全 文 ：王瓜葫芦素 D的提取及其对大鼠乳腺癌细胞
增殖、凋亡和体内成瘤作用的影响
史若诗1，姚万军2，郝新才2，夏中元1，柯昌斌3，刘菊英3
(1 武汉大学人民医院，武汉 430000;2 湖北医药学院;3 十堰市太和医院)
摘要:目的 从王瓜中提取葫芦素 D，并观察其对大鼠乳腺癌细胞增殖、凋亡和体内成瘤作用的影响。方法
采用硅胶柱层析、葡聚糖凝胶柱层析，结合硅胶柱色谱、高效液相色谱法(HPLC)对王瓜果实进行分离纯化，运用现
代光谱技术(1H-NMＲ)对提取化合物(葫芦素 D)的结构进行鉴定。培养大鼠乳腺癌细胞株 Walker256，将细胞分为
实验 1、2、3 组和对照组，分别加入 2、4、8 μmol /L 的葫芦素 D 和等量培养液。采用 EdU 法观察细胞增殖情况，
TUNEL法观察凋亡情况。将 80 只雌性 SPF大鼠随机分为 Con组、Sham组、IP-L组和 IP-H组，各 20 只。Sham 组、
IP-L组和 IP-H组取 Walker256 细胞制作大鼠乳腺癌骨转移瘤模型，Con 组不制作模型;IP-L 组经腹腔注射 0． 75
mg /(kg·d)的葫芦素 D，IP-H组经腹腔注射 1． 5 mg /(kg·d)的葫芦素 D，Sham组腹腔注射等量生理盐水，每天 1
次，连续 21 d。观察各组大鼠左侧胫骨组织病理变化，测量胫骨肿瘤瘤体大小，观察毒性反应发生情况。结果 从
王瓜提取物中分离出 1 个化合物，鉴定为葫芦素 D。对照组及实验 1、2、3 组细胞增殖抑制率分别为 5． 32% ±
4． 54%、46． 17% ± 4． 87%、57． 37% ± 5． 15%、64． 61% ± 5． 33%，细胞凋亡率分别为 6． 24% ± 4． 31%、35． 43% ±
5． 09%、44． 79% ± 4． 92%、73． 19% ± 4． 86%，组间两两相比，P均 ＜ 0． 05。Con 组、Sham 组、IP-L 组、IP-H 组大鼠转
移瘤代谢体积平均值分别为 0、2． 1、1． 7、1． 2 cm3;IP-L组、IP-H组与 Sham组相比，P均 ＜ 0． 05;IP-L组与 IP-H组相
比，P ＜ 0． 05。Sham组大鼠胫骨骨组织结构紊乱，多处骨皮质缺损，骨髓腔内可见大量肿瘤细胞，骨小梁破坏明显;
IP-L组与 IP-H组骨质破坏较 Sham组轻，IP-H组可见部分正常骨髓组织。Con组、Sham组、IP-L组、IP-H组分别有
0、0、6、13 只大鼠死亡;IP-L组、IP-H组死亡率与 Con组、Sham组相比，P均 ＜ 0． 05;IP-L组死亡率与 IP-H组相比，P
＜ 0． 05。结论 在王瓜中分离得到葫芦素 D，其可抑制大鼠乳腺癌细胞株 Walker256 增殖，诱导其凋亡;葫芦素 D
对大鼠乳腺癌骨转移瘤有生长抑制作用，但可导致大鼠死亡率增加。
关键词:王瓜;葫芦素 D;四环三萜;大鼠乳腺癌细胞株;骨转移瘤;动物实验
doi:10． 3969 / j． issn． 1002-266X． 2016． 31． 006
中图分类号:Ｒ28 文献标志码:A 文章编号:1002-266X(2016)31-0020-04
基金项目:湖北省自然科学基金资助项目(2015CFC807);湖北医药学院研究生启动金资助项目(2014QDJZＲ05);郧阳医学院优秀中青年科技
创新团队资助计划项目(2008CXG05)。
第一作者简介:史若诗(1991-)，女，在读硕士研究生，主要研究方向为围术期器官保护与疼痛。E-mail:srsmoyanrufeng@ sina． com
通信作者简介:刘菊英(1962-)，女，博士，教授，主任医师，主要研究方向为围术期器官保护。E-mail:liu6119@ 163． com
Extraction of cucurbitacin D from Trichosanthes cucumeroides and its effects
on proliferation，apoptosis and tumorigenesis of rat breast cancer cells
SHI Ｒuoshi1，YAO Wanjun，HAO Xincai，XIA Zhongyuan，KE Changbin，LIU Juying
(1 Ｒenmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430000，China)
Abstract:Objective To extract cucurbitacin D from Trichosanthes cucumeroides and to observe its effects on prolif-
eration，apoptosis and tumorigenesis of rat breast cancer cells． Methods The fruit of Trichosanthes cucumeroides was ex-
tracted with ethanol． The solution was isolated and purified by silica and Sephadex LH-20 column chromatography，as well
as silica gel column chromatography and high performance liquid chromatography (HPLC)． The structures of the com-
pounds were identified by the modern spectrum technology (1H-NMＲ)． The rat breast cancer cell line Walker256 was di-
vided into the experiment groups 1，2，3 and the control group，which was respectively treated with 2，4，8 μmol /L cucur-
bitacin D and nutrient solution for 24 h． EdU and TUNEL methods were performed to detect the proliferation and antitumor
activities． Mouse models of bone metastasis were established in SPF rats． The 80 rats were randomly divided into four
groups，20 in each group:the blank control group (Con group without any treatment)，the bone metastasis in the left leg
group (Sham group，treated with normal saline) ，the bone metastasis and low-dose injection of cucurbitacin D in the left
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leg group〔IP-L group，0． 75mg /(kg·d)〕and high-dose injection of cucurbitacin D in the left leg group〔IP-H，1． 5 mg /
(kg·d)〕． They were all treated once a day and for 21 d in these three groups． Histopathological changes on the rat left
side of the tibia were observed in each group，and we measured the tibia tumor size and observed toxicity reaction． Ｒesults
One tetracyclic triterpenoid was isolated and identified as cucurbitacin D from Trichosanthes cucumeroides． The prolifer-
ation inhibition rates of the control group and experimental groups 1，2 and 3 were 5． 32% ± 4． 54%，46． 17% ± 4． 87%，
57． 37% ± 5． 15% and 64． 61% ± 5． 33%，respectively． The apoptotic rates were 6． 24% ± 4． 31%，35． 43% ± 5． 09%，
44． 79% ± 4． 92% and 73． 19% ± 4． 86%，respectively． Significant differences were found between every two groups，all
P ＜ 0． 05． The average metabolic tumour volume of the Con group，Sham group，IP-L group and IP-H group was 0，2． 1，
1． 7 and 1． 2 cm3 ． There were significant differences between IP-L，IP-H groups and Sham group，between IP-L group and
IP-H group (all P ＜ 0． 05)． The tibia of Sham group showed the disorder structure and incomplete bony cortex． Tumor cells
assembled in the marrow cavity with the obviously destroyed of bone trabecula． The degree of Sham group was higher than
IP-L group and IP-H group． Part of the normal bone marrow tissues were found in the IP-H group． The mortality of IP-L
and IP-H groups were 6 and 13，and significant difference was found in the mortality between IP-L，IP-H groups and Con，
Sham groups，between IP-L group and IP-H groups (P ＜ 0． 05)． Conclusions Cucurbitacin D is isolated from Trichosan-
thes cucumeroides． It can inhibit the proliferation of rat breast cancer cell line Walker256 and induce its apoptosis． Cucur-
bitacin D can inhibit the growth of metastatic tumor of bone，but can also lead to death in rats．
Key words:Trichosanthes cucumeroides;cucurbitacin D;tetracyclic triterpenoids;rat breast cancer cell line;bone
metastasis;animal experiment
王瓜为葫芦科栝楼属植物王瓜的果实。王瓜具
有清热、生津、消瘀、通乳等功效，临床主治消渴、黄
疸、噎嗝、反胃、经闭、乳汁不通、痈肿、慢性咽喉炎
等，但其化学成分和药理活性鲜有报道［1，2］，其活性
成分的作用尚未得到进一步证实。葫芦素是一类葫
芦烷型四环三萜，多为从葫芦科植物得到的甜味或
苦味物质［3］，关于其抗肿瘤、保肝等作用的研究较
多［4 ～ 7］。70% ～80%的晚期乳腺癌患者出现溶骨性
骨转移［8］，影响患者长期生存率［9］。已有研究［10，11］
证实葫芦素 B、E 对乳腺癌有一定的抑制作用。本
研究从王瓜的果实中首次提取分离出葫芦素类成
分，并观察其对大鼠乳腺癌细胞增殖、凋亡和体内成
瘤作用的影响，现报告如下。
1 材料与方法
1． 1 细胞与动物 大鼠乳腺癌细胞株 Walker256
由十堰市太和医院麻醉与疼痛研究所提供。健康雌
性 SPF级 SD大鼠 80 只(体质量 180 ～ 200 g)，由湖
北医药学院实验动物中心提供。
1． 2 葫芦素 D的提取与鉴定 新鲜摘取的王瓜果
实 1 kg，用 90%乙醇 50 ℃加热回流提取 3 次，合并
提取液，减压回收溶剂得总浸膏约 100 g。将总浸膏
混悬于水中，分别用石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇
萃取，得石油醚部位 12 g、氯仿部位 13 g、乙酸乙酯
部位 26 g、正丁醇部位 23 g。将乙酸乙酯部位与硅
胶(100 ～ 200 目)按质量比 1∶ 2 拌样，200 ～ 300 目硅
胶装柱，用氯仿 /甲醇(25∶ 1)系统洗脱，得到三个部
分(A ～ C)。C部分经硅胶柱色谱分离得到 C1、C2、
C3。C2 过 Sephadex LH-20 凝胶柱，甲醇洗脱得
C2-1、C2-2，其中 C2-1 部分经正相 HPLC(8%异丙
醇 /正己烷)分离纯化得化合物 1(20 mg)。用核磁
共振仪对化合物 1(葫芦素 D)结构进行鉴定。
1． 3 葫芦素 D对细胞增殖、凋亡的影响观察
1． 3． 1 细胞培养与葫芦素 D用法 大鼠Walker256
乳腺癌细胞培养于含 10%胎牛血清、青霉素 100
IU /mL和链霉素 100 mg /L的 ＲPMI1640 培养液中，置
于 37 ℃、5% CO2 培养箱中培养，取对数生长期细胞
用于实验。将细胞按 5 × 105 个 /mL 接种于 12 孔培
养板中，每孔 500 μL(约 2． 5 ×105 个)，将细胞分为实
验 1、2、3组及对照组。实验 1、2、3 组分别加入 2、4、8
μmol /L的葫芦素 D，对照组加入等体积(含 0． 5%
DMSO)培养液，每个浓度设置 6 个复孔，实验重复 3
次。四组于 37 ℃培养 24 h后用于实验。
1． 3． 2 细胞增殖和凋亡观察 具体操作根据 EdU
增殖检测试剂盒和 TUNEL 凋亡检测试剂盒进行。
荧光倒置显微镜下观察，低倍镜(20 ×)下每个样本
随机选取 5 个不同视野，取均值。
1． 4 葫芦素 D对大鼠乳腺癌骨转移瘤的作用观察
1． 4． 1 大鼠乳腺癌骨转移瘤模型制备 参照文
献［12］方法建立大鼠乳腺癌骨转移瘤模型。将Walk-
er256 细胞(约 7． 5 × 105 个)缓慢注入左侧胫骨上
段，无菌骨蜡封孔。21 d 后取左侧胫骨组织进行
HE染色，以骨组织破坏严重、骨皮质受侵犯、肿瘤
组织呈膨胀性或浸润性生长为模型制作成功。
1． 4． 2 动物分组与葫芦素 D 用法 将 80 只大鼠
随机分为 Con 组、Sham 组、IP-L 组和 IP-H 组，每组
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20 只。Sham 组、IP-L 组、IP-H 组按“1． 4． 1”步骤制
作乳腺癌骨转移瘤模型，Con组不制作肿瘤模型;IP-
L组和 IP-H 组分别经腹腔注射低剂量［0． 75 mg /
(kg·d)］和高剂量［1． 5 mg /(kg·d)］的葫芦素 D，
Sham组腹腔注射等量生理盐水，每天 1 次(于早上
9:00 注射)，连续 21 d。实验过程中对动物的处置
均符合《关于善待实验动物的指导性意见》。
1． 4． 3 大鼠乳腺癌骨转移瘤体积测算 21 d 后各
组取 5 只大鼠，实验前 4 h禁食水，麻醉完全后分别
于尾静脉注射约 100 μCi 放射性示踪剂18 F-FDG，然
后将小鼠俯卧位固定于扫描床上，18 F-FDG 摄取 40
min后行 10 min PET图像采集，扫描完成后行 8 min
CT图像采集，获得肿瘤部位融合图像。
1． 4． 4 骨肿瘤组织病理学观察 处死各组大鼠，剪
下左后肢，仔细分离出胫骨及周围少量组织，用甲醛
固定，甲酸脱钙，石蜡包埋并切片，HE 染色，光镜下
观察骨组织细胞结构变化及骨肿瘤细胞形态。
1． 4． 5 大鼠死亡率统计 记录各组大鼠 21 d 后的
死亡数量。
1． 5 统计学方法 采用 SPSS20． 0 统计软件。计量
资料以 珋x ± s 表示，多组比较采用方差分析(One-
Way ANOVA)，两两比较采用 LSD-t 检验;计数资料
比较采用 χ2 检验。以 P ＜ 0． 05 为差异有统计学意
义。
2 结果
2． 1 葫芦素 D鉴定结果 化合物 1呈白色粉末状，易
溶于甲醇，化学结构式见图 1。波谱顺序与文献［13］报
道基本一致，此化合物鉴定为葫芦素 D。
图 1 化合物 1 的化学结构式
2． 2 各组细胞增殖抑制率及凋亡率比较 实验 1、
2、3 组及对照组细胞的增殖抑制率与凋亡率组间两
两相比，P均 ＜ 0． 05。见表 1。
表 1 各组细胞增殖抑制率及凋亡率比较(%)
组别 增殖抑制率 凋亡率
实验 1 组 46． 17 ± 4． 87* 35． 43 ± 5． 09*
实验 2 组 57． 37 ± 5． 15* # 44． 79 ± 4． 92* #
实验 3 组 64． 61 ± 5． 33* #△ 73． 19 ± 4． 86* #△
对照组 5． 32 ± 4． 54 6． 24 ± 4． 31
注:与对照组相比，* P ＜ 0． 05;与实验 1 组相比，#P ＜ 0． 05;与实
验 2 组相比，△P ＜ 0． 05。
2． 3 葫芦素 D对大鼠乳腺癌骨转移瘤的作用 通
过四组大鼠的 PET/CT 显像，测定肿瘤的代谢体积。
Con组、Sham组、IP-L组、IP-H组大鼠转移瘤代谢体积
平均值分别为 0、2． 1、1． 7、1． 2 cm3;IP-L 组、IP-H 与
Sham组相比，P均 ＜0． 05;IP-L组与 IP-H组相比，P ＜
0． 05。详见图 2。Con 组大鼠骨髓腔内可见正常骨髓
组织，骨皮质骨小梁均完整;Sham组大鼠胫骨骨组织
结构紊乱，多处骨皮质缺损，骨髓腔内可见大量肿瘤细
胞，核分裂象增多且异型性明显，骨小梁破坏明显，部
分肿瘤组织向周围软组织浸润;IP-L 组、IP-H 组较
Sham组轻，其中 IP-H组可见部分正常骨髓组织。
注:A、B、C 分别为 Sham 组、IP-L 组和 IP-H 组大鼠转移瘤成
像;箭头所指为18 F-FDG高摄取的转移瘤组织。
图 2 各组骨转移瘤 PET-CT图像
2． 4 各组大鼠死亡率比较 Con 组、Sham 组、IP-L
组、IP-H组分别有 0、0、6、13 只大鼠死亡;IP-L 组、
IP-H组死亡率与 Con组、Sham组相比，P均 ＜ 0． 05;
IP-L组死亡率与 IP-H组相比，P ＜ 0． 05。
3 讨论
国内外学者从王瓜所属的栝楼属植物中主要分
离出的成分有萜类、黄酮类、甾类、苯丙素类等［14，15］。
研究［16］发现，瓜蒌提取物可调节心肌缺血再灌注区
域氧化应激水平，增强局部超氧化物歧化酶(SOD)活
性，从而保护心肌;低浓度的瓜蒌提取物还可通过促
进巨噬细胞生长来抑制宫颈癌HeLa细胞增殖。王瓜
主要分布于我国华东、华中和华南地区，其种子和根
均可供药用，但对其果实的药理作用了解较少［17，18］。
研究［19］发现王瓜提取物可清除自由基捕获剂
DPPH·，还原 Fe3 +，具有较强的抗氧化能力。
本课题组前期从王瓜果实中提取分离出 10 个化
合物，其中乙酸乙酯的 C2-1 部分经鉴定为四环三萜
类化合物，并通过分析结合文献数据确定该分离成分
为葫芦素 D。近年来，葫芦素类成分的抗肿瘤作用逐
渐成为研究热点［20，21］。研究［22］发现葫芦素 B可破坏
胃癌细胞的氧化还原平衡，抑制细胞周期，诱导肿瘤
细胞凋亡。葫芦素 E可呈时间和浓度依赖性地降低
细胞内信号传导与转录激活因子 STAT3 磷酸化水
平，进而抑制胰腺癌细胞增殖［23］。关于葫芦素 D 的
研究较少，Oh等［18］发现葫芦素 D是酪氨酸酶的抑制
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剂，但其是否具有抗肿瘤活性尚不明确［24］。本实验
选取大鼠乳腺癌细胞株 Walker256，给予不同浓度的
葫芦素 D处理，发现对照组及实验 1、2、3组细胞增殖
抑制率和凋亡率依次增高，提示葫芦素D可诱导细胞
凋亡，且作用呈剂量依赖性。
乳腺癌、胃癌和宫颈癌等恶性肿瘤均可发生骨
转移，其中乳腺癌细胞是制作骨转移瘤模型最经典
的细胞。为进一步明确葫芦素 D 在体内是否具有
抗肿瘤作用，我们选用大鼠乳腺癌细胞株 Walk-
er256 建立乳腺癌骨转移瘤大鼠模型，将不同剂量葫
芦素 D采用腹腔注射方法给药，观察葫芦素 D对大
鼠乳腺癌骨转移瘤的作用。本研究结果显示，与
Sham组相比，IP-L组与IP-H组大鼠胫骨处肿瘤代谢
体积缩小，瘤组织侵犯程度减轻，骨质破坏有所缓
解，且 IP-H组可见正常的骨组织形态，说明葫芦素
D在体内对肿瘤细胞有剂量依赖性的生长抑制作
用。但我们在统计大鼠死亡率时发现，IP-L组与 IP-
H组大鼠死亡率明显高于 Sham 组和 Con 组，且高
剂量组死亡率高于低剂量组，提示葫芦素 D 可能存
在较强的毒性作用。《湖南药物志》中曾记载王瓜
“有毒”，推测葫芦素 D可能为其毒性成分。
综上所述，我们在王瓜中分离得到葫芦素 D，葫芦
素 D可诱导人乳腺癌细胞株 Walker256 发生凋亡、抑
制其增殖，在体内对大鼠乳腺癌骨转移瘤亦有生长抑
制作用，其可能有一定的抗肿瘤活性。但葫芦素 D可
导致大鼠死亡率增加，推测其可能具有毒性作用。上
述结果对指导临床合理用药、制定人体摄入安全剂量
有重要指导意义。目前葫芦素 D抗肿瘤机制及其参与
的信号通路尚未明确，仍需进一步研究。
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