全 文 ：Chinese Journal of NewDrugs2015,24(23)
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中国新药杂志 2015 年第 24 卷第 23 期
［基金项目］ 国家自然科学基金(81460594，81460595);江西省自然科学基金(20151BAB215038);江西省中医药科技计划项目(2015A054);
江西中医药大学博士启动基金(2014BS019)
［作者简介］ 刘亚丽，女，讲师，博士，主要从事中药药物代谢和新药开发研究。联系电话:18007092727，E-mail:582685133@ qq． com。
［通讯作者］ 苏丹，女，副教授，硕士生导师，主要从事药用植物有效成分和新药开发研究。联系电话:13177859011，E-mail:Sud94@ aliyun． com。
·实验研究·
UPLC /Q-TOF-MS /MS法分析丰城鸡血藤中刺芒柄花素
在大鼠肠道菌群中的代谢
刘亚丽1，魏韶锋1，宋永贵2，李 伟2，王 萌1，张 凌2，杨世林2，苏 丹2
(1 江西中医药大学科技学院，南昌 330025;2 江西中医药大学中药固体制剂
制造技术国家工程研究中心，南昌 330006)
［摘要］ 目的:研究丰城鸡血藤提取物刺芒柄花素在大鼠肠道孵育液中的代谢特征。方法:应用超高
压液相色谱串联四级杆飞行时间质谱技术(UPLC /Q-TOF-MS /MS)分析刺芒柄花素的代谢产物，利用碰撞能
量梯度 (MSE)和质量亏损过滤 (MDF)技术，并通过与文献数据或对照品比较，推测代谢产物的结构。结
果:在肠道孵育液中检测到刺芒柄花素原型成分 7-羟基-4-甲氧基黄酮和 13 种代谢产物。结论:刺芒柄花素
在大鼠肠道菌群发生广泛代谢，主要包括成羟化反应、氢化反应、甲基化和去甲基化反应以及葡萄糖醛酸化
反应，为丰城鸡血藤中黄酮类成分刺芒柄花素的体内代谢特征研究提供了依据。
［关键词］ 丰城鸡血藤;刺芒柄花素;代谢;肠道孵育液;超高压液相色谱串联四级杆飞行时间质谱技
术(UPLC /Q-TOF-MS /MS)
［中图分类号］ Ｒ969． 1 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1003 － 3734(2015)23 － 2715 － 09
Metabolism of Formononetin in Millettia nitida Benth． var． hirsutissima Z． Wei
extract co-incubated with rat intestinal flora by UPLC /Q-TOF-MS /MS
LIU Ya-li1，WEI Shao-feng1，SONG Yong-gui2，LI Wei2，WANG Meng1，
ZHANG Ling2，YANG Shi-lin2，SU Dan2
(1 Jiangxi University of Chinese Traditional Medicine，Science and Technology College，Nanchang 330025，China;
2 Jiangxi University of Chinese Traditional Medicine，the National Pharmaceutical Engineering Center
(NPEC)for Solid Preparation in Chinese Herbal Medicine，Nanchang 330006，China)
［Abstract］ Objective:To explore the metabolic characteristics of formononetin in Millettia nitida Benth．
var． hirsutissima Z． Wei extract when co-incubated with rat intestinal flora． Methods:An ultra-high performance
liquid chromatography /quadrupole time-of-flight mass spectrometry (UPLC /Q-TOF MS /MS)method was applied to
analyze the metabolites of formononetin． The structures of the metabolites were determined by using MSE and mass
defect filter techniques and comparison with the literature or reference substance． Ｒesults:Formononetin prototype
7-hydroxy-4-methoxy flavone and other 13 metabolites of formononetin were detected in rat intestinal flora． Conclu-
sion:Various types of metabolitic reactions happened to formononetin in intestinal bacteria including hydroxylation，
hydrogenation，methylation，demethylation and glucuronidation，which may provide scientific basis for study on the
metabolism characteristics of formononetin in Millettia nitida Benth． var． hirsutissima Z． Wei in vivo．
［Key words］ Millettia nitida Benth． var． hirsutissima Z． Wei;Formononetin;metabolites;intestinal flora;UP-
LC /Q-TOF-MS /MS
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丰城鸡血藤为江西省特色中药，以其藤汁红如
鸡血而得名，药用历史悠久。1996 年收入江西中药
材地方标准，2009 年又被收入湖南中药材地方标
准，和《中华人民共和国药典》(2010 版)记载的密
花豆(Spatholobus suberectus Dunn)同属豆科植物，因
其具有痛经活络、补血活血等药理功效而在江西、湖
南等地广泛应用。近代医学研究表明［1 － 3］，丰城鸡
血藤具有良好的抗肿瘤和抗病毒活性，其发挥药效
的活性成分为黄酮类［4 － 5］。其中，刺芒柄花素(7-羟
基-4-甲氧基异黄酮，结构式见图 1)是鸡血藤中含
量较高的特征成分之一，属于 7-羟基黄酮化合物。
据文献报道，7-羟基黄酮类化合物具有扩张血管、增
加心脏冠脉流量、增加脑血流量、抗血小板凝集及抗
炎作用［6］，但对其代谢研究尚鲜见报导。因此，有必
要对刺芒柄花素的代谢特征进行研究。本文采用离
体培养大鼠肠内菌，与丰城鸡血藤提取物厌氧温孵，
运用 UPLC /Q-TOF-MS /MS 分析鸡血藤中刺芒柄花
素的代谢特征，并对代谢产物进行结构推断，为其进
一步化学结构改造寻找其他活性药物提供参考。
图 1 刺芒柄花素(7-羟基-4-甲氧基异
黄酮)的结构式
材料和方法
1 仪器与试药
Waters Acquity I CLASSTM UPLC 超高效液相
色谱系统(Waters Corporation，Milford，MA，USA);
Synapt G2-SiTM高分辨率飞行时间质谱仪(Waters
Corporation，Manchester，UK)。
丰城鸡血藤药材(2013 年 10 月由江西中医药
大学曹岚副教授采于江西省丰城县，并将其鉴定为
丰城鸡血藤，标本保留在江西中医药大学中药资源
与民族药研究中心);刺芒柄花素对照品(批号 M23-
1222，纯度 ＞ 98%，国家工程研究中心)。乙腈、甲
醇(色谱纯，Fisher Scientific，Fairlawn，NJ，USA);甲
酸(色谱纯，Sigma-Aldrich Co． Ltd，St Louis，MO，
USA);水为纯净水(杭州娃哈哈集团);其余试剂为
分析纯。
2 实验动物
雄性 SD 大鼠，体重 (200 ± 25)g，江西中医药
大学动物中心提供，合格证号:SCXXK(赣)2005-
0001。实验前 3 d饲养于昼夜自然循环的控制环境
中［(22 ± 2)℃，ＲH (50 ± 20)%］。动物实验遵循
中华人民共和国国家科学技术委员会实验动物管理
条例。
3 色谱条件
色谱柱:ACQUITY UPLC BEH C18(50 mm × 2. 1
mm，1． 7 μm);流动相A为0． 1%甲酸水，流动相 B为
乙腈;流速:0． 4 mL·min －1。进样量:2 μL。采用梯度
洗脱程序:0 ～4 min，100% ～20% B;4 ～6 min，20% ～
40%B;6 ～ 9 min，40% ～ 90% B;9 ～ 10 min，90% B;
10 ～10． 1 min，90 ～100%B;10 ～12 min，100%B。
4 质谱条件
采用电喷雾离子源，雾化气流速为 800 L·h －1，
脱溶剂气温度为 600 ℃，离子源温度 120 ℃，毛细管
电压 3． 0 kV。锥孔电压 40 V，补偿电压 80V。MSE
扫描模式检测，低能量扫描时传输碰撞能量为 4 eV，
高能量扫描时传输碰撞能量为 20 ～ 50 eV，喷雾器
压力为 6． 5 Bar，气帘气流速为 50 L·h －1，扫描范围
为 m/z 100 ～ 1 200。亮氨酸-脑啡肽(精确质量数
m/z 554． 261 5)作为外标进行质量实时校正，流速
设为 5 μL·min －1。分别采用正负离子模式扫描，结
果显示，负离子模式下刺芒柄花素的碎片离子信息
响应更好，强度更高，故采用负离子模式。见图 2。
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a:正离子模式;b:负离子模式
图 2 刺芒柄花素在正负离子模式下的 MS /MS图谱
5 大鼠肠菌孵育液的制备
5． 1 厌氧菌培养液的组成和制备 取 37． 5 mL 溶
液 A (0． 78% K2HPO4)、37． 5 mL 溶液 B (0． 47%
KH2PO4，1． 18% NaCl，1． 2% (NH2)2SO4;0． 12%
CaCl2;0． 25% MgSO4·H2O)，L-eysteine·H2O 0． 5 g，
25% L-ascorbic acid 2 mL，8% Na2CO3 50 mL，牛肉
膏 1 g，蛋白胨 1 g，加蒸馏水至 1 L，最后调 pH 7． 5 ～
8． 0，得厌氧菌培养液。
Kreb-Ｒinger’s 营养液(K 氏液，每 1 L 含 NaCl
7． 8 g，KCl 0． 35 g，CaCl2 0． 37 g，NaH2PO4 0． 32 g，
NaHCO3 1． 37 g，MgCl2 0． 02 g，葡萄糖 1． 4 g)。
5． 2 肠道孵育液的制备 大鼠的新鲜粪便分别与
生理盐水按比例 1 g∶ 4 mL 混合制成悬浊液，4 500
r·min －1，离心 10 min 后得上清液，即为肠道菌液。
取 80 mL肠道菌液，加至 720 mL 厌氧培养液中，混
匀后得肠道孵育液。
6 样品提取
取鸡血藤粉末 5． 0 g，置于 100 mL圆底烧瓶中，
每次用甲醇 50 mL × 1． 5 h，提取 3 次，浓缩挥干，浸
膏得率 13． 63%，取干燥浸膏约 20． 0 mg，用大鼠肠
菌孵育液 10 mL混匀溶解，再将混匀的溶液分装(每
管 1 mL)，于 37 ℃厌氧条件下培养 0，12 和 24 h(每
次 2 管)。
7 样品处理
取上述厌氧培养一定时间后鸡血藤肠道孵育液
(每管 1 mL)，加甲醇 1 mL 终止反应，漩涡振荡
2 min，N2 吹干，加超纯水 1 mL复溶，SPE分离，5 mL
超纯水淋洗，5 mL 甲醇洗脱，收集甲醇洗脱液，N2
吹干，0． 2 mL甲醇复溶，漩涡振荡 2 min，0． 45 μmol·
L －1微孔滤膜滤过。同时做空白实验。
结 果
1 刺芒柄花素的总离子流图
按照材料和方法“1． 3”和“1． 4”分析条件，对丰
城鸡血藤浸膏的大鼠肠道孵育液进行 LC-MS 分析，
0 和 8 h的总离子流图见图 3。
图 3 丰城鸡血藤浸膏的 BPI图谱(A:0 h;B:8 h)
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2 未经孵育的刺芒柄花素对照品质谱分析
在未经孵育的刺芒柄花素对照品的质谱图中，
低碰撞能量和高碰撞能条件下均可检测出［M-H］－
离子(m/z 267．066 6)及主要的碎片离子m/z 252. 043 7，
251． 034 6，223． 040 7，208． 052 7，195． 044 9，180． 057 8，
167． 050 1，135． 008 8 和 132． 021 5。低碰撞能下的碎
片离子主要由离子源内裂解生成(源内 CID)，其离子
强度均比较小。在 m/z 252． 043 7 和 251． 034 6 这 2
个碎片离子中，m/z 251． 034 6 的强度明显低于 m/z
252． 043 7，与同位素离子分布规律明显不同，故 m/z
251． 034 6和 m/z 252． 043 7均为刺芒柄花素裂解生成
的碎片离子。刺芒柄花素的结构裂解途径详见图 4。
图 4 刺芒柄花素的裂解途径
3 代谢产物鉴定
3． 1 代谢产物 在刺芒柄花素的肠道孵育液中，检
测到原型成分 M0(m/z 267． 074 2)、代谢产物 M1
(m/z 267． 868 5)、M2(m/z 267． 868 5)、M3(m/z
283. 062 3)、M4(m/z 269． 086 1)、M5(m/z 253． 050 1)、
M6(m/z 253． 050 1)、M7(m/z 281． 081 4)、M8 (m/z
281． 081 4)、M9(m/z 255． 065 7)、M10(m/z 255． 065 7)、
M11 (m/z 445． 113 5)、M12(m/z 445． 113 5)和 M13
(m/z 445． 113 5)。UPLC-Q-TOF-MS /MS 分析结果
见表 1。
表 1 刺芒柄花素及其代谢产物的 UPLC-Q-TOF-MS /MS分析
编号 时间 /min 结构式 MS Error /ppm MS /MS 代谢反应
M0 7． 50 C16H12O4 267． 074 2 3． 0 252． 043 7，251． 034 6，223． 040 7，208． 052 7，
195． 044 9，180． 057 8，167． 050 1，135． 008 8，
132． 021 5
母药
M1 6． 33 C16H12O4 267． 868 5 2． 6 252． 043 7，251． 034 6，223． 040 7，208． 052 7，
195． 044 9，180． 057 8，167． 050 1，135． 008 8，
132． 021 5
异构化
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续表 1
编号 时间 /min 结构式 MS Error /ppm MS /MS 代谢反应
M2 6． 43 C16H12O4 267． 868 5 2． 6 252． 043 7，251． 034 6，223． 040 7，208． 052 7，
195． 044 9，180． 057 8，167． 050 1，135． 008 8，
132． 021 5
异构化
M3 7． 87 C16H12O5 283． 062 3 3． 9 268． 039 0，267． 030 2，239． 034 7，211． 039 9 羟基化
M4 6． 93 C16H14O4 269． 086 1 3． 3 197． 047 9，133． 028 9 还原
M5 6． 50 C15H10O4 253． 050 1 － 0． 4 116． 928 6 去甲基化
M6 6． 65 C15H10O4 253． 050 1 － 2． 0 116． 928 6 去甲基化
M7 6． 91 C17H14O4 281． 081 4 8． 5 267． 070 9，195． 050 0，191． 055 5 甲基化
M8 7． 26 C17H14O4 281． 081 4 8． 5 267． 0709，195． 050 0，191． 055 5 甲基化
M9 6． 25 C15H12O4 255． 065 7 － 3． 9 239． 075 6，223． 079 1，167． 084 6 还原
M10 7． 72 C15H12O4 255． 065 7 － 3． 9 239． 075 6，223． 079 1，167． 084 6 还原
M11 6． 10 C22H22O10 445． 113 5 0． 4 269． 081 4，429． 116 9，417． 114 2 葡萄糖醛酸化
M12 6． 26 C22H22O10 445． 113 5 0． 4 269． 081 4，429． 116 9，417． 114 2 葡萄糖醛酸化
M13 7． 00 C22H22O10 445． 113 5 0． 4 269． 081 4，429． 116 9，417． 114 2 葡萄糖醛酸化
3． 2 代谢产物分析 M0:在经肠道菌群孵化后的样
品的 BPI图中，在与刺芒柄花素对照品的相同的保留
时间 7． 50 min处，出现一个质荷比 m/z 267. 074 2，强
度大于 1 × 106 的色谱峰，其低碰撞能和高碰撞能下
的碎片离子均与刺芒柄花素对照品吻合。M0 为刺芒
柄花素原药。
M1 和 M2:除了保留时间 7 ． 50 min 处，在m /z
267 ． 868 5 的提取离子流色谱图中，还可以发现
保留时间为 6 ． 33 和 6 ． 43 min 的 2 个色谱峰(见
图 5)，除保留时间不同外，其高碰撞能量下产生
的碎片离子和母药完全相同，M1 和 M2 可能为原
药的两个异构化的代谢产物。其结构可能为刺
芒柄花素羟基迁移至邻位或者异构化为醌式
结构。
图 5 M1 和 M2 的提取离子流图和高碰撞能量下质谱图
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M3:在 m/z 283． 062 3 的提取离子流图中，保留
时间 7． 87 min处出现 1 个色谱峰。其母离子［M －
H］－的相对分子质量比原药大 16 Da，根据精确质量
数计算，该化合物分子式为 C14H12O5，比原药恰好多
一个氧原子。故 M3 为刺芒柄花素氧化的代谢产
物。m/z 268． 039 0 为 M3 失去甲基的碎片离子，
239． 034 7 为 M3 中 C 环失去 CO2 的碎片。根据这
些特征碎片离子，无法推推断出准确的氧化部位。
但根据黄酮化合物的性质，可初步判断羟基的结合
位点可能在 A环的 5 号或 6 号碳原子上。见图 6。
图 6 M3 的提取离子流图和高碰撞能量下质谱图
M4:在 m/z 269． 086 1 的提取离子流图中，可以
检测到一个明显的色谱峰，保留时间为 6． 93 min。
其母离子［M － H］－的相对分子质量比原药大 2 Da，
分子式为 C14 H14 O4，初步考虑为原药经还原反应的
代谢产物。其在高碰撞能量下的特征碎片离子 m/z
197． 047 9 比原药中的碎片离子 m/z 195． 044 8 也大
2 Da，故 M4 为刺芒柄花素 B 环 3，4 位双键还原后
的二氢黄酮。见图 7。
图 7 M4 的提取离子流图和高碰撞能量下质谱图
M5 和M6:在 m/z 253． 050 5 的提取离子流色谱
图中明显出现两处离子强度均大于 106 的色谱峰，
出峰时间分别为 6． 50 和 6． 65 min。m/z 299． 055 7
［M + HCOOH-H］－为母离子与甲酸的加合离子峰。
这 2 个化合物的［M － H］－的相对分子质量整数部
分均比原药小 14 Da，故初步推测 M5 和 M6 为原药
脱甲基后的代谢产物大豆异黄酮。提取离子流图和
高碰撞能量下质谱图见图 8。
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图 8 M5 和 M6 的提取离子流图和高碰撞能量下质谱图
M7和M8:在 m/z 281． 081 4的提取离子流色谱图
中明显出现两处离子强度均大于 105 的色谱峰，出峰时
间分别为 6． 91和 7． 26 min，这 2个化合物的［M －H］－
的相对分子质量整数部分均比原药大 14 Da，m/z
267. 070 9为母离子失去 1 个甲基之后的碎片离子。
故初步推测 M7和 M8为原药甲基化的代谢产物。
图 9 M7 和 M8 的提取离子流图和高碰撞能量下质谱图
M9 和 M10:在 m /z 255 ． 065 3 的提取离子流
图中，可以检测到 2 个明显的色谱峰，出峰时间
分别为 6 ． 25 和 7 ． 72 min。其母离子［M － H］－的
相对分子质量整数部位均比 M5 或 M6 大 2 Da，
分子式为 C15 H12 O4，初步考虑为 M5 或 M6 经还
原后的代谢产物。其在高碰撞能量下的特征碎
片离子 m /z 239 ． 075 6 为失去 B 环羟基的碎片离
子，继续失去 C 环氧原子后得到碎片离子 m /z
223 ． 079 1。碎片离子 m /z 167 ． 084 8 的结构如
图 10 所示。
图 10 M9 和 M10 的提取离子流图和高碰撞能量下质谱图
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M11 ～M13:M11，M12和M13分别为 M4经葡萄糖
醛酸化的 3个异构化的代谢产物，在母离子［M －H］－
m/z 445． 114 2的提取离子流图中可明显的发现保留时
间分别为6． 10，6． 26和7． 00 min 3个色谱峰。其特征碎
片离子m/z 269． 081 4由失去葡糖糖醛酸后产生。C环
中失去氧原子和 CO 分别得到 m/z 429． 116 9 和
417. 114 2的碎片离子。根据以上碎片离子信息可以推
测，葡萄糖醛酸的结合位点在 A环中的羟基上。
图 11 M11，M12 和 M13 的提取离子流图和高碰撞能量下质谱图
3． 3 刺芒柄花素的代谢路径 刺芒柄花素的代谢 途径见图 12。
图 12 刺芒柄花素的代谢途径
讨 论
大部分黄酮类化合物经口服给药后，在肠道菌
群的作用下易发生水解代谢等，以代谢产物发挥药
效［7 － 8］。目前尚无文献报道刺芒柄花素抗肿瘤作用
的机制。本文应用 UPLC /Q-TOF-MS /MS 技术研究
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了刺芒柄花素在人工肠道菌液的代谢产物，新发现
了 13 种代谢物。代谢方式包括原药的异构化、羟
化、氢化还原、去甲基化、甲基化，以及原药还原后的
代谢产物以及二氢黄酮葡萄糖醛酸化。与文献报道
一致。
据文献报道［9］，天然黄酮类化合物多以苷类形
式存在，口服后易被肠道菌群产生的水解酶代谢为
苷元再吸收入血。Androutsopoulos 等［10］研究发现，
黄酮类化合物香叶木素通过 B 环的芳香脱甲基反
应将香叶木素代谢为木犀草素，以增强其抗增殖活
性，提高对肿瘤细胞的杀伤能力。本次实验证明刺
芒柄花素易于在 B 环 4-甲氧基位置发生去甲基化
反应，故可以推测鸡血藤中刺芒柄花素以去甲基化
后的苷元发挥药效。
刺芒柄花素的水溶性和脂溶性都比较差，导致
吸收欠佳，同时刺芒柄花素在肠道和肝脏的首过代
谢较强［11］。首过效应是黄酮类化合物生物利用度
低的主要原因。口服黄酮类化合物后首先再肠道出
现首过代谢作用［12］。本研究证明刺芒柄花素易于
在肠道菌群中发生葡萄糖醛酸化，大量该类Ⅱ相代
谢(尤其是葡萄糖醛酸化反应)及对Ⅱ相结合物的
排泄导致其吸收程度降低，这为进一步的刺芒柄花
素生物药剂学研究奠定了基础。
［ 参 考 文 献 ］
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编辑:韩培 /接受日期:2015 － 06 － 10