全 文 ：红毛七提取物对 H2 02损伤内皮细胞核转录因子 ·KB 的表达和N O 生成
的影响
林蓉 ’ , 刘俊 田 ’ ,贺浪冲 2 , 甘伟杰 ` ,杨广德 2 (l . 西安交通大学医学院药理学教研室 , 陕西 西安 71既 l ; 2 . 西安交通大学药学院 ,陕
西 西安 71 (X朽 l )
摘要 : 目的 观察红毛七的提取物 (MH 令4) 对 氏 q 损伤 内皮 细胞核转录因子一沼 的表达和 一氧化氮 (NO ) 、 一氧化氮合酶
( NOS )的影响 。 方法 用 线仇造成血管内皮细胞损伤模型 , 采用 M” , 法观察 MH归 叶血管内皮细胞活性的影响 ; 用比 色法
.ml 定细胞培养液中 N O , Nos 含量 ;免疫细胞化学法观察内皮细胞核转录因子一浦 的表达 。 结果 线仇 对血管内皮细胞具有损
伤作用 , HM令4 在一定 h.J 量内减少细胞的死亡 ; MH Q一4 还可促进 氏场损伤 的血管内皮细胞 内 NO , N OS 释放的增加和抑制核转
录因子 一 ` B的表达的加强 。 结论 HM令4 叶 珑q 损伤 的血管内皮细胞具有保护作用 , 其机制可能与其增加 N O , NoS 释放和转
录因子 一` B 的表达有关 。
关键词 : 红毛七 ; 内皮细胞 ;核转录因子 一沼
中图分类号 : 理拓 5 文献标识码 : A 文章编号 : 10 1 一 2 494 ( 2X( 抖 ) H 一 08 26 一 03
E份改` of l 刃o n碗 e 均b us 翔m e xt ar c t on het e x P n巴治 10 n of NF . d a n d ia 。 ” 对de P找 lK uc 廿o n in E C V 坷山℃d by
玩 q
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R O n g l
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川 g 一 e h o n扩, G AN we i一 jiel , YAN G uG -agn dez l(
. 从铆川砒瓜 of 子场通洲之双 1〕ha , 几拒` 交成 & 沪诚 〕lof
iX’ an J众刃ot gn 刀内云犯邝勿 , Xi’ an 7l 仪巧1 ,服 na ; 2 . oC l佃卯 of 外朋朋叨 , Xi’ an 无功ot ng 肠谊℃邝勿 , Xi’ an 7l 《x巧1 , hC ina )
月昭 T R A cr : O田 IJ 艾T n 飞 oT in ve ist ga 沈 ht e e伍兜 t of het ex 晚 t of b 刃 n tice 功b tl s tunz ( HMQ一 ) on het e x l此 s s l on of nu cl ear fac -otr k a叩』
( NF
`沼 ) , co net nst of in tor x ide ( NO) adn in一de s yn thase ( NOS ) in het cE V inj l止 de 场 线仇 . M田 1” 0 D6 肠 e e x pe ir me nst ~ pe for mr e d
in cul 恤 of 姚仇 一inj uer d 11anUI ll 山n b iicl al ve in e n d o th e li al c el hne (CE V) in 咖 . Cel vi iab hyt ~ a eS eS d iw ht M I, I, 咫阳y . No and N os
le vel
s of EC V we re 咖 in t o代月例 t卜 e o l面m e t口厂伪 e ex reP s ion of N-F 沼 was de t e e t e ( 1杭ht im u n oc y toc h e而 s卿 .刊路UL TS 伐q i南 ibt ed
hte E C V 四 I讯 e r a t ion . 甄 i nc u ha t ion of E CV iw ht H M尽 4 iw 山 in a ce 面 n 〔肠aS 罗 花田邵 for 24 h l祀 fo 祀 姚q e x p尧二 i二此习韶d hte C e U via -
ib h .ty HM令4 5 1罗 iif e a n t ly inc , 叹 d ht e vle el of NO , NO S ac it vi yt an d i雨ib edt het e , p er s io n of N F侧 ` B in het 氏q 一 inj u r以 {
ECV
.
CO N C L U S IO N
.
fl l e se er s l il t s d e m o n s t r a t e th a t HM令4 In a y h a v e pm tce it ve ac it on on 氏 q 一 inj t此 d E CV a n d ist me e h田 1 1sm of ac it on
m a ) 玩 er la t创 l t 0 het i cn er ase of NO , NoS a n d het e x p er s ion of N -F沼 .
KE Y 俩D RI 招 : 及口门叙℃ m 6璐 t um ; e l ld o lh e lial c e U ; N-F K B
自由基 、 活性氧 氏 q 和脂质过氧化物等均可引起内皮
细胞的损伤 , 表现为 N o 的储备或基础 N o 的减少 [`〕 , 而在调
节血管局部张力中 , N O 是一个重要的舒血管活性介质 。 核
转录因子一沼 ( n u c le a l, fae o-tr k a p l妞 B , N F~沼 )是一种具有双向
调节作用的转录因子 , 最初发现于 B 淋巴细胞中 , 新近研究
发现在血管内皮细胞 、平滑肌细胞中亦存在着 NF . 沼激活通
路 ,肿瘤坏死因子一 a( NT F a) 、 白介素一 1 和氧化脂质体均可激
活 NR ` B , 启动基因转录 ,而 刊F 沼的异常激活可能是动脉粥
样硬 化发生 的始动机 制之一 。 红 毛七 「2欢〕瓜溉 or bust ,
( M ax im
. 压 els ]为小粟科植物类叶牡丹的根茎及根 ,为秦巴山
区特有的植物 , 民间具有活血化淤和抗炎等作用 。 文献报
道川 , 用血管细胞膜色谱模型筛选红毛七的活性部位 (琳 IQ~
4)
, 主要成分为塔斯品碱 ,它对去甲肾上腺素所诱发的血管
收缩有显著 的抑制作用 。 本研 究观察红毛七活性部位
( HM Q
.
4 )对 玩压损伤的血管内皮细胞 N-F 沼 的表达和 一 氧
化氮 (No ) 、一氧化氮合酶 ( N OS )的影响 。
1 材 料
红毛七的活性部位 ( H Mq 4 ) (西安交通大学药学院 ) 。
DM王M 培养基 (美国 iG玩。 公司 ) , 新生小牛血清 (杭州四季青
生物工程材料研究所 ) , 四氮哇蓝 ( M T r ) ( iS g m a 公司 ) , No 和
N《万试剂盒 (南京建成生物工程研究所 ) , 小鼠抗人 N F `浦 肖 5
单抗 (阮n t a Curz 公司 ) , 过氧化物酶标记的链霉卵白素染色试
剂盒和 D AB显色试剂盒 (北京中山生物技术公司 ) 。 hse l一 lha Z
期 Cq 培养箱 (美国 外e ldo l l 公司 ) , ol yn l l〕 l。 相差显微镜 ( 日本
创” l pt ls公司 ) , 卿 全 自动酶标仪 (美国 舔 te rt ec ll 公 司 ) ,
伽n5 岌兀W 型图象信号采集与分析系统 (德国场 ca 公司 ) 。
基金项 目 :陕西省自然基金资助项目 ( 2 (刃 I SM印 )
作者简介 :林蓉 ,女 ,博士 , 副教授 ,硕士生导师 eT] : (( !2 9 ) 82 65 51 65
8 2 6
·
hC 讯 月k 又n J , 2硬又}解从 ” ” 司招r . 认记
.
3 9 No
.
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E
一恤卜 il n n ” 19 @ ~ l . xj tu , 伐l u . 。
中国药学杂志 2(x 片年 1 月第 39 卷第 1 期
2方 法
2
.
1内皮细胞培养
人脐静脉 内皮细胞系 E V C一 3以 引 自美国组织培养库
(A叨℃ C Cl u一 1 9 8), 培养于 D M EM 培养液中 ,其中含超级小牛
血清 10 % ,青霉素 (l o u · mL 一 ’ )和链霉素 (l o ngr · L 一 ` ) , 37 ℃
下置于 5 % 的 Cq 培养箱中 。
2
.
2 M T I
, 比色法检测 E C V 的活性
取 EVC 接种于 % 孔培养板内 , 每孔 2 x l了 , 在含 5 %小
牛血清的培养液中培养 24 h , 然后分正常对照组 : DM EM 培养
基组 ; 姚仇 组 和 珑 q 加药物组 : 加人含不 同浓度 HM Q一 4
( 6
.乃 , 12 . 5 ,之 , . 0 , 50 . 0 , 10 . 0 吨 · L 一 ` ) 。 按上述浓度给药 , 在
37 ℃ , 5% c仇 中继续培养 24 h 后 , 将 2o 脚 1 10 1
·
L
一 `线q 加入
氏仇 组和给药组 , 继续培养 24 h 。 然后每孔加 20 匹 M r T (5 9
·
L
一 ’
)
,
37 ℃孵育 4 h ,倾去上清液 ,每孔加二甲基亚枫 10 沁 ,
振荡数分钟 ,使甲月替充分溶解 ,在 9日)全 自动酶标仪上于 570
nz 测定细胞吸光度 A 值 。
2
.
3 N O 和 NO S 的测定
EVC 在含 5 %小牛血清的培养液中培养 24 h 后 ,将 2X( )
户加卜L 一 `氏q 加人 珑仇 组和给药组 (l 2 . 5 , 25 . 0 , 50 . o ngr · L 一 ’
的 H M令 4 ) ,再培养 24 h , 收集每孔细胞上清液 ,测定亚硝酸 /硝
酸根离子和 N OS 的含量 。 N OS 催化 L 精氨酸和分子氧反应生
成 oN , NO 与亲和性物质生成有色化合物 , 在 530 nm 波长下测
定吸光度 , 根据吸光度的大小计算 N OS 活力 。 NOS 活力单位
的定义 :每毫升培养基中每分钟生成 l m n o l N O 为一个酶活力
单位 。 一氧化.氮和一氧化氮合酶测定按试剂盒说明书进行 。
.2 4 N F
~ ` B 的表达
取 E CV 接种于装有小盖玻片的 24 孔培养板 , 每孔 s x
1护 ,在含 5 %小牛血清的培养液中培养 24 h , 按 “ 2 . 3 ” 项下加
药和 姚 q 后 , 用冰丙酮固定 。 链霉素抗生物素一生物素法检
测 N F . ` B 的表达 , ① 0 . 3 %风 q 的 P B S 阻断内源性过氧化物
酶 , 37 ℃ , 30 o in ; ② itT o-tn Xl o 漂洗 ;③正常羊血清
,
37 ℃ , 20
而 n ; ④ :l 姗 -NF 沼 一抗 , 4 ℃ , 24 h ;⑤生物素化羊抗小鼠免
疫 I岁 , 37 ℃ , 30 而n ; ⑥ SA B C , 37 ℃ , 为 而 n ;⑦ DA B 显色 , 室
温 , 显微镜下控制显色时间 , 以上每步之间用 0 . 01 1110 1 BP S 洗
3 次 ;⑧脱水 ,封片 , 自然干燥 。 用 Q俪 n 550 c w 图像分析系统
对免疫组化染色片进行半定量分析 。 每组各取 6 张染色片 ,
每张观察 4 个视野 ,所有片子放大倍数均为 4《X )倍 。 胞核胞
浆均显色 ,且胞核深染为阳性细胞 ;胞浆显色 , 而胞核成空泡
状为阴性细胞 , 以阳性细胞率为测量参数 。
2
.
5 统计处理
所有数据均以 无 土 、 表示 , is gam sT AT 进行数据分析
, 组
间比较用 1) I l l l c an , S 检验进行显著性分析 。
3 结 果
3
.
1 H M -Q 4 对 线仇 刺激 E C V 细胞活性的影响
姗 子朋d · L 一 ’ 姚仇 可引起 A 值降低 , 与空白对照组 比
较有显著性差异 ( 尸 < 0 . 01 ) 。 而 H M令4 在浓 度 12 . 5 一 50
子朋 d . L 一 `可抑制 线伙 引起的 A 值降低 ,当剂量达到 50 卿卜
L
一 ’时与损伤组之间有显著差异 ;而当浓度达到 10 ;加。 . L 一 ’
中国药学杂志 2( xH 年 1 月第 39 卷第 1 期
时 , 表现为抑制作用减弱 , 见表 1。
表 1
T a b
H MQ
一
4 对姚仇刺激 E CV 细胞活性的影响 . n 二 8 j 土 :
E fe
c t of H MQ
一
4 on het
v ihia l iyt Of E CV i nj o d hy 玩q · n
X 士 S
组别 浓度 / ” n 刃 1 A (到 )值
对照组
损伤组
l抓 1妇 6 ` 25
12
.
5
0
.
33 土 0
.
03
0
.
25 士 0
.
03 1 )
0
.
25 士 仪 02
0
.
27 士 0
.
03
0
.
27 土 0
.以
0
.
28 土 0
.
03 2 )
住 24 士 氏以
25,ol
注 : 与对照组比较 , l) p < 0 . 01 ;与损伤组比较 , 2) p < 0 . 05
N O t e 州泪叫 旧祀 d iw ht hte 。 ” l匕刃 g m 甲 , l) 尸 < 0
.
01 ;
。〔州 :~ l杭 ht hte inj l爪 ,」酬P, 2) p
< 0
.
05
3
.
2 H MQ
一
4 对 姚 q 损伤 E CV 产生 NO 含量和 No s 活性的
影响
20 子朋 ol . L一 ’珑仇 可引起细胞培养液内 N仇 一量和 No s
活性降低 , 而 HM -Q 4 作用于 姚 q 损伤的 E CV 后 , N仇 一 量和
N o s 活性剂量依赖性升高 , 当 MH令4 为 12
.
5 2
月 n必 L 一 ’时 ,与
模型组比较存在显著性差异 (尸 < 0 . 01 ) ,见表 o2
表 2 HM-Q 4 对 姚 q 损伤 E CV 产生 oN 含量和 N OS 活性的
影响 . n 二 8 , 无 士 :
T a b 2 Efe
e t Of HM令 4 on ht e N O lve e l a n ( { NO S ac it v iyt in E CV
inj
u n , 1场 氏仇 . n = 8 , 无 士 、
组别 浓度介. d . L 一 I N场 一 八川幻 · L 一 1
对照组
损伤组
刚Q
25
5U
73
.
5 士 4 2
3()
.
9 士 5
.
91 )
5 1
.
5 土 4
一少 )
56
.
0 土 3 2 )
58
.
2 土 3
.护 )
N ( )夕 ku · L 一 l
肠 9 士 4 . 9
34 7
士 6
.
4 1 )
45
.
2 土 3
.
5 2 )
5 2
.
8 士 6
.护 )
5 5
.
1 士 9 夕 )
注 : 与对照组 比较 , l ) 尸 < 0 . 0 1 ; 与损伤组比较 , 2 ) 尸 < o 乃 l
Note
曰 ,朋详此 d iw ht het c o n tn 月 g m u p , 1) 尸 0<
.
01 ;
。阅 ”迎曰 初 ht het inj l l汗妇 g 切 J p , 2 )
P < 0 乃 l
.3 3 H M-Q 4 对 姚q 损伤的 E CV 表达 NF ~ ` B作用
结果显示 , 正常细胞组胞浆有 阳性染色 , 多数细胞胞核
无明显的染色 , 少数细胞核有一定程度的染色 。 用 姚 q 刺
激后 , 多数胞核呈现明显的阳性染色 , 与正常对照组相比 ,
姚 q 组 N-F 沼 阳性细胞率显著升高且有显著性差异 (尸 <
0
.
01 ) ;各药物剂量组随药物浓度的增加 N F `沼 阳性细胞率下
降 , 当 H MQ一4 为 12 . 5 拌1110 1· L 一 ’时 ,与模型组比较具有显著性
差异 (尸 < 0 . 05 ) , 见表 3 。
表 3 H MQ一4 对 玫q 损伤 E C V 表达 N F~沼 作用 . n = 8 j 士 、
T a b 3 E fe
c t of H M令4 o n th e xe reP s s ion of N F~ 沼 i n E CV i nj t ir e d
场 姚q . n = 8 , 无 土 :
组别 浓度八川刃 l · L一 l
对照组
损伤组
HM Q
阳性率 / %
2
.
2 士 1
.
8
62
.
9 士 8
.
5 1 )
52 0 士 5
.
1 2 )
尹7)z25
匆
46
.
9 士 4
.
4 3 8 土 6
.
注 : 与对照组比较 , 1〕p < 0 . 01 : 与损伤组 比较 , 2) 尸 < 0 01
N晚 : c 以n l犯 l划1 iw ht het ~ 州 9 1 ” 11〕 , ] 〕尸 0< . 01 ; “ 翻 1~ } iw ht het inj l ll曰」即 , 甲 , 2) 尸
< 0 0 1
hC i
n l斗i超zn J , 2亡兀冲 筋笼吧用人护 , 1乞l . 3 9 No
.
I ]
·
8 2 7
·
原钒酸钠对 2型糖尿病大鼠骨骼肌 GU L T4m RA N表达的影响
王宁 ’ , 艾静 ` , 杨梅 , , 方志伟 ’ ,杜智敏 2 , 杨宝峰 , ` (1 . 哈尔滨医科大学药理学教研室 , 黑龙江 哈尔滨 15 0 86 ; 2 . 哈尔滨医科大学第
二临床医学院临床药理教研室 , 黑龙江 哈尔滨 150 8 6)
摘要 : 目的 观察原机酸钠 ( s月x lium o r l il o v an ad at e )时 2 型糖尿病 大鼠骨骼肌葡萄糖转运蛋白 4( GLU4T ) m RNA 表达的影响 。 方
法 用高脂饲料灌胃正常大鼠 or d , 引起肥胖 ,再用四氧喀吮 ( 120 m g’ k g 一 ` )腹腔注射 , 建立 2 型糖尿病 大鼠模型 。 筛选空腹血
糖值大于 16 . 7 ~ 1
·
L
一 ’的大鼠 , 随机分成 5 组 :原机酸钠 大剂量组 (9 ngr · 吨一 ’ · d一 ’ ) 、 原机酸钠 中剂量组 (3 mg · 吨一 ` · d 一 ’ ) 、 原
钒酸钠小 剂量组 (l ngr · k g 一 ` · d一 ’ ) 、 糖尿病模型组 、 苯 乙双孤组 ( 75 mg · 吨一 ’ · d 一 ` ) 。 连续用药 7 d , 用快速血糖仪刚 空腹血糖值 。
用胰岛素放免试剂盒测血清胰岛素值 。 用骨骼肌 GL Ur 4r 原位杂交试 剂盒检测骨骼肌 GL口 I’4 m R入A 的表达 。 结果 ①2 型糖
尿病大鼠经原机酸钠灌胃给药后 , 空腹血糖值与模型组相比有明显的 降低 (尸 < 0 . 0 5 ) ;②用药组 大鼠血清胰岛素值与模型组
相比无显著差异 ;③用药组大鼠的骨骼肌 GL 田禅 m R N八表达量与模型组相比均有明显增多。 结论 原机酸钠对 2 型糖尿病 大
鼠有明显的降糖作用 ,对血清胰岛素的分泌无 明显影响 , 叶 2 型糖尿病 大鼠骨骼肌 。 丈月礴 m RNA 的表达有促进作用 。
关键词 : 原机酸钠 ;胰岛素 ;骨骼肌 ; 葡萄糖转运蛋白 4
中图分类号旧 965 文献标识码 : A 文章编号 : 10 1 一 2 4 94 ( 2X( 又 ) 1 一 0828 一 03
E伟eC t of sc 心 i帅 o rt h o v a n a da et on G L U 4F m皿N A e x P r 欣粥 ion in ht e s k e】e iat m 理蛇】e of t yeP Z 山 a块 it c 邝 st
w AN G N i n g ,
,
A x J i n g ,
,
YAN G M e i’ , 以Ne 跳 i一we i l , n u z h i一m inZ , YA NG B ao 一 fe n g , ` ( 1 . 2〕eI 灭 Zo me 、 of hP 才l刀 刀进汉架〕ha ,漏 in
4 讨 论
近年来 ,血管内皮在心血管疾病中的作用引人注目 ,其
损伤机制的探讨和药物对内皮细胞的保护作用成为研究热
点之一 。 NO 是一个内皮源血管舒张因子 , 在 N OS 作用下 , 由
左旋精氨酸氧化途径产生 , NO 通过激活鸟昔酸环化酶而产
生生物学效应 3[] 。 近年来发现闭 , N o 系统是一种重要的内
源性抗动脉粥样硬化体系 , 在保护内皮细胞免受或减轻活性
氧损伤的过程中起着不可忽视的作用 。 该平衡遭到破坏 , 可
产生大量自由基 , 超过机体清除能力时 , 即可造成组织细胞
的损伤。 目前研究又表明图 , NO 在生物体内可 以作为一种
自由基清除剂 , 它能终止自由基的链式反应 。 当 N O过多时 ,
可通过清除氧自由基来抑制脂质过氧化等作用 ,本实验体外
研究 H MQ一4 对内皮细胞产生 N O 量和 N OS 活性的影响 , 氏 q
使 NO 产生 量减少和 N oS 活性降低 , 而 HM令 4 随浓度促进
城 q 损伤 E CV 释放的 N O 增加和 Nos 活性提高 。 但在用
M l
,
l
, 法间接反映细胞的增殖与存活情况中发现 , 氏仇 使 E CV
的甲腊形成量减少 , 而预先加入 HM Q一 4 可促进甲腊的形成 ,
仅仅在一定剂量内 , 当剂量为 10 脚 ol · L 一 ’时 ,又抑制甲腊的
形成 . 这可能与 HM Q一 4 大剂量具有细胞毒作用有关 。 提示
HM -Q 4 可能主要通过调节 N O 系统平衡促进损伤 的 EC v 恢
复功能 。
N-F出 是一种位于细胞浆内的多效性基因调控蛋白 , 能
调节多种 与炎症免疫反应有关的细胞因子 、 炎症介质 、赫附
分子及蛋白酶类的基 因转录过程从而控制它们的生物合
成困 。 炎症因子和氧化剂 珑q 等激活 NF 沼 转录因子多效
家族 ,其拮抗剂则抑制 N F 一沼 的诱导合成 , 抑制 姚q 诱发的
N-F 沼 的 DN A 结合活性 。 本研究用 姚q 处理人脐静脉内皮
细胞也得到 N -F 沼 免疫反应性增强的结果 。 珑 q 加药物组
N F
月沼 免疫反应性较 姚 q 组明显受到抑制 。 另有文献报
道 7j[ , 内皮细胞的 N o s 也是受到 NF 沼 调控 , 因此 , H MQ一4
对内皮细胞 NO , N OS作用可能是通过 NF 沼 而实现的 。 以 _ L
实验结果提示 , 药物可能是通过抑制 N-F沼 的表达 ,促进损
伤的 E CV 释放 NO 量 , 提高 N OS 活性 , 达到保护内皮细胞而
抗动脉粥样硬化 。
参考文献
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(收稿 日期 : 2仪 )3一 I( )一 2 1 )
基金项 目 : 黑龙江省科技厅重大项 目基金资助课题 ( N 0 . 2。〕10 10 10 1一 o )
作者简介 : 王宁 女 , 硕十研究生 ,助教 ’ 通讯作者 : 杨宝峰 , 男 , 教授 , 博士导师
·
8 28
·
Cl 认 产V J口砚 J . 2亡X碑 渐刀℃阴加 r , Vo l 了9 No . I]
eT l : ( (” 5 1) 8砧 7 135 4 E 一~ 】: y an 蒯@ e nsr . hht ml . 司 。 . 。
中国药学杂志 2〕科 年 1 月第 39 卷第 ” 期