现，其水溶性
差．室温下，在水中的溶解度仅为０．２７ｍｇ·ｍＬ－１；乙酸
乙酯中可以达到１２．１ｍｇ·ｍＬ－１；甲醇中溶解最好，
溶解度超过１００ｍｇ·ｍＬ－１。摸索色谱条件时发现，
相比于纯甲醇，以流动相作溶剂得出的苦龙胆酯苷和
内标峰形更好，拖尾值更接近于１。
在考察了ＰＥＧ４００、羧甲基纤维素钠、ＤＭＳＯ、丙
二醇等助溶剂后，发现体积分数２０％ ＰＥＧ４００不但
可以显著提高苦龙胆酯苷在水中的溶解度，而且无溶
血现象，对动物安全无害，又不会影响对药物的检测，
是非常适合的助溶剂。
通过给药方式预实验，推测苦龙胆酯苷口服生物
利用度很低，当给药量提高至５０ｍｇ·ｋｇ－１时，仍然
无法在血浆样品中检测出。
表４　剂量组间Ｙ／Ｄ的单因素方差分析
Ｔａｂ．４Ｏｎｅ－Ｗａｙ　ＡＮＯＶＡ　ｔｅｓｔ　ｏｆ　Ｙ／Ｄｂｅｔｗｅｅｎ　３ｄｏｓａｇｅ　ｇｒｏｕｐｓ
Ｙ／Ｄ　 ６．２５ｍｇ·ｋｇ－１　 １２．５ｍｇ·ｋｇ－１　 ２５ｍｇ·ｋｇ－１
ＡＵＣ０～ｔ／Ｄ　 ３２．０９５±３．５９２　 ２８．５２８±４．３２７　２１．４１８±２．３７０＊
ＡＵＣ０～∞／Ｄ　３４．１２６±４．０２９　 ３０．０２２±４．９０１　２２．４５３±２．２６１＊
Ｃｍａｘ／Ｄ　 ２．９０１±０．３１３＊ ２．１８３±０．１９８　 １．９２８±０．３２４
　注：组间比较＊Ｐ＜０．０５。
　　已报道的文献中，苦龙胆酯苷含量测定使用的方
法有毛细管电泳（ＣＥ）［１］、液相色谱－质谱联用（ＬＣ－
ＭＳ）［１０－１１］、高效液相色谱－紫外检测（ＨＰＬＣ－ＵＶ）［６］。
　　其中 ＨＰＬＣ－ＵＶ法以其成本低和应用广泛等特
点成为本实验选择的方法。苦龙胆酯苷单体［１１．２
μｇ·ｋｇ
－１，溶于二甲基乙酰胺－吐温８０－生理盐水（４０
∶１０∶５０）ｉｖ］在家兔体内的药代动力学研究已见报
道［１１］；而在大鼠体内的药代动力学研究只是针对獐
牙菜的提取物［１０］。本实验首次研究了不同剂量的苦
龙胆酯苷单体在大鼠体内的药代动力学特点，发现其
体内药代动力学过程符合二室模型，分布迅速，药物
半衰期和血浆清除率均比较稳定，且消除迅速。在设
定的剂量范围内，Ｃｍａｘ和 ＡＵＣ的变化与给药剂量的
改变不存在线性关系，提示苦龙胆酯苷在体内的药代
动力学行为可能是非线性的。这些研究结果会对今
后苦龙胆酯苷的组织分布、相关制剂以及新药临床研
究等具有重要意义。
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（收稿日期：２０１５－０３－１０）
盐酸右美托咪定对丹酚酸Ｂ在大鼠体内代谢的影响
郑少华，李　欣，周艳楠，朱　帅，申　新＊（西安交通大学医学部第一附属医院，西安　７１００６１）
摘要：目的　建立 ＨＰＬＣ－ＭＳ测定大鼠血浆中丹酚酸Ｂ质量浓度的方法，预测盐酸右美托咪定对丹酚酸Ｂ在大鼠体内代谢的影
响。方法　将ＳＤ大鼠随机分成丹酚酸Ｂ组和丹酚酸Ｂ＋盐酸右美托咪定组，采用 ＨＰＬＣ－ＭＳ法对大鼠体内丹酚酸Ｂ血药质量
浓度进行测定。结果　丹酚酸Ｂ血浆加标样品在０．０１～１０μｇ·ｍＬ
－１内线性关系良好（ｒ＝０．９９７　８）；丹酚酸Ｂ高、中、低质量浓
度回收率均在８４％～９８％之间。与丹酚酸Ｂ组比，丹酚酸Ｂ＋盐酸右美托咪定组中丹酚酸Ｂ清除速率（ＣＬ）有所降低，药时曲线
下面积（ＡＵＣ）有所增加，但均无显著性影响（Ｐ＞０．０５）。结论　在大鼠体内盐酸右美托咪定对丹酚酸Ｂ代谢无明显影响。
关键词：丹酚酸Ｂ；盐酸右美托咪定；血药质量浓度；ＨＰＬＣ－ＭＳ
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００４－２４０７．２０１５．０５．０１８
中图分类号：Ｒ９４５　　　文献标志码：Ａ　　　文章编号：１００４－２４０７（２０１５）０５－０６０９－０４
Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｏｆ　ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ｏｆ　ｓａｌｖｉａｎｏｌｉｃ　ａｃｉｄ　Ｂ　ｉｎ　ｒａｔｓ
ＺＨＥＮＧ　Ｓｈａｏｈｕａ，ＬＩ　Ｘｉｎ，ＺＨＯＵ　Ｙａｎｎａｎ，ＺＨＵ　Ｓｈｕａｉ，ＳＨＥＮ　Ｘｉｎ＊（Ｔｈｅ　Ｆｉｒｓｔ　Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｈｅａｌｔｈ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｃｅｎｔｅｒ，Ｘｉ′
ａｎ　Ｊｉａｏｔｏｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉ′ａｎ　７１００６１Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｅｓｔａｂｌｉｓｈ　ａｎ　ＨＰＬＣ－ＭＳ　ｍｅｔｈｏｄ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓａｌｖｉａｎｏｌｉｃ　ａｃｉｄ　Ｂ　ｉｎ　ｒａｔ　ｐｌａｓｍａ　ａｎｄ　ｔｏ　ｏｂｔａｉｎ　ｔｈｅ　ｉｎ－
ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ａｂｏｕｔ　ｔｈｅ　ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｏｆ　ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ｏｆ　ｓａｌｖｉａｎｏｌｉｃ　ａｃｉｄ　Ｂｉｎ　ｖｉｖｏ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｔｈｅ　ｒａｔｓ
ｗｅｒｅ　ｄｉｖｉｄｅｄ　ｉｎｔｏ　ｓａｌｖｉａｎｏｌｉｃ　ａｃｉｄ　Ｂ　ｇｒｏｕｐ　ａｎｄ　ｓａｌｖｉａｎｏｌｉｃ　ａｃｉｄ　Ｂ＋ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ　ｇｒｏｕｐ　ｒａｎｄｏｍｌｙ．Ｐｌａｓｍａ　ｃｏｎｃｅｎ－
ｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓａｌｖｉａｎｏｌｉｃ　ａｃｉｄ　Ｂ　ｗａｓ　ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ　ｂｙ　ＨＰＬＣ－ＭＳ　ａｆｔｅｒ　ｏｒａｌ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔｈｅ　ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ　ｃｕｒｖｅ　ｗａｓ　ｌｉｎｅａｒ　ｉｎ
ｔｈｅ　ｒａｎｇｅ　ｏｆ　０．０１－１０．００μｇ·ｍＬ
－１ｆｏｒ　ｓａｌｖｉａｎｏｌｉｃ　ａｃｉｄ　Ｂ（ｒ＝０．９９７　８）．Ｔｈｅ　ａｖｅｒａｇｅ　ｒｅｃｏｖｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｓａｌｖｉａｎｏｌｉｃ　ａｃｉｄ　Ｂ　ａｔ　ｈｉｇｈ，ｍｅｄｉ－
ｕｍ，ａｎｄ　ｌｏｗ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｗｅｒｅ　ｂｅｔｗｅｅｎ　８４％ａｎｄ　９８％．Ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ｓａｌｖｉａｎｏｌｉｃ　ａｃｉｄ　Ｂ　ｇｒｏｕｐ，ｉｎ　ｓａｌｖｉａｎｏｌｉｃ　ａｃｉｄ　Ｂ＋ｄｅｘｍｅ－
ｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ　ｇｒｏｕｐ，ｃｌｅａｒａｎｃｅ　ｒａｔｅ（ＣＬ）ｄｅｃｒｅａｓｅｄ　ａｎｄ　ａｒｅａ　ｕｎｄｅｒ　ｔｈｅ　ｃｕｒｖｅ（ＡＵＣ）ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｓｌｉｇｈｔｌｙ，ｂｕｔ　ｔｈｅｒｅ　ｗａｓ
ｎｏ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ（Ｐ＞０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ　ｈａｄ　ｎｏ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ｏｆ　ｓａｌｖｉａｎｏｌｉｃ
ａｃｉｄ　Ｂ　ｉｎ　ｒａｔ．Ｎｏ　ｄｒｕｇ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｗａｓ　ｏｂｓｅｒｖｅｄ
９０６西北药学杂志　２０１５年９月　第３０卷　第５期